專利名稱：制備噻唑烷－2,4－二酮衍生物的改進方法
本申請是申請日為1999年9月10日、申請?zhí)枮?9811992.X的中國專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及一種制備噻唑烷-2，4-二酮衍生物的改進方法。更具體地本發(fā)明涉及制備式(I)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮及其制藥上可接受的鹽類的改進方法，它們是有用的抗糖尿病化合物。式(I)噻唑烷-2，4-二酮衍生物在治療II型糖尿病(NIDDM)及其相關病癥方面特別有用。
在我們的國際公開號WO 97/41097中描述了式(I)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的合成。采用昂貴的化學計量催化劑Pd/C使式(2)化合物進行還原，可以得到相應的飽和式(3)化合物。采用甲醇/水/碳酸鈉配方使式(3)乙基酯水解，在一系列處理之后得到式(4)酸，處理過程包括甲醇的去除、用水稀釋、有機溶劑提取除去雜質(zhì)，然后調(diào)節(jié)pH以沉淀需要的式(4)酸，產(chǎn)率約為80％。通過用新戊酰氯處理將式(4)酸轉化為式(5)混合酸酐或用亞硫酰氯處理將其轉化為式(6)酰氯，從而可使式(4)酸活化。式(5)或(6)與式(7)N-甲基鄰氨基苯甲酰胺的縮合給出了式(8)酰胺。式(8)酰胺在二甲苯/乙酸中回流約20-30小時，發(fā)生環(huán)合得到了環(huán)合的式(1)化合物，產(chǎn)率約為50％。在甲醇中用叔丁醇鉀處理式(1)化合物，得到相應的式(9)鉀鹽。下列反應路線I給出了反應過程中涉及的反應步驟。
反應路線-I
在應用上述方法進行擴大實驗的過程中會碰到以下困難·制備式(3)化合物的步驟需要化學計量的Pd/C。將近70％的產(chǎn)品成本是因為使用了昂貴的Pd/C。完成反應所需要的時間約為40小時，這耗費也非常大并且進一步加大了成本。
·采用甲醇/水/碳酸鈉配方使式(3)化合物水解得到式(4)酸，其結果使得反應的處理步驟變得非常繁瑣，因為其要涉及到甲醇的去除、水稀釋、有機溶劑提取除去雜質(zhì)以及調(diào)節(jié)pH以沉淀所需要的式(4)酸等步驟。另外反應時間很長，一般大于12小時。
進一步地，反應產(chǎn)率也不是太好(80％)。
·通過轉化為式(5)混合酸酐混合物的式(4)酸的活化涉及不同化學品(例如新戊酰氯、三乙胺)以及溶劑(例如二氯甲烷)的使用，其結果使得反應混合物更加混亂。
進一步地，式(4)酸向式(6)酰氯的轉化涉及腐蝕性試劑，例如亞硫酰氯。更進一步地，反應對潮濕敏感。
·由于在先前的步驟中使用了多種化學品，使得式(8)中間體酰胺的分離變得復雜，并且導致了式(8)酰胺的產(chǎn)率較低(50％)。
·使式(8)中間體酰胺進行環(huán)合得到了式(1)化合物，但產(chǎn)率較低(約為50％)，并且反應的時間很長(約為40小時。)·采用叔丁醇鉀制備式(9)鉀鹽不僅具有冒險性，而且還很昂貴，從而使得反應不夠經(jīng)濟。
鑒于在我們上述懸而未決的申請中所公開的制備式(I)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮過程中所遇到的困難，我們將目標定在開發(fā)一種改進的方法上，其對于大規(guī)模生產(chǎn)來說可以降低成本、減少時耗而且很簡單。
有機化學雜志1956，21，1190披露了制備4-甲?；窖跻宜嵋阴サ姆椒āＴ摲椒òㄔ谔妓徕浐蜔o水丙酮存在下對-羥基苯甲醛和溴乙酸乙酯反應。但所得產(chǎn)率非常低。
因此本發(fā)明的主要目的是提供一種制備式(I)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的改進方法，其能夠避免上述困難。
本發(fā)明的另一個目標是提供一種制備式(I)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的改進方法，其可以不需要使用昂貴和有害的化學品，從而使得該方法既經(jīng)濟又安全。
本發(fā)明還有一個目標是提供一種制備式(I)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的改進方法，其涉及非常簡單的處理步驟，從而使得反應過程簡化。
在發(fā)現(xiàn)可以使用Raney鎳或鎂/甲醇作為還原劑還原式(2’)化合物(其中R代表(C1-C4)烷基基團)的基礎上，我們開發(fā)了本發(fā)明中的改進方法，其不僅降低了成本，而且導致了有效的還原。另外式(3’)化合物(其中R的定義同上)和式(4)化合物還可以在沒有預活化的情況下直接與式(7)N-甲基鄰氨基苯甲酰胺進行縮合，得到式(1)化合物，從而進一步使得反應過程簡單并經(jīng)濟。
因此，本發(fā)明提供了一個制備式I 5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的改進方法，其包括(a)在含有1-4個碳原子的醇或它們的混合物中，采用Raney鎳或鎂還原式(2’)化合物，其中R代表(C1-C4)烷基基團，并且如有所需，可在0-60℃的范圍內(nèi)采用硫酸進行再酯化，得到化合物(3’)，其中R的定義同上，(b)通過常規(guī)的方法使式(3’)化合物水解，其中R的定義同上，得到式(4)酸。
(c)在沒有任何酸預活化的情況下使式(4)酸與式(7)N-甲基鄰氨基苯甲酰胺進行縮合，得到式(1)化合物，如有所需，(d)通過常規(guī)方法將式(1)化合物轉化為其制藥上可接受的鹽類。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案，得自步驟(a)的式(3’)化合物(其中R的定義同上)也可以直接與式(7)N-甲基鄰氨基苯甲酰胺進行縮合，得到式(1)化合物。該反應可用下列反應路線II來說明
反應路線II采用40-130％(w/v)、優(yōu)選的是100％(w/v)Raney鎳所進行的式(2’)化合物(其中R的定義同上)的還原一般在8-70小時、優(yōu)選的是12-24小時內(nèi)完成，反應于15-70℃、優(yōu)選的是在30-60℃且氫氣壓力為41大氣壓、優(yōu)選的是27大氣壓下進行。粗物質(zhì)用低級醇溶解，例如甲醇、乙醇、丙醇等，并加入水使之沉淀，從而得到高純度的式(3’)化合物，總產(chǎn)率約為85-90％，純度約為97-99％。在含有1-4個碳原子的醇或其混合物中采用鎂(4-12當量、優(yōu)選的是8-10當量)所進行的還原反應于10-60℃、優(yōu)選的是15-30℃下進行2-15小時，優(yōu)選的是6-8小時，其生成了式(4)酸及式(3’)化合物(其中R的定義同上)酯的混合物。
在與鎂/1-4個碳原子的醇反應2-15小時、優(yōu)選的是6-8小時后，或加入水得到純的式(4)化合物或加硫酸直至pH達到2并回流2-15小時、優(yōu)選的是6-8小時，得到式(3’)化合物(其中R的定義同上)酯純品。無機鹽以硫酸鎂的形式定量地沉淀出來。因此，不溶解的固體進入流出物中。這些式(3’)酯用氫氧化鈉水溶液水解后得到式(4)酸，產(chǎn)率為97-99％，純度為95-99％。與我們上述提及的國際專利申請中所公開的需要12小時相比較，反應時間急劇降至約2小時，處理過程也非常簡單，僅僅需要調(diào)節(jié)pH值，得到所需要的式(4)酸。在沒有任何式(4)酸預活化的情況下，其可以直接與式(7)N-甲基鄰氨基苯甲酰胺縮合約6-20小時，優(yōu)選的是10-12小時，得到式(1)化合物。產(chǎn)率約為70％，純度約為99％。
另外，還可以使式(3’)酯(其中R的定義同上)與式(7)N-甲基鄰氨基苯甲酰胺進行縮合反應，時間為5-30小時，優(yōu)選的是6-20小時，可以得到式(1)化合物，盡管其產(chǎn)率很低，只有20％左右。然而，如果反應時間增加至40-50小時，上述產(chǎn)率可以最高可以提高到60％。生成的式(1)化合物在60-70℃下經(jīng)過醇性的氫氧化鉀、碳酸鉀或叔丁醇鉀處理后，冷卻至室溫，并在室溫保持下1小時，可以得到相應的式(9)鉀鹽，產(chǎn)率約為90％，其質(zhì)量可為制藥學上接受。該反應可在溶劑存在下進行，例如比例為1∶1的二甲苯/甲醇混合物。采用相似的方式，用常規(guī)的方法可以制備得到式(1)化合物其它制藥上可接受的鹽類。
本發(fā)明還提供了一個制備式(2)化合物的改進方法，其從式(10)對羥基苯甲醛和式(11)烷基鹵代乙酸酯為原料進行制備。該方法包括a)使式(10)對羥基苯甲醛和式(11)烷基鹵代乙酸酯(其中的Hal代表鹵原子，例如氟、氯、溴或碘，并且R的定義同前)在芳香烴溶劑、堿、烷基或芳基磺酸以及碘存在下進行反應，得到式(12)化合物(其中R的定義同前)。
b)使式(12)化合物(其中R的定義同前)與式(13)噻唑烷-2，4-二酮在有或無溶劑存在下，使用催化劑進行縮合，得到式(2’)化合物。
該反應可用下列反應路線III來說明 反應路線III
上述反應可在芳香烴溶劑存在下進行，例如苯、甲苯、二甲苯及它們的混合物?？梢圆捎脡A金屬和堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽等堿類，例如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鈣。還可以采用烷基或芳基磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或對硝基苯磺酸等。
我們注意到，碘的使用活化了式(11)化合物中存在的鹵素基團(其中Hal代表鹵原子，例如氟、氯、溴，并且R的定義同前)，而在烷基或芳基磺酸存在下，使用Dean-Stark冷凝器進行回流有助于提高反應速率。在這些條件下，反應在3-10小時、優(yōu)選的是5-7小時內(nèi)完成，而先有技術所述的反應時間約為18小時。此外反應的后處理大大簡化，只需要向混合物中加水，分出溶劑層，該溶劑層可以直接進行下一步式(12)化合物(R的定義同前)與式(13)噻唑烷-2，4-二酮的縮合。由于在這個步驟中水可以通過共沸去除掉，因此不需要溶劑層的干燥。此過程不僅使用了單一安全的溶劑，而且任意地使得制備式(12)化合物(R的定義同前)的兩步反應能夠一鍋完成。式(12)化合物的產(chǎn)率和純度也很好(分別為80％和90％)。
式(12)化合物與式(13)化合物的縮合可在有(例如甲苯、二甲苯等)或無溶劑存在下，采用催化劑(例如苯甲酸、哌啶等)，在回流溫度下進行6-8小時，得到式(2’)化合物，產(chǎn)率約為85％。
下列實施例將進一步詳細說明本發(fā)明。這些實施例僅僅是用于說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例-14-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的制備將4-羥基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸鉀(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，對甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化劑量)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g，2.05M)，反應混合物回流6-8小時，共沸蒸餾除去水，并同時用TLC檢測反應情況。反應完成后加水，分出有機層，水層用甲苯(2×500ml)提取。合并的有機層用鹽水洗滌，減壓濃縮，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其為油性物質(zhì)(407g，Y＝96％，P＝99％)。
實施例-24-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的另一個制備方法將4-羥基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸鉀(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，對甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化劑量)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入乙基氯代乙酸酯(251g，2.05M)，反應混合物回流6-8小時，共沸蒸餾除去水，并同時用TLC檢測反應情況。反應完成后加水，分出有機層，水層用甲苯(2×500ml)提取。合并的有機層用鹽水洗滌，減壓濃縮，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其為油性物質(zhì)(395g，Y＝93％，P＝99％)。
實施例-34-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的另一個制備方法將4-羥基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸鉀(565g，4.09M)，二甲苯(2.5L)，對甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化劑量)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g，2.05M)，反應混合物回流6-8小時，共沸蒸餾除去水，并同時用TLC檢測反應情況。反應完成后加水，分出有機層，水層用二甲苯(2×500ml)洗滌。合并的有機層用鹽水洗滌，減壓濃縮，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其為油性物質(zhì)(408g，Y＝97％，P＝99％)。
實施例-44-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的另一個制備方法將4-羥基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸鉀(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，甲磺酸(20g，0.21M)和碘(2g，催化劑量)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g，2.05M)，反應混合物回流6-8小時，共沸蒸餾除去水，并同時用TLC檢測反應情況。反應完成后加水，分出有機層，水層用甲苯(2×500ml)提取。合并的有機層用鹽水洗滌，減壓濃縮，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其為油性物質(zhì)(400g，Y＝94％，P＝99％)。
實施例-54-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的另一個制備方法將4-羥基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸鉀(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，乙磺酸(23g，0.21M)和碘(2g，催化劑量)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g，2.05M)，反應混合物回流6-8小時，共沸蒸餾除去水，并同時用TLC檢測反應情況。反應完成后加水，分出有機層，水層用甲苯(2×500ml)提取。合并的有機層用鹽水洗滌，減壓濃縮，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其為油性物質(zhì)(395g，Y＝93％，P＝99％)。
實施例-64-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛的制備將4-羥基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸鉀(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，對甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化劑量)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入甲基溴代乙酸酯(314g，2.05M)，反應混合物回流6-8小時，共沸蒸餾除去水，并同時用TLC檢測反應情況。反應完成后加水，分出有機層，水層用甲苯(2×500ml)提取。合并的有機層用鹽水洗滌，減壓濃縮，得到4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛，其為油性物質(zhì)(385g，Y＝97％，P＝99％)。
實施例-74-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛的另一個制備方法將4-羥基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸鉀(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，對甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化劑量)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入甲基氯代乙酸酯(223g，2.05M)，反應混合物回流6-8小時，共沸蒸餾除去水，并同時用TLC檢測反應情況。反應完成后加水，分出有機層，水層用甲苯(2×500ml)提取。合并的有機層用鹽水洗滌，減壓濃縮，得到4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛，其為油性物質(zhì)(380g，Y＝95％，P＝99％)。
實施例-85-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基(benzylidine)]噻唑烷-2，4-二酮的制備將按照上述實施例1-5中任意一個方法得到的4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛(640g，3.08M)，噻唑烷-2，4-二酮(360g，3.08M)，哌啶(45ml，0.55M)，苯甲酸(45g，0.37M)以及甲苯(3L)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。反應混合物回流6-8小時，用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至10℃，過濾得到的固體，用甲苯(2×250ml)洗滌，80℃下干燥1-2小時，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(790g，Y＝84％，P＝98％)。
實施例-95-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一個制備方法將按照上述實施例1-5中任意一個方法得到的4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛(640g，3.08M)，噻唑烷-2，4-二酮(360g，3.08M)，哌啶(45ml，0.55M)，苯甲酸(45g，0.37M)以及二甲苯(3L)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。反應混合物回流6-8小時，用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至10℃，過濾得到的固體，用二甲苯(2×250ml)洗滌，80℃下干燥1-2小時，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(795g，Y＝85％，P＝98％)。
實施例-105-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮的一鍋制備將4-羥基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸鉀(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，對甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化劑量)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g，2.05M)，反應混合物回流6-8小時，共沸蒸餾除去水，并同時用TLC檢測反應情況。反應完成后加水，分出有機層，水層用甲苯(2×500ml)提取。將合并的有機層置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入噻唑烷-2，4-二酮(239g，2.05M)，哌啶(30ml，0.30M)，苯甲酸(30g，0.20M)。反應混合物回流6-8小時，用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至10℃，過濾得到的固體，用二甲苯(2×250ml)洗滌，80℃下干燥1-2小時，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(473g，Y＝75％，P＝98％)。
實施例-115-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一個制備方法將4-羥基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸鉀(565g，4.09M)，二甲苯(2.5L)，對甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化劑量)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g，2.05M)，反應混合物回流6-8小時，共沸蒸餾除去水，并同時用TLC檢測反應情況。反應完成后加水，分出有機層，水層用甲苯(2×500ml)提取。將合并的有機層置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入噻唑烷-2，4-二酮(234g，2.00M)，哌啶(30ml，0.30M)，苯甲酸(30g，0.20M)。反應混合物回流6-8小時，用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至10℃，過濾得到的固體，用二甲苯(2×250ml)洗滌，80℃下干燥1-2小時，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(474g，Y＝75％，P＝98％)。
實施例-125-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮的制備將按照上述實施例6或7所述方法得到的4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛(500g，2.58M)，哌啶(38ml，0.46M)，苯甲酸(38g，0.31M)以及甲苯(3L)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。反應混合物回流6-8小時，用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至10℃，過濾得到的固體，用甲苯(2×250ml)洗滌，80℃下干燥1-2小時，得到5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(645g，Y＝85％，P＝98％)。
實施例-135-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一個制備方法將按照上述實施例6或7所述方法得到的4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛(500g，2.58M)，噻唑烷-2，4-二酮(302g，2.58M)，哌啶(38ml，0.46M)，苯甲酸(38g，0.31M)以及二甲苯(3L)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。反應混合物回流6-8小時，用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至10℃，過濾得到的固體，用二甲苯(2×250ml)洗滌，80℃下干燥1-2小時，得到5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(647g，Y＝85％，P＝98％)。
實施例-145-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮的一鍋制備方法將4-羥基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸鉀(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，對甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化劑量)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入甲基氯代乙酸酯(223g，2.05M)，反應混合物回流6-8小時，共沸蒸餾除去水，并同時用TLC檢測反應情況。反應完成后加水，分出有機層，水層用甲苯(2×500ml)提取。將合并的有機層置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入噻唑烷-2，4-二酮(234g，2.00M)，哌啶(30ml，0.30M)，苯甲酸(30g，0.20M)。反應混合物回流6-8小時，用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至10℃，過濾得到的固體，用甲苯(2×250ml)洗滌，80℃下干燥1-2小時，得到5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(460g，Y＝76％，P＝98％)。
實施例-155-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一個一鍋制備方法將4-羥基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸鉀(565g，4.09M)，二甲苯(2.5L)，對甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化劑量)一起置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入甲基氯代乙酸酯(223g，2.05M)，反應混合物回流6-8小時，共沸蒸餾除去水，并同時用TLC檢測反應情況。反應完成后加水，分出有機層，水層用甲苯(2×500ml)提取。將合并的有機層置于一個5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的4頸圓底燒瓶中。加入噻唑烷-2，4-二酮(234g，2.00M)，哌啶(30ml，0.30M)，苯甲酸(30g，0.20M)。反應混合物回流6-8小時，用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至10℃，過濾得到的固體，用二甲苯(2×250ml)洗滌，80℃下干燥1-2小時，得到5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(465g，Y＝77％，P＝98％)。
實施例-165-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的制備Raney鎳(60ml)與乙酸乙酯(600ml)一起置于高壓釜(2L)中，Raney鎳依次用水(2×500ml)、甲醇(2×500ml)和乙酸乙酯(2×500ml)進行洗滌。然后加入按照上述實施例8-11中任意一個方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.33M)和乙酸乙酯(600ml)。在室溫且氫氣壓力為27大氣壓下使之氫化20-30小時，用HPLC檢測反應情況。反應完成后，濾除催化劑，減壓蒸發(fā)濾液得到一油狀物。將此油狀物保持在高真空下，得到固體5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的粗品形式(95-97g；產(chǎn)率94％-96％；純度86-95％(HPLC)。將所得到的粗品5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮溶于熱的甲醇(200ml)中，并轉移至2L的帶有機械攪拌和加液漏斗的3頸圓底燒瓶中。在劇烈攪拌下于30分鐘內(nèi)通過加液漏斗向其中滴加脫礦物質(zhì)水(400ml)，其間有白色化合物沉淀出來。繼續(xù)攪拌30分鐘，攪拌下于15分鐘內(nèi)加入第二部分水(200ml)，以保證產(chǎn)品沉淀完全。繼續(xù)攪拌1小時。濾集產(chǎn)品，用水(200ml)洗滌，真空干燥得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的純品(85g，Y＝85％，P＝99％)。
實施例-175-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的制備將按照上述實施例8-11中任意一個方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g)和乙酸乙酯(600ml)一起置于一個高壓釜中。將用水(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和乙酸乙酯(1×100ml)預洗滌的Raney Ni(60ml)與乙酸乙酯(600ml)一起轉移至上述高壓釜中。在室溫且氫氣壓力為27大氣壓下使之氫化24小時，濾除催化劑，減壓蒸發(fā)濾液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(98g，Y＝97.3％，P＝92％)。
實施例-185-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的制備將按照上述實施例8-11中任意一個方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g)和乙酸乙酯(600ml)一起置于一個高壓釜中。將用水(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和乙酸乙酯(1×100ml)預洗滌的Raney Ni(60ml)與乙酸乙酯(600ml)一起轉移至上述高壓釜中。在室溫且氫氣壓力為13大氣壓下使之氫化30小時，濾除催化劑，減壓蒸發(fā)濾液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，Y＝97.35％，P＝80％)。
實施例-195-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的制備將按照上述實施例8-11中任意一個方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g)和乙酸乙酯(600ml)一起置于一個高壓釜中。將用水(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和乙酸乙酯(1×100ml)預洗滌的Raney Ni(60ml)與乙酸乙酯(600ml)一起轉移至上述高壓釜中。在室溫且氫氣壓力為7大氣壓下使之氫化70小時，濾除催化劑，減壓蒸發(fā)濾液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，Y＝99.35％，P＝78％)。
實施例-205-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的制備將按照上述實施例8-11中任意一個方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(40g)和乙酸乙酯(400ml)一起置于一個高壓釜中。將用水(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和乙酸乙酯(1×100ml)預洗滌的Raney Ni(32ml)與乙酸乙酯(400ml)一起轉移至上述高壓釜中。在50-60℃且氫氣壓力為27大氣壓下使之氫化11小時，濾除催化劑，減壓蒸發(fā)濾液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(37g，Y＝92％，P＝80.17％)。
實施例-215-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的制備將按照上述實施例8-11中任意一個方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g)、乙酸乙酯(600ml)一起置于一個3L的帶有機械攪拌、溫度計插口、冷凝器和氣體發(fā)生器的4頸圓底燒瓶中。。將用水(2×150ml)、甲醇(2×150ml)和乙酸乙酯(1×150ml)預洗滌的Raney Ni(100ml)與乙酸乙酯(600ml)一起轉移至上述容器中。在室溫下發(fā)生氫氣使之進入溶液，保持36小時。濾除催化劑，減壓蒸發(fā)濾液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，Y＝99.35％，P＝73％)。
實施例-225-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一個制備方法將按照上述實施例8-11中任意一個方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.33M)、鎂(95g，3.96M)以及甲醇(50ml)一起置于一個5L的帶有機械攪拌的圓底燒瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，其間有泡騰現(xiàn)象出現(xiàn)說明鎂開始反應。加入乙醇，使混合物的溫度于20-25℃下保持12小時，并同時用HPLC檢測。完全還原后，冷卻至5℃，用濃硫酸調(diào)節(jié)其pH至2，混合物進一步回流12小時，并同時用TLC檢測。酯化完成后，將混合物冷卻至室溫，濾除鎂鹽(約為500g)。真空濃縮濾液，將殘渣溶于乙酸乙酯(250ml)中，通過加入pet.醚(125ml)并在室溫下攪拌1h，出現(xiàn)5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮沉淀，其為白色固體(59g，Y＝61％，P＝97％)。
實施例-235-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的制備將按照上述實施例8-11中任意一個方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.33M)、鎂(95g，3.96M)以及甲醇(2L)一起置于一個5L的帶有機械攪拌的圓底燒瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，其間有泡騰現(xiàn)象出現(xiàn)說明鎂開始反應。使混合物的溫度于20-25℃下保持12小時，并同時用HPLC檢測。完全還原和轉酯化反應結束后，冷卻至5℃，用濃硫酸調(diào)節(jié)其pH至2，混合物進一步回流12小時，并同時用TLC檢測。酯化完成后，將混合物冷卻至室溫，濾除鎂鹽(約為500g)。真空濃縮濾液，將殘渣溶于乙酸乙酯(250ml)中，通過加入pet.醚(125ml)并在室溫下攪拌1h，出現(xiàn)5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮沉淀，其為白色固體(60g，Y＝62％，P＝97％)。
實施例-245-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一種制備方法將按照上述實施例12-15中任意一個方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.34M)、鎂(95g，3.96M)以及甲醇(2L)一起置于一個5L的帶有機械攪拌的圓底燒瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，其間有泡騰現(xiàn)象出現(xiàn)說明鎂開始反應。使混合物的溫度于20-25℃下保持12小時，并同時用HPLC檢測。完全還原和轉酯化反應結束后，冷卻至5℃，用濃硫酸調(diào)節(jié)其pH至2，混合物進一步回流12小時，并同時用TLC檢測。酯化完成后，將混合物冷卻至室溫，濾除鎂鹽(約為500g)。真空濃縮濾液，將殘渣溶于乙酸乙酯(250ml)中，通過加入pet.醚(125ml)并在室溫下攪拌1h，出現(xiàn)5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮沉淀，其為白色固體(60g，Y＝60％，P＝97％)。
實施例-255-[4-[(羧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的制備將按照上述實施例16-22中任意一個方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(135g，0.44M)和水(540ml，4倍w/v)一起置于一個5L的帶有機械攪拌的圓底燒瓶中。于20-25℃下、5-10分鐘內(nèi)慢慢加入氫氧化鈉水溶液(37g NaOH溶于135ml水中)。繼續(xù)在室溫下攪拌2-3小時，并同時用TLC檢測。反應完成后用濃HCl調(diào)節(jié)其pH至2(溫度上升至40-45℃)，并放置至室溫。將混合物冷卻至10-15℃，濾除得到的固體，在1-2mm Hg的真空下于60-70℃下進行干燥，得到5-[4-[(羧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(121g，Y＝99％，P＝99.2％)。
實施例-265-[4-[(羧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一個制備方法將按照上述實施例8-11中任意一個方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.33M)、鎂(95g，3.96M)以及甲醇(2L)一起置于一個5L的帶有機械攪拌的圓底燒瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，其間有泡騰現(xiàn)象出現(xiàn)說明鎂開始反應。使混合物的溫度于20-25℃下保持12小時，并同時用HPLC檢測。完全還原和轉酯化反應結束后，向其中加入2L水，室溫下繼續(xù)攪拌12小時，同時用TLC檢測。水解反應完成后，混合物酸化至pH2，并用乙酸乙酯(3×200ml)提取。真空濃縮合并的有機提取物。通過加入pet.醚(125ml)并在室溫下攪拌1小時，得到5-[4-[(羧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮純品沉淀，其為白色固體(60g，Y＝66％，P＝97％)。
實施例-275-[4-[(羧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一個制備方法將按照上述實施例23-24中任意一個方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(135g，0.46M)和水(540ml，4倍w/v)一起置于一個5L的帶有機械攪拌的圓底燒瓶中。于20-25℃下、5-10分鐘內(nèi)慢慢加入氫氧化鈉水溶液(37g NaOH溶于135ml水中)。繼續(xù)在室溫下攪拌2-3小時，并同時用TLC檢測。反應完成后用濃HCl調(diào)節(jié)其pH至2(溫度上升至40-45℃)，并放置至室溫。將混合物冷卻至10-15℃，濾除得到的固體，在1-2mm Hg的真空下于60-70℃下進行干燥，得到5-[4-[(羧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(121g，Y＝99％，P＝99.2％)。
實施例-285-[4-[(羧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一個制備方法將按照上述實施例12-15中任意一個方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.34M)、鎂(95g，3.96M)以及甲醇(2L)一起置于一個5L的帶有機械攪拌的圓底燒瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，其間有泡騰現(xiàn)象出現(xiàn)說明鎂開始反應。使混合物的溫度于20-25℃下保持12小時，并同時用HPLC檢測。完全還原和轉酯化反應結束后，向其中加入2L水，室溫下繼續(xù)攪拌12小時，同時用TLC檢測。水解反應完成后，混合物酸化至pH2，并用乙酸乙酯(3×200ml)提取。真空濃縮合并的有機提取物。通過加入pet.醚(125ml)并在室溫下攪拌1小時，得到5-[4-[(羧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮純品沉淀，其為白色固體(62g，Y＝65％，P＝97％)。
實施例-295-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一種制備方法將按照上述實施例25-28所述方法得到的5-[4-[(羧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.356M)、N-甲基鄰氨基苯甲酰胺(58.7g，0.391M)和對甲苯磺酸(約200mg)的懸浮液置于5L的帶有機械攪拌和Dean-Stark冷凝器的圓底燒瓶中。反應混合物在170-180℃的油浴上(內(nèi)部溫度為150-155℃)回流12-15小時，并用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至80℃，通過分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。攪拌下使混合物的溫度上升至室溫，過濾得到的固體，用甲醇(150ml)洗滌，100-120℃下干燥1小時，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，其為白色固體(100g，Y＝71％，P＝98％)。
實施例-30
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一種制備方法將按照上述實施例25-28所述方法得到的5-[4-[(羧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.36M)、N-甲基鄰氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)、二甲苯(100ml)和對甲苯磺酸(約200mg)的懸浮液置于帶有機械攪拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圓底燒瓶中。反應混合物在170-180℃的油浴上(內(nèi)部溫度為150-155℃)回流12-15小時，并用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至80℃，通過分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。攪拌下使混合物的溫度上升至室溫，過濾得到的固體，用甲醇(150ml)洗滌，100-120℃下干燥1小時，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，其為白色固體(95g，Y＝68％，P＝98％)。
實施例-315-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一種制備方法將按照上述實施例23或24所述方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.34M)、N-甲基鄰氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)和對甲苯磺酸(約200mg)懸浮液置于帶有機械攪拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圓底燒瓶中。反應混合物在170-180℃的油浴上(內(nèi)部溫度為150-155℃)回流45-55小時，并用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至80℃，通過分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。攪拌下使混合物的溫度上升至室溫，過濾得到的固體，用甲醇(150ml)洗滌，100-120℃下干燥1小時，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，其為白色固體(71g，Y＝53％，P＝98％)。
實施例-325-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一種制備方法將按照上述實施例23或24所述方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.34M)、N-甲基鄰氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)、二甲苯(100ml)和對甲苯磺酸(約200mg)懸浮液置于帶有機械攪拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圓底燒瓶中。反應混合物在170-180℃的油浴上(內(nèi)部溫度為150-155℃)回流45-55小時，并用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至80℃，通過分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。攪拌下使混合物的溫度上升至室溫，過濾得到的固體，用甲醇(150ml)洗滌，100-120℃下干燥1小時，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，其為白色固體(66g，Y＝49％，P＝98％)。
實施例-335-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一種制備方法將按照上述實施例16-22所述方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.32M)、N-甲基鄰氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)和對甲苯磺酸(約200mg)懸浮液置于帶有機械攪拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圓底燒瓶中。反應混合物在170-180℃的油浴上(內(nèi)部溫度為150-155℃)回流45-55小時，并用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至80℃，通過分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。攪拌下使混合物的溫度上升至室溫，過濾得到的固體，用甲醇(150ml)洗滌，100-120℃下干燥1小時，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，其為白色固體(68g，Y＝53％，P＝98％)。
實施例-345-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一種制備方法將按照上述實施例16-22所述方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.32M)、N-甲基鄰氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)、二甲苯(100ml)和對甲苯磺酸(約200mg)懸浮液置于帶有機械攪拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圓底燒瓶中。反應混合物在170-180℃的油浴上(內(nèi)部溫度為150-155℃)回流45-55小時，并用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至80℃，通過分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。攪拌下使混合物的溫度上升至室溫，過濾得到的固體，用甲醇(150ml)洗滌，100-120℃下干燥1小時，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，其為白色固體(62g，Y＝48％，P＝98％)。
實施例-355-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一種制備方法將按照上述實施例16-22所述方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.32M)、N-甲基鄰氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)和對甲苯磺酸(約200mg)懸浮液置于帶有機械攪拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圓底燒瓶中。反應混合物在170-180℃的油浴上(內(nèi)部溫度為150-155℃)回流10-15小時，并用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至80℃，通過分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。攪拌下使混合物的溫度上升至室溫，過濾得到的固體，用甲醇(150ml)洗滌，100-120℃下干燥1小時，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，其為白色固體(29g，Y＝23％，P＝98％)。
實施例-365-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一種制備方法將按照上述實施例16-22所述方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.32M)、N-甲基鄰氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)、二甲苯(100ml)和對甲苯磺酸(約200mg)懸浮液置于帶有機械攪拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圓底燒瓶中。反應混合物在170-180℃的油浴上(內(nèi)部溫度為150-155℃)回流10-15小時，并用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至80℃，通過分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。攪拌下使混合物的溫度上升至室溫，過濾得到的固體，用甲醇(150ml)洗滌，100-120℃下干燥1小時，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，其為白色固體(29g，Y＝23％，P＝98％)。
實施例-375-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的另一種制備方法將按照上述實施例23或24所述方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.34M)、N-甲基鄰氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)、二甲苯(100ml)和對甲苯磺酸(約200mg)懸浮液置于帶有機械攪拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圓底燒瓶中。反應混合物在170-180℃的油浴上(內(nèi)部溫度為150-155℃)回流10-15小時，并用TLC檢測反應情況。反應完成后，將混合物冷卻至80℃，通過分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。攪拌下使混合物的溫度上升至室溫，過濾得到的固體，用甲醇(150ml)洗滌，100-120℃下干燥1小時，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，其為白色固體(28g，Y＝23％，P＝98％)。
實施例-395-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽的制備在80-90℃下，將按照上述實施例29-38所述方法得到的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.25M)溶于1L二甲苯∶MeOH(1∶1)混合物中，用脫色碳(20g)進行處理并過濾。在60-70℃下，于5-10分鐘內(nèi)向濾液中慢慢加入氫氧化鉀溶液(15.6g氫氧化鉀溶于200ml甲醇中)。室溫下繼續(xù)攪拌1小時。過濾得到的固體，用甲醇(300ml)洗滌，120℃下干燥1小時，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的鉀鹽，其為灰白色固體(98g，Y＝89％，P＝99.5％)。
實施例-405-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽的另一種制備方法在80-90℃下，將按照上述實施例29-38所述方法得到的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.25M)溶于1L二甲苯∶MeOH(1∶1)混合物中，用脫色碳(20g)進行處理并過濾。60-70℃下，于5-10分鐘內(nèi)向濾液中慢慢加入叔丁醇鉀溶液(31.56g叔丁醇鉀溶于200ml甲醇中)。室溫下繼續(xù)攪拌1小時。過濾得到的固體，用甲醇(300ml)洗滌，120℃下干燥1小時，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-2-基]甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的鉀鹽，其為白色固體(100g，Y＝91％，P＝99.6％)。
本發(fā)明的優(yōu)點·該方法簡單經(jīng)濟。
·單一的溶劑系統(tǒng)取代了復合溶劑系統(tǒng)。
·用相對便宜的試劑(例如Raney鎳或鎂/具有1-4個碳原子的醇)取代了昂貴的Pd/C試劑進行還原反應。
·避免了與N-甲基鄰氨基苯甲酰胺縮合前的酸的活化。由于反應對潮濕不敏感使得直接縮合易于操作。
·在鉀鹽形成過程中，用氫氧化鉀取代了昂貴且有害的叔丁醇鉀。
權利要求
1.制備式(2’)化合物的方法， 其中R代表(C1-C4)烷基基團，該方法包括a)使式(10)對羥基苯甲醛 與式(11)烷基鹵代乙酸酯 其中Hal代表鹵素，選自氟、氯或溴，并且R代表(C1-C4)烷基基團，在芳香烴溶劑、堿、烷基磺酸或芳基磺酸以及碘存在下進行反應，得到式(12)化合物， 并且b)使式(12)化合物，其中R的定義同前，與式(13)噻唑烷-2，4-二酮 在有溶劑或無溶劑存在下使用催化劑進行縮合，得到式(2’)化合物。
2.權利要求1中所述的方法，其中所用的芳香烴溶劑選自苯、甲苯、二甲苯或它們的混合物。
3.權利要求1或2中所述的方法，其中所用的堿選自堿和堿土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鈣。
4.權利要求1、2或3中所述的方法，其中所用的烷基或芳基磺酸選自甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或對硝基苯磺酸。
5.權利要求1-4任一項中所述的方法，其中步驟(a)的反應時間為3-10小時，優(yōu)選的是5-7小時。
6.權利要求1-5任一項中所述的方法，其中步驟(b)的反應時間為6-8小時。
7.權利要求1-6任一項中所述的方法，其中步驟(b)所用的溶劑為甲苯或二甲苯。
8.權利要求1-7任一項中所述的方法，其中步驟(b)所用的催化劑選自苯甲酸和哌啶。
全文摘要
一種改進的制備式(I)的5－[4－[[3－甲基－4－氧－3，4－二氫喹啉－2－基]甲氧基]芐基]噻唑烷－2，4－二酮的方法，其包括在含有1－4個碳原子的醇或它們的混合物中，采用Raney鎳或鎂還原式(2’)化合物(其中R代表(C
文檔編號C07D277/24GK1616439SQ20041008269
公開日2005年5月18日 申請日期1999年9月10日 優(yōu)先權日1998年9月14日
發(fā)明者P·切比亞姆, R·K·普特拉帕里, C·B·R·加德, B·M·薩迪施, R·S·馬米拉帕里, O·R·加達姆 申請人:雷迪實驗室有限公司