專利名稱：生產(chǎn)1-?；?2-吡唑啉衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)1-酰基-2-吡唑啉衍生物的新方法。
1-酰基-2-吡唑啉衍生物具有抗大腦水腫活性，是一種用作藥物及其藥物中間體的有用的化合物。
通過2-吡唑啉衍生物和?；然蛩狒磻?yīng)，可制備在1位上帶有?；?-吡唑啉衍生物。
本發(fā)明者發(fā)明了一種具有抗大腦水腫的1-酰基-2-吡唑啉衍生物(如日本專利申請146850/1988所公開的)并按照上述方法進行了合成。
但是，這個方法的缺點是作為原料的2-吡唑啉衍生物很不穩(wěn)定，并且難以合成。例如，如果5-苯基-2-吡唑啉是通過用肉桂醛和肼反應(yīng)來合成時，與肉桂醛的用量相比，就需用大過量的肼，以防止吖嗪的形成(吖嗪是兩個分子肉桂醛和一個分子肼，通過脫水作用而形成的一種縮合產(chǎn)物)。而且，由于剩余的肉桂醛腙的存在，使得所想要的一種未環(huán)化的化合物5-苯基-2-吡唑啉難以分離。另外，已知在反應(yīng)時或在有一種堿存在下，5-苯基-2-吡唑啉會異構(gòu)化成3-苯基-2-吡唑啉，而且被空氣氧化后，它又會變?yōu)?-苯基吡唑(S.G.Beechetal.J.Chem.Soc.，4686(1952))本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)1-?；?2-吡唑啉衍生物的新方法，該衍生物是如上所述的有用化合物，該方法既不會形成不穩(wěn)定的中間體，也不會產(chǎn)生不想要的副產(chǎn)物。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明者對避免用不穩(wěn)定的且難以合成的2-吡唑啉衍生物來生產(chǎn)1-?；?2-吡唑啉衍生物進行了廣泛研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了采用酰腙的熱誘導(dǎo)環(huán)化作用來生產(chǎn)1-?；?2-吡唑啉衍生物的新方法，根據(jù)這個發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
本發(fā)明方法是采用由下式(Ⅰ)所示的酰腙衍生物作為原料，
式中，R1為氫原子、吡啶基、吡嗪基、烷基、芳基、或烷氧基;R2、R3和R4分別為氫原子、呋喃基、吡啶基、烷基、或芳基。
酰腙衍生物的實例包括肉桂醛腙、肉桂醛乙酰腙、肉桂醛乙氧羰基腙、肉桂醛煙酰腙、肉桂醛2-呋喃羰基腙、鄰甲氧基肉桂醛煙酰腙、巴豆醛煙酰腙、巴豆醛吡嗪基羰基腙、巴豆醛異煙酰腙、巴豆醛皮考啉酰腙、丙烯醛煙酰腙、亞芐基丙酮乙酰腙、2-呋喃醛煙酰腙、2-甲基肉桂醛煙酰腙、亞芐基-2-呋喃甲基酮乙酰腙、2-苯基肉桂醛乙酰腙、和2-甲醛甲酰腙。
上述化合物可通過用下式(Ⅲ)所示的酰腙和由下式(Ⅳ)所示的α，β-不飽和的羰基化合物脫水縮合而容易地制得。
式中，R1，為氫原子、吡啶基、吡嗪基、烷基、芳基、或烷氧基。
式中，R2，R3，和R4分別為氫原子、呋喃基、吡啶基、烷基、或芳基。
按照本發(fā)明方法，想要的產(chǎn)物可通過環(huán)化酰腙衍生物來生產(chǎn)。
該環(huán)化反應(yīng)可在有溶劑或無溶劑下進行，可用的溶劑為諸如二氯苯、萘，聯(lián)苯、喹啉、聯(lián)芐、二苯醚、二甘醇二甲醚，和硝基苯之類的惰性溶劑。可用有效地進行該反應(yīng)所需的溶劑量，溶劑用量通常為原料用量的2-20倍。
反應(yīng)溫度較好為150-300℃，最好為200-250℃。
反應(yīng)可在任可氣氛下進行，但以在氮氣氛下進行為好，因為它能防止反應(yīng)液脫色。
上述反應(yīng)結(jié)果產(chǎn)生由下式(Ⅱ)所示的1-?；?2-吡唑啉衍生物。
上述式(Ⅰ)的酰腙衍生物是本發(fā)明方法中所用的原料，它可從式(Ⅲ)所示的酰肼和由式(Ⅳ)所示的α，β-不飽和的羰基化合物，通過在有惰性溶劑或不用任何溶劑的情況下，于150-300℃下混合和加熱而得到。通過環(huán)化可將如此制得的酰腙衍生物制成無需從反應(yīng)液中分離的，由式(Ⅱ)所示的1-?；?2-吡唑啉衍生物。
經(jīng)上述反應(yīng)后，可用常規(guī)方法，通過重結(jié)晶、柱層析等分離得到想要的產(chǎn)物。
本發(fā)明方法通過對酰腙衍生物簡單的加熱和環(huán)化合成得具有抗大腦水腫活性的1-酰基-2-吡唑啉衍生物，使得無需使用不穩(wěn)定2-吡唑啉衍生物成為可能。本方法適于工業(yè)上大量生產(chǎn)。
參照下列實施例來更詳細說明本發(fā)明。
實施例1
1-苯甲?；?5-苯基-2-吡唑啉的合成把13.6g苯甲酰肼加入含有13.2g肉桂醛的200ml甲醇溶液中，隨后于室溫下攪拌30分鐘，沉淀出晶體，濾出晶體并干燥，得到22g肉桂醛苯甲酰腙(mp.192～194℃)。
將5g肉桂醛苯甲酰腙懸浮在20ml二苯醚中，隨后于220℃攪拌3小時，冷卻后，反應(yīng)液傾入100ml己烷中，以分離不溶物。濾出不溶物，從甲醇水溶液重結(jié)晶，制得想要的產(chǎn)物3.8g1-苯甲?；?5-苯基-2-吡唑啉(mp.105～106℃)。
實施例21-乙酰-5-苯基-2-吡唑啉的合成將1.，3g肉桂醛和0.8g乙酰肼加入10ml二苯醚中，隨后在30分鐘內(nèi)逐漸加熱至220℃。于上述溫度下，繼續(xù)攪拌三小時。冷卻后，反應(yīng)液進行硅膠層析(氯仿/甲醇＝100/1)，制得淺黃色油狀想要的產(chǎn)物1.2g1-乙酰-5-苯基-2-吡唑啉。
實施例31-煙酰-5-甲基-2-吡唑啉的合成將22g煙酸酰肼懸浮于50ml甲醇中，把13.2ml巴豆醛滴入懸浮液中，隨后于室溫攪拌30分鐘。減壓餾去甲醇，用乙醚洗滌殘留物，過濾并干燥，制得27.5巴豆醛煙酰腙(mp.144～145℃)。
將19g該腙懸浮于50ml二苯醚中，隨后于200～220℃(浴溫)攪拌3小時。冷卻后，通過硅膠層析(CHCl3∶MeOH＝100∶1)提純反應(yīng)液，制得油狀的8.0g1-煙酰-5-甲基-2-吡唑啉(bp.143～145℃/0.3mmHg)。
實施例41-吡嗪羰基-5-甲基-2-吡唑啉的合成將9g煙酸酰肼懸浮于50ml甲醇中，用5.4ml巴豆醛滴加入懸浮液中，于室溫下，攪拌30分鐘。
減壓餾去甲醇，用乙醚洗滌殘留物，過濾并干燥，制得11.2g巴豆醛吡嗪羰基腙(mp.192～194℃)。
用3.8g量的該腙懸浮于10ml二苯醚中，隨后于200-220℃(浴溫)攪拌3小時。冷卻后，反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯)提純，制得1.4g1-吡嗪羰基-5-甲基-2-吡唑啉(mp.77-79℃)。
實施例5-12重復(fù)實施例1-4的相同操作制得下列化合物。
1-乙氧羰基-5-苯基-2-吡唑啉(收率67%)，油狀物。
1-煙酰-5-苯基-2-吡唑啉(收率82%)，mp.100～102℃。
1-(2-呋喃羰基)-5-苯基-2-吡唑啉(收率51%)，mp.136～137℃。
1-煙酰-5-(2-甲氧苯基)-2-吡唑啉(收率71%)，mp.93-95℃。
1-煙酰-2-吡唑啉(收率78%)，mp.81～82℃。
1-乙酰-3-甲基-5-苯基-2-吡唑啉(收率66%)，油狀物。
1-煙酰-5-(2-呋喃基)-2-吡唑啉(收率48%)，mp.91～93℃。
1-煙酰-4-甲基-5-苯基-2-吡唑啉(收率52%)，油狀物。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)下式(Ⅱ)所示的1-酰基-2-吡唑啉衍生物，
式中，R1為氫原子、吡啶基、吡嗪基、烷基、芳基、或烷氧基；R2，R3和R4分別為氫原子、呋喃基、吡啶基、烷基、或芳基，該方法包括通過把下式(Ⅰ)所示的酰腙衍生物加熱環(huán)化，
式中，R1，R2，R3和R4定義如上。
全文摘要
本發(fā)明涉及生產(chǎn)由下式(II)所示的1-?；?2-吡唑啉衍生物的方法，式中，R
文檔編號C07D403/06GK1033994SQ8810863
公開日1989年7月19日 申請日期1988年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月17日
發(fā)明者山下博之, 奧村邦雄, 飯肇, 大戶范薄 申請人:三井東圧化學(xué)株式會社