專利名稱：2-噻唑烷酮類衍生物、含有該衍生物的藥學(xué)組合物及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有以下通式的2-噻唑烷酮類的衍生物
(其中，A表示氫、鹵素、或C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;n為0或1)及其含有這類化合物的藥學(xué)組合物。
通式(Ⅰ)的新化合物具有很高的治療學(xué)上的重要性，因?yàn)榛嘉笣兒褪改c潰瘍的病人的人數(shù)從絕對(duì)意義和相對(duì)意義上來(lái)說(shuō)都在不斷地增加。盡管可獲得一些抗?jié)兊乃幬铮珒H僅是其結(jié)構(gòu)顯著地不同于通式(Ⅰ)的化合物的2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-噻唑烷酮(KM-1146)的相似效果被描述在噻唑烷的一類物質(zhì)中[Arz-neim.-Forsch./DrugRes.36/Ⅱ/8，1236(1986)]在通式(Ⅰ)的化合物中，只有3-(4-硝苯基甲基)-2-噻唑烷酮已在文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)，它是2-(4-硝苯基甲基硫)3-(4-硝苯基甲基)-2-溴代噻唑啉鎓的堿水解之產(chǎn)物(J.Chem.soc.(1971，103)。然而，所引用的文獻(xiàn)中所給出的熔點(diǎn)(137-138℃)顯著地不同于我們用其它方法(見(jiàn)實(shí)施例6即146-148℃)制備的產(chǎn)物。所給出的3-苯甲基-2-噻唑烷酮的結(jié)構(gòu)是推測(cè)的，但把3-苯甲基-2-噻唑烷硫酮氧化成3-苯甲基-2-噻唑烷-1，1-二氧化物時(shí)并沒(méi)有得到分離出來(lái)的中間體[J.Org.Chem.25，5103(1961)]。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了制備通式(Ⅰ)的新化合物的方法(其中A表示氫、鹵素或C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;而n為0或1)，該方法包括a)使通式(Ⅱ)
(其中，A和n為如上所述)的半胱胺衍生物與通式(Ⅲ)
(其中，Y表示氫、氨基、苯氧基或吡啶氧基)的碳酸衍生物進(jìn)行反應(yīng);或b)使通式(Ⅳ)
(其中，A和n為如上所述)的化合物經(jīng)加熱分解;或c)使通式(Ⅴ)
(其中，A和n為如上所述，X表示鹵素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)的化合物與2-噻唑烷酮進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明方法a)的反應(yīng)是在溶劑存在下進(jìn)行的。根據(jù)所使用的反應(yīng)物的反應(yīng)活性，合適的溶劑為C1-5醇類;C3-8酮類、腈類、芳香烴或氯化的烴。一般合適的是使反應(yīng)在40-130℃的溫度下完成，可選擇的溫度可以是所使用的溶劑之沸點(diǎn)。反應(yīng)的副產(chǎn)物取決于離去基團(tuán)的本質(zhì)。反應(yīng)中所生成的氯化氫或氨(當(dāng)Y＝NH2時(shí))部分地是以氣體形式從反應(yīng)混合物中逸出，而在其他情況下，縮合反應(yīng)中所產(chǎn)生的苯酚或羥基吡啶必須在對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)之后通過(guò)堿萃取或蒸餾來(lái)加以除去。反應(yīng)混合物經(jīng)這樣預(yù)處理之后可用蒸餾、柱層析色譜或結(jié)晶等方法，從反應(yīng)混合物分離出產(chǎn)物。
作為本發(fā)明中方法b)的起始物質(zhì)的通式、(Ⅳ)的化合物可通過(guò)將相應(yīng)的亞氨基化合物或它的鹽進(jìn)行亞硝基化來(lái)制備。如此制備的通式(Ⅳ)的化合物經(jīng)分離、干燥，并在不加以凈化的情況下通過(guò)使之在高沸溶劑(例如在C3-6醇、C6-10芳烴)中進(jìn)行回流來(lái)使它接受熱分解。把溶劑蒸發(fā)掉以后，用合適的溶劑研磨該殘留物，產(chǎn)物即可經(jīng)過(guò)濾而被分離出來(lái)。
本發(fā)明方法c)的反應(yīng)是在溶劑的存在下進(jìn)行的。C3-8酮類或含水酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、最好是甲基異丁酮能夠在存在有酸接受體的情況下使用，較好的是使用堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。把無(wú)機(jī)沉淀物濾去和把溶劑除去之后，就通過(guò)蒸餾、結(jié)晶或柱層析色譜法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行提純。用作起始物質(zhì)的2-噻唑烷酮的制備可從文獻(xiàn)中得知[J.Am.Chem.soc.73，5349(1956);J.Chem.Soc.1952，3094]。
用作起始化合物的通式(Ⅱ)的半胱胺衍生物可通過(guò)以金屬氫化物復(fù)合體對(duì)2-芳基噻唑啉衍生物進(jìn)行還原來(lái)制備，所說(shuō)的2-芳基噻唑啉衍生物又是通過(guò)使半胱胺與適當(dāng)?shù)难醮衔锓磻?yīng)來(lái)得到的[Org.Chem.27，4712(1963)]。通過(guò)使相應(yīng)的2-氨基-2-噻唑啉衍生物的烷基化可制得通式(Ⅳ)的2-氨基噻唑烷衍生物(見(jiàn)，例如ZhurnalObsch.Chim，1962，3215)。
根據(jù)藥理學(xué)的研究，3-苯甲基-2-噻唑烷酮類(編碼名稱RGH-6148)是通式(Ⅰ)的化合物中的杰出例子。
藥理學(xué)1)RGH6148對(duì)幽門結(jié)扎的(Shay-rat)大鼠具有抗分泌作用[Gastroenterology 5，43(1945)]。ED502.6mg/kg口服和3.7mg/kg腹腔注射。這種化合物沒(méi)有在灌滿了的鼠胃中抑制被刺激后的(被組胺、Charbachole，五肽促胃酸激素刺激)酸分泌。
2)用RGH-6148進(jìn)行的預(yù)治療顯示了它對(duì)酸化乙醇所引起的胃損傷有細(xì)胞保護(hù)(胃保護(hù))作用ED50＝6mg/kg口服[Gastroenterology 77，(1979)]3)RGH-6148預(yù)防了由以下物質(zhì)所導(dǎo)致的胃潰瘍a)消炎痛ED50＝1.0mg/kg口服b)阿司匹靈ED50＝1.3mg/kg口服c)阿司匹靈stressED50＝22.0mg/kg口服4)RGH-6148加速了由醋酸(3mg/kg天，38%)所導(dǎo)致的鼠的慢性胃潰瘍的愈合。
5)RGH-6148阻止了消炎痛引起的腸潰瘍。
6)RGH-6148在大鼠中的急性毒性(半數(shù)致死量)，LD50為700mg/kg(口服)意義結(jié)合一些文獻(xiàn)上的發(fā)現(xiàn)，我們的現(xiàn)有結(jié)果為胃潰瘍的病理和RGH-6148的作用機(jī)理提供了一些有價(jià)值的假設(shè)。
這些假設(shè)強(qiáng)調(diào)了粘膜的乳突細(xì)胞之作用。RGH-6148不抑制刺激的酸分泌這一事實(shí)意味著作用的部位也處在粘膜的乳突細(xì)胞之水平，而不是處在壁細(xì)胞之水平。
RGH-6148代表了一類能被稱為粘膜的乳突細(xì)胞保護(hù)體(MMCP)的新抗?jié)兯帯?br> 3-(2-硝苯基甲基)-2噻唑烷酮按10mg/kg的劑量被口服時(shí)，在細(xì)胞保護(hù)試驗(yàn)(Rober試驗(yàn))中導(dǎo)致了100%的抑制(與對(duì)照的比較);當(dāng)它按25mg/kg的劑量被口服時(shí)，就在酸分泌的抑制試驗(yàn)(Shaytest)中導(dǎo)致了60%的抑制(與對(duì)照的比較)。通過(guò)使用同樣的方法進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，3-(4-氯苯基甲基)-2噻唑烷酮分別顯示了30%和60%的抑制。
以下，將通過(guò)非限制性的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)的說(shuō)明。
實(shí)施例13-苯甲基-2-噻唑烷酮的制備a)將200ml乙醇中含有33.6g(0.2mol)N-苯甲基半胱胺和42.8g0.2mol)二苯基碳酸脂的溶液在氮?dú)夥障禄亓?4小時(shí)，然后在減壓下把乙醇蒸發(fā)掉。接著把殘留物溶解在乙酸乙酯中，用2N的氫氧化鈉溶液進(jìn)行洗滌，直到它不含有苯酚為止，以后再用水洗滌，并進(jìn)行干燥和蒸發(fā)。在減壓下對(duì)殘留物加以蒸餾后便獲得了21.8g(56.4%)的標(biāo)題化合物，沸點(diǎn)為140℃/1.5Hgmm，它在石油醚的存在下固化，熔點(diǎn)為50-51℃分析按C10H11NOS的計(jì)算(分子量193.26)C62.15;H5.73;N7.25;S16.59%;
實(shí)測(cè)C62.23;H5.98;N7.17;S16.45.
紅外光譜(KBr)1660cm-1(C＝0)1445cm-1(N-CH)1230cm-1(S-CH)
1H-核磁共振(CDCl3)3.0-3.7ppm(m，4H，2CH2)4.5ppm(S，2H，CH2)7.3ppm(S，5H，ArH)b)用光氣在10℃下對(duì)30ml的甲苯加以飽和后，滴入15ml在甲苯中的10.02g(0.06mol)N-苯甲基半胱胺的溶液。過(guò)一會(huì)兒產(chǎn)生了稠厚的白色沉淀物。然后把該混合物慢慢地加熱至沸點(diǎn)并進(jìn)行回流直到獲得清澈的溶液為止。將該熱溶液再用氮通入鼓泡直到它不含有光氣為止，此后在減壓下加以蒸發(fā)。
接著，使該混合物在40ml乙醇中回流2小時(shí)，然后在減壓條件下把乙醇蒸發(fā)掉，并又在減壓下進(jìn)行蒸餾。該蒸餾液會(huì)在石油醚的存下下固化。于是獲得了6.65g(57.3%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為50-51℃。
c)往10ml水中的2.73g(0.01ml)2-亞氨基-3-苯甲基噻唑烷溴化氫溶液中加入1.36g無(wú)水醋酸鈉和0.62ml的冰醋酸，然后在攪拌的條件且5℃下向上述混合物中滴入溶解在3ml水中的0.75g亞硝酸鈉，接著在5℃下再對(duì)該混合物攪拌3小時(shí)。在冰箱中靜置一夜之后，又在室溫下攪拌該溶液達(dá)3小時(shí)。經(jīng)研磨后出現(xiàn)了沉淀物，以后，濾出沉淀物，再用水進(jìn)行洗滌并進(jìn)行干燥，然后用5份體積的正-丁醇對(duì)此作2小時(shí)的回流。把溶劑蒸發(fā)掉之后，再用二異丙醚對(duì)殘留物進(jìn)行研磨，并濾出產(chǎn)物。于是獲得了0.81g(42.3%)的標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)為49-50℃d)含有3.09g(0.03mol)2-噻唑烷、11.2g碳酸鉀、1.8g碳酸氫鉀、0.5ml水、30ml甲基異丁酮和3.0ml(0.033mol)芐溴的混合物被回流達(dá)7小時(shí)。冷卻之后，分別二次，每次用30ml水對(duì)反應(yīng)混合物加以洗滌，再對(duì)有機(jī)相加以干燥和蒸發(fā)。通過(guò)柱層析色譜法(把230-400目的硅膠60作為吸附劑，而把氯仿作為洗脫劑)對(duì)黃色的油狀產(chǎn)物(它一靜置就會(huì)固化)加以提純，從而獲得了3.2g(55.2%)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為50-51℃。
實(shí)施例23-(4-甲氧基苯甲基)2-噻唑烷酮的制備將25ml乙醇中含有4.53g(0.025mol)N-(4-甲氧基苯甲基)-半胱胺和5.35g(0.025mol)二苯基碳酸脂的溶液在氮?dú)夥障禄亓?4小時(shí)，然后蒸發(fā)。接著殘留物溶解在乙酸乙酯中，再用2N的氫氧化鈉溶液洗滌直到它不含苯酚為止，此后再用水洗滌，并加以干燥和蒸發(fā)。殘留物在醚存在下會(huì)變?yōu)楣腆w。于是獲得了1.82g(32.6%)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為84-86℃。
分析接C11H13NO2S計(jì)算(分子量為223.29)C59.17;H5.87;N6.27;S14.36;
實(shí)測(cè)C59.35;H5.91;N6.03;S14.23紅外線(KBr)1640cm-1(C＝0)2850cm-1(O-CH3)1247cm-1(Ar-O-C)1H-核磁共振(CDCl3)3.3ppm(m，4H，2CH)3.8ppm(S，3H，CH)4.4ppm(S，2H，CH)7.0ppm(q，4H，ArH)實(shí)施例33-(2-氯苯基甲基)-2-噻唑烷酮的制備按照實(shí)施例2的操作程序，把5.05g(0.025mol)的N-(2-氯苯基甲基)半胱胺與5.35g(0.025mol)的二苯基碳酸脂進(jìn)行反應(yīng)，然后進(jìn)行操作。通過(guò)柱層析色譜法(把230-400目的硅膠60作為吸附劑，把氯仿用作洗脫劑)提純之后就獲得了2.5g(43.9%)標(biāo)題化合物，n30D＝1.600
分析按C10H10ClNOS計(jì)算(分子量為227.71)C52.75;H4.43;N6.15;S14.07;
實(shí)測(cè)C52.98;H4.25;N6.28;S14.22紅外光譜(KBr)1670cm-1(C＝0)1055cm-1(Ar-Cl)1H-核磁共振(CDCl3)3.3ppm(m，2H，CH2)3.6ppm(m，2H，CH2)4.7ppm(S，2H，CH2)7.4ppm(S，5H，ArH)實(shí)施例43-(4-甲苯基甲基)-2-噻唑烷酮的制備按照實(shí)施例2的操作程序，把4.0g(0.022mol)的N-(4-甲苯基甲基)半胱胺與4.71g(0.022mol)的二苯基碳酸脂進(jìn)行反應(yīng)，然后對(duì)該反應(yīng)混合物進(jìn)行操作下去，從而得到1.36g(29.8%)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)49-50℃分析按C11H13NOS計(jì)算(分子量為207.29)C63.73;H6.32;N6.76;S15.47實(shí)測(cè)C63.78;H6.39;N6.67;S15.44外光譜(KBr)1660cm-1(C＝0)1H-核磁共振(CDCl3)2.2ppm(S，3H，CH3)2.9-3.6ppm(m，4H，2CH2)4.3ppm(S，2H，CH2)7.0ppm(S，5H，ArH)實(shí)施例53-(2-硝苯基甲基)-2-噻唑烷酮的制備將含有3.09g(0.03mol)2-噻唑烷酮、11.2g碳酸鉀、1.8g碳酸氫鉀、0.5ml水、30ml甲基異丁酮和6.5g(0.03mol)2-硝基芐溴的混合物回流6小時(shí)，然后被冷卻并與50ml水作充分混合。接著對(duì)該混合物進(jìn)行過(guò)濾并把澄清的濾液分離出來(lái)。用10ml水對(duì)有機(jī)相加以洗滌，并加以干燥和蒸發(fā)。用乙醇對(duì)油狀殘留物進(jìn)行重結(jié)晶之后就獲得了2.65g(37.0%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為92-93℃。
分析按C10H10N2O3S計(jì)算(分子量為238.26)C50.41;H4.23;N11.76;S13.45實(shí)測(cè)C50.63;H4.10;N11.84;S13.63。
紅外光譜(KBr)1670cm-1(C＝0)1525，1345cm-1(NO2)1H-核磁共振(CDCl3)3.1-3.8ppm(m，4H，2CH2)4.9ppm(S，2H，CH2)7.2-8.3ppm(m，4H，ArH)實(shí)施例63-(4-硝基苯甲基)-2-噻唑烷酮的制備按照實(shí)施例5的方法，所不同的是使用了4-硝基芐溴替代2-硝基芐溴。于是獲得了3.89g(54.4%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為146-148℃。
分析按C10H10N2O3S計(jì)算(分子量為238.26)C50.41;H4.23;N11.76;S13.45實(shí)測(cè)C50.65;H4.34;N11.65;S13.57紅外光譜(KBr)1658cm-1(C＝0)1513，1352cm-1(NO2)1H-核磁共振(DMSO-d6)3.5ppm(m，4H，2CH2)4.6ppm(S，2H，CH2)7.8ppm(q，4H，Ar H2)實(shí)施例7
3-(4-氯苯基甲基)-2-噻唑烷酮的制備按照實(shí)施例5的方法，所不同的是使用了5.0g(0.03mol)的4-氯芐氯而不是2-硝基芐溴。于是獲得了3.95g(56%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為68-69℃。
分析按C10H10ClNOS計(jì)算(分子量為227.71)C52.75;H4.43;N6.15;S14.07;
實(shí)測(cè)C52.83;H4.67;N6.12;S14.24紅外光譜(KBr)1670cm-1(C＝0)1095cm-1(Ar-Cl)1H-NMR(CDCl3)3.3ppm(q，2H，CH2)3.5ppm(q，2H，CH2)4.5ppm(S，2H，CH2)7.3ppm(S，4H，ArH)實(shí)施例83-肉桂基-2-噻唑烷酮的制備按照實(shí)施例5的方法，所不同的是使用了4.58g(0.03mol)的肉桂基氯而不是使用2-硝基芐溴。用色譜法[把230-400目的硅膠60用作吸附劑，把(醋酸乙酯∶石油醚＝8∶2)的混合物作為洗脫劑]提純并且用二異丙醚重結(jié)晶后就獲得了3.92g(59.6%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為50-52℃。
分析按C12H13NOS計(jì)算(分子量為219.30)C65.72;H5.97;N6.39;S14.62;
實(shí)測(cè)C65.93;H6.06;N6.26;S14.51紅外光譜(KBr)1670cm-1(C＝0)980cm-1(C＝C)1H-核磁共振(CDCl3)3.2ppm(m，2H，CH2)
3.6ppm(m，2H，CH2)4.0ppm(d，2H，CH2)5.9-6.6ppm(m，2H，2CH)7.3ppm(S，5H，ArH)實(shí)施例9藥學(xué)組合物含有50mg活性組分的片劑的制備為制備1000片而使用了下列組分3-苯甲基-2-噻唑烷酮50g乳糖200g淀粉32g硬脂酸鎂3g活性組分和輔助物料在混合設(shè)備中被混合，然后在制片機(jī)中被壓制成片劑。
權(quán)利要求
1.一種通式(Ⅰ)的2-噻唑烷酮類衍生物
其中A表示氫、鹵素或C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基，而n為0或1。
2.一種3-苯甲基-2-噻唑烷酮
3.一種通式(Ⅰ)為
(其中A表示氫、鹵素或C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;而n為0或1)的2-噻唑烷酮類衍生物的制備方法包括a)使通式為(Ⅱ)
(其中，A和n為如上所述)的半胱胺衍生物與通式(Ⅲ)
(其中Y為鹵素、氨基或吡啶氧基)的碳酸衍生物進(jìn)行反應(yīng);或b)使通式為(Ⅳ)
(其中，A和n為如上所述的)的化合物進(jìn)行熱分解;或c)使通式為(Ⅴ)
(其中，A和n為如上所述，X表示鹵素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)的化合物與2-噻唑烷酮類進(jìn)行反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3a所述的方法，其特征是把二苯基碳酸脂用作通式(Ⅲ)的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3a所述的方法，其特征是把光氣用作溶解在非極性溶劑中的通式(Ⅲ)的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3b所述的方法，其特征是通式(Ⅳ)的化合物的熱分解是在有機(jī)溶劑、最好是在丁醇中進(jìn)行的，其溫度為110、140℃，最好為丁醇沸點(diǎn)的117℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求3c所述的方法，其特征是使通式(Ⅴ)的化合物與2-噻唑烷酮在有機(jī)溶劑，最好是在100℃以上的酮類溶劑中且在酸接受劑和水的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征是把堿性金屬碳酸鹽和/或堿性金屬碳酸氫鹽用作酸接受劑，并且使用3-5%的水。
9.一種藥學(xué)組合物，其特征是含有作為活性組分的通式為(Ⅰ)
(其中，A表示氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;而n為0或1)的2-噻唑烷酮類衍生物，它與藥學(xué)工業(yè)上通常使用的載體和/或添加劑混合。
10.一種藥學(xué)組合物的制造方法，其特征是把作為活性組分的通式(Ⅰ)(其中A和n為權(quán)利要求3所述，由權(quán)利要求3的方法所制備)的2-噻唑烷酮類衍生物與藥學(xué)工業(yè)上通常所使用的載體和/或添加劑相混合，并使該混合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)組成物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的通式(I)為
文檔編號(hào)C07D275/02GK1033625SQ8810862
公開(kāi)日1989年7月5日 申請(qǐng)日期1988年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月14日
發(fā)明者司查巴達(dá)卡, 哈薩紐, 道麥紐, 蘭普特, 海格多斯, 卡坡南桑, 意者爾, 馬吐斯, 桑格海, 史之坡紐, 海焦耳, 史者凱利 申請(qǐng)人:里查德奇特昂凡昔的古阿脫