一種制備普樂沙福的方法
【專利摘要】一種制備普樂沙福的方法，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。其首先將1，4，8，11-四氮雜-5，7,12-三氧代環(huán)十四烷與對苯二甲酰氯偶聯(lián)反應(yīng)，然后將得到的中間體對苯二甲?；〈碾p[1,4,8，11-四氮雜-5，7,12-三氧代環(huán)十四烷]進行還原、純化，得到目標產(chǎn)物普樂沙福。偶聯(lián)反應(yīng)可以在常規(guī)的燒瓶等反應(yīng)器中進行，也可以在微反應(yīng)器中進行。由于對苯二甲酰氯活性較高，與1,4，8，11-四氮雜-5，7,12-三氧代環(huán)十四烷的反應(yīng)收率可達到99.2%，普樂沙福總收率達到81.8%。該方法具有工藝設(shè)備簡單，生產(chǎn)效率高，廣品收率局，易于放大等特點，是一種綠色環(huán)保局效的合成普樂沙福的方法。
【專利說明】一種制備普樂沙福的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種制備普樂沙福的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 普樂沙福（Plerixafor)，化學(xué)名為1，1' -[1，4_亞苯基二（亞甲 基）]-雙-[1，4, 8, 11-四氮雜環(huán)十四烷]，是美國Genzyme公司研發(fā)的趨化因子受體 4(CXCR4)專一性拮抗劑，是一種提升造血干細胞數(shù)量的藥物，商品名為Mozobil?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu) 式為：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備普樂沙福的方法，其步驟如下： (1) 將1，4, 8, 11-四氮雜-5, 7, 12-三氧代環(huán)十四烷溶于無水乙腈中，得到均相溶液； (2) 將對苯二甲酰氯溶于三乙胺中，得到均相溶液； (3) 1，4, 8, 11-四氮雜-5, 7, 12-三氧代環(huán)十四烷與對苯二甲酰氯的偶聯(lián)反應(yīng)，包括在 常規(guī)反應(yīng)器中偶聯(lián)或在微反應(yīng)器中偶聯(lián)兩種方法之一： A. 常規(guī)反應(yīng)器中偶聯(lián)：將上述兩種均相溶液在燒瓶中混合反應(yīng)，反應(yīng)液過濾，固體 以二甲基亞砜/乙醇重結(jié)晶，得到白色固體對苯二甲酰基取代的雙[1，4, 8, 11-四氮 雜-5, 7, 12-二氧代環(huán)十四燒]; B. 微反應(yīng)器中偶聯(lián)：將上述兩種均相溶液同時用計量泵分別注入微反應(yīng)器中，混合并 反應(yīng)后收集流出液體，抽濾，濾餅干燥后經(jīng)二甲基亞砜/乙醇重結(jié)晶，得到白色固體對苯二 甲?；〈碾p[1，4, 8, 11-四氮雜-5, 7, 12-三氧代環(huán)十四烷]; (4) 還原純化過程：將步驟（3)得到的對苯二甲酰基取代的雙[1，4, 8，11_四氮 雜-5, 7, 12-三氧代環(huán)十四烷]與硼氫化鈉、冰醋酸在二氧六環(huán)中進行反應(yīng)40?50h，然后 用鹽酸調(diào)節(jié)PH = 1?3 ;減壓回收溶劑，加蒸餾水后攪拌溶解，再加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH =11?13 ;最后減壓蒸除溶劑，二氯甲烷提取，減壓濃縮并用乙醇/丙酮重結(jié)晶，得白色固 體普樂沙福純品。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種制備普樂沙福的方法，其特征在于，步驟（3)中， 1，4, 8, 11-四氮雜-5, 7, 12-三氧代環(huán)十四烷、對苯二甲酰氯和三乙胺的用量摩爾比為2? 5:1 :6?10,反應(yīng)溫度為40?90°C。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種制備普樂沙福的方法，其特征在于，步驟（3)常規(guī)反應(yīng)器中 偶聯(lián)反應(yīng)的時間為20?50h。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種制備普樂沙福的方法，其特征在于，步驟（3)微反應(yīng)器中偶 聯(lián)反應(yīng)的時間為0.5?4h。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種制備普樂沙福的方法，其特征在于，步驟（3)中，重結(jié)晶溶 劑二甲基亞砜/乙醇的體積比1 :3?1 :5。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種制備普樂沙福的方法，其特征在于，步驟（4)中，對苯二甲 酰基取代的雙[1，4, 8, 11-四氮雜-5, 7, 12-三氧代環(huán)十四烷]、硼氫化鈉、冰醋酸三者的用 量摩爾比為1 :25?35 :25?35。
【文檔編號】C07D257/02GK104211652SQ201410428371
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月27日
【發(fā)明者】鄭良玉, 張鎖秦, 張廣良, 費兆奎 申請人:吉林大學(xué)