一種以無機(jī)堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以無機(jī)堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，屬非諾貝特酸催化合成工藝領(lǐng)域。用4-羥基-4’-氯二苯甲酮、丙酮及氯仿為起始原料，氫氧化鈉作催化劑，丙酮同時(shí)作溶劑，經(jīng)過縮合反應(yīng)，常壓蒸餾、減壓蒸餾、酸化、過濾、干燥得到非諾貝特酸。該方法大幅減少主要原材料的消耗，產(chǎn)品生產(chǎn)成本顯著下降，而且三廢明顯減少，是一種高效、環(huán)境友好的合成非諾貝特酸的方法，適合大規(guī)模工業(yè)化推廣應(yīng)用。
【專利說明】—種以無機(jī)堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及非諾貝特酸的制備方法，具體涉及一種以無機(jī)堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，屬非諾貝特酸催化合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]非諾貝特酸是合成降血脂藥物非諾貝特的重要中間體，其用途非常廣泛，通常以4-羥基-4’-氯二苯甲酮、丙酮及氯仿為原料，通過縮合反應(yīng)而得到。目前國內(nèi)已有制備非諾貝特酸的報(bào)道，但丙酮、無機(jī)堿、氯仿、酸用量大，粗產(chǎn)品收率為85%，需要用甲苯重結(jié)晶，成本高，三廢多，溶劑沒有得到有效處理，鹽多不易分層，影響后續(xù)反應(yīng)，工業(yè)化實(shí)施難度大等缺點(diǎn)。
[0003]顧采仙等人[降血脂藥普魯脂芬的合成.醫(yī)藥工業(yè)，1983，(6)]以無機(jī)堿為催化劑，采用4-羥基-4’ -氯二苯甲酮、氯仿、丙酮為主要原材料，經(jīng)過縮合、蒸餾、酸化、過濾、重結(jié)晶、干燥得到非諾貝特酸，該方法沒有明確具體無機(jī)堿產(chǎn)品，且其原材料消耗大，產(chǎn)品成本高，三廢大；喬德陽等人[TEBA催化合成非諾貝特酸.合成化學(xué)，2009，17 (6)]對上述方法進(jìn)行了改進(jìn)，采用50%左右的氫氧化鉀溶液為催化劑，以4-羥基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮為主要原材料，TEBA為相轉(zhuǎn)移催化劑，整個(gè)反應(yīng)在液-液界面平穩(wěn)進(jìn)行，取得了一定的改進(jìn)效果，但該法同 樣存在原材料消耗大，產(chǎn)品成本高，三廢大的問題，影響其工業(yè)化應(yīng)用推廣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種以無機(jī)堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，以克服現(xiàn)有制備方法的不足，可以在保證目標(biāo)產(chǎn)品收率及品質(zhì)的前提下，大幅減少主要原材料的消耗，降低產(chǎn)品制造成本，還能明顯減少三廢的產(chǎn)生與排放，滿足了工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的要求。。
[0005]本發(fā)明解決現(xiàn)有技術(shù)問題的技術(shù)方案如下:
[0006]一種以無機(jī)堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，主要原料采用4-羥基-4’ -氯二苯甲酮、丙酮、氯仿，以氫氧化鈉為催化劑，按以下步驟進(jìn)行:
[0007]I)在備有電動(dòng)攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗的四口燒瓶中加入丙酮、4-羥基-4’ -氯二苯甲酮攪拌均勻，然后加入氫氧化鈉；
[0008]2)在20~30°C滴加氯仿，滴完氯仿后開始加熱，回流反應(yīng)3~4h ;
[0009]3)對料液進(jìn)行蒸餾，回收丙酮；
[0010]4)向回收丙酮后的料液中加入適量水(I)、甲苯，然后滴加鹽酸，料液酸化至pH =
3.5~4.5，再加入適量水(2)至鹽類完全溶解，冷至室溫后過濾，將濾餅干燥得非諾貝特酸。
[0011]上述制備方法中，酸化時(shí)向料液中加入適量水(I)及甲苯，在酸化過程中目標(biāo)產(chǎn)物和甲苯混在一起成糊狀將浮在料液的上層，而由于目標(biāo)產(chǎn)物在甲苯中的溶解度很小，酸水和鹽層將處在料液的下層，這樣可以防止鹽和目標(biāo)產(chǎn)物混合在一起，有利于提高目標(biāo)產(chǎn)物的質(zhì)量及收率。
[0012]上述制備方法中，在氯仿滴加完畢后，還可以讓整個(gè)反應(yīng)體系在20~30°C保溫I~1.5h，然后再加熱進(jìn)行回流反應(yīng)。在這個(gè)范圍進(jìn)行保溫，并保持足夠的反應(yīng)時(shí)間，可以防止在升溫的過程中因?yàn)闆]有反應(yīng)完全出現(xiàn)沖料現(xiàn)象，出現(xiàn)安全事故，更重要的是保溫反應(yīng)還可以保證反應(yīng)質(zhì)量、保證目標(biāo)產(chǎn)物收率。
[0013]上述制備方法中，在蒸餾回收丙酮后，還可以再加入適量水(3)，然后再采取減壓蒸餾的方式以繼續(xù)更充分地回收丙酮。再加入適量水(3)用量優(yōu)選為4-羥基-4’-氯二苯甲酮重量的0.85~1.2倍。上述二次蒸餾回收丙酮的目的是，用水將料液中的丙酮盡可能多地帶出以降低丙酮?dú)埩魧δ繕?biāo)產(chǎn)物外觀和收率的影響，不僅能防止目標(biāo)產(chǎn)物發(fā)黃，還能提高目標(biāo)產(chǎn)物收率?；厥盏谋?jīng)過精餾后可重復(fù)循環(huán)使用。
[0014]上述制備非諾貝特酸的方法中，所述的丙酮用量優(yōu)選為為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的2.0~3.0倍，氫氧化鈉用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的1.0~1.3倍，氯仿用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的0.85~1.0倍，甲苯用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的2.2~2.8倍，36%鹽酸用量為對4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的1.0~1.3倍，適量水(I)、適量水(2)用量均為對4-羥基-4’-氯二苯甲酮重量的1.8~2.2倍。
[0015]上述的制備非諾貝特酸的方法中，所述的4-羥基-4’ -氯二苯甲酮、氫氧化鈉、氯仿、丙酮、甲苯為95.0 %工業(yè)級產(chǎn)品，鹽酸為36 %工業(yè)級產(chǎn)品。
[0016]上述制備非諾貝特酸方法的主要反應(yīng)方程式如下:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種以無機(jī)堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，主要原料包括4-羥基-4’-氯二苯甲酮、丙酮、氯仿，其特征在于無機(jī)堿為氫氧化鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以無機(jī)堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行: 1)在備有電動(dòng)攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗的四口燒瓶中加入丙酮、4-羥基-4’ -氯二苯甲酮攪拌均勻，然后加入氫氧化鈉； 2)在20~30°C滴加氯仿，滴完氯仿后開始加熱，回流反應(yīng)3~4h; 3)對料液進(jìn)行蒸餾，回收丙酮； 4)向回收丙酮后的料液中加入適量水1、甲苯，然后滴加鹽酸，料液酸化至pH= 3.5~4.5，再加入適量水2，促進(jìn)鹽類完全溶解，冷至室溫后過濾，濾餅干燥即得非諾貝特酸。
3.按照權(quán)利要求2所述的以無機(jī)堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，其特征在于氯仿滴加完畢后，整個(gè)反應(yīng)體系在20~30°C保溫I~1.5h,然后再加熱進(jìn)行回流反應(yīng)。
4.按照權(quán)利要求2所述的以無機(jī)堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，其特征在于蒸餾回收丙酮后，再加入適量水3，然后再進(jìn)行減壓蒸餾繼續(xù)回收丙酮。
5.按照權(quán)利要求4所述的以無機(jī)堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，其特征在于適量水3的用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的0.85~1.2倍。
6.按照權(quán)利要求2所述的以無機(jī)堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，其特征在于所述的丙酮用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的2.0~3.0倍，氫氧化鈉用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的1.0~1.3倍，氯仿用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的0.85~1.0倍，甲苯用量為4-羥基-4’-氯二苯甲酮重量的2.2~2.8倍，36%鹽酸用量為對4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的1.0~1.3倍，適量水1、適量水2的用量均為對4-羥基_4’ -氯二苯甲酮重量的1.8~2.2倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以無機(jī)堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，其特征在于所述的4-羥基-4’-氯二苯甲酮、氫氧化鈉、氯仿、丙酮、甲苯為95.0%工業(yè)級產(chǎn)品，鹽酸為36%工業(yè)級產(chǎn)品。
【文檔編號】C07C59/90GK103951557SQ201410164268
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月22日
【發(fā)明者】李敢 申請人:徐州工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院