一類二氫吡喃并嘧啶衍生物及其醫(yī)藥應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有式（I）結(jié)構(gòu)的一類二氫吡喃并嘧啶類衍生物及其（或其）藥學上可接受的鹽，以及這些化合物作為Hedgehog信號傳導抑制劑的醫(yī)藥用途。
【專利說明】—類二氫吡喃并嘧啶衍生物及其醫(yī)藥應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類具有式(I)結(jié)構(gòu)的二氫吡喃并嘧啶的衍生物，及這些化合物作為Hedgehog信號通路抑制劑的醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002]Hedgehog (Hh)信號通路是哺乳動物體內(nèi)一條非常重要的通路，控制著細胞的生長和存活。在胚胎發(fā)育過程中，Hh通路對細胞分化增殖、器官形成等具有重要作用；在成人體內(nèi)，Hh通路則與組織創(chuàng)傷修復、干細胞的維系等密切相關(guān)。
[0003]Hh信號轉(zhuǎn)導通路主要由分泌型糖蛋白配體Hh、跨膜蛋白受體Patched-l(Ptchl)、跨膜蛋白Smoothened (Smo)、核轉(zhuǎn)錄因子Gli蛋白組成。Hh信號轉(zhuǎn)導是一個非常復雜的過程:在沒有Hh信號時，Ptchl與Smo結(jié)合，抑制Smo的活性，轉(zhuǎn)錄因子Gli被剪切修飾，抑制下游目的基因效應；當Hh配體存在時，Hh能與Ptchl結(jié)合，解除Ptchl對受體Smo的抑制作用，釋放轉(zhuǎn)錄因子Gli，從而激活靶基因的表達。
[0004]研究發(fā)現(xiàn)，Hh信號轉(zhuǎn)導與多種腫瘤的產(chǎn)生、侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)，Hh信號通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在三種可能的機制:(I)基因突變。當Hh信號通路中的PTCHl、SMO、SuFu等基因發(fā)生突變，即會導致腫瘤發(fā)生，例如在臨床基底細胞癌、髓母細胞瘤中檢測到PTCH1、SM0、SuFu等基因突變。(2)配體依賴方式。當Hh信號通路中的相關(guān)配體過量時，及使得對SMO的抑制作用減弱，從而刺激靶基因的過量表達，誘導腫瘤發(fā)生、促進腫瘤發(fā)展。有報道發(fā)現(xiàn)Hh信號分子過度表達存在于橫紋肌肉瘤、胰腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等腫瘤。(3)腫瘤干細胞學說。近年有大量研究表明Hh信號通路參與到腫瘤細胞的自我更新(self-renewal)過程，與癌癥的腫瘤干細胞相關(guān)。
[0005]這些腫瘤細胞的增殖常常出現(xiàn)Hh的活化，阻斷Hh信號通路能抑制腫瘤的增殖。目前Hh信號通路抑制劑用于治療多種腫瘤的研發(fā)處于迅速上升階段。2012年I月30日，F(xiàn)DA批準了 Genentech (Roche)的小分子Hh抑制劑Vismodegib,用于治療不適于手術(shù)性的晚期基底細胞癌。目前在各大公司的研發(fā)管線中有多個小分子Hh抑制劑藥物處于不同研發(fā)階段，所涉及臨床適應癥也種類繁多。其中Novartis公司開發(fā)的Erismodegib、Lilly公司的LY-2940680、BMS公司開發(fā)的BMS-833923在臨床II期進展均較為順利，此外，Pfizer公司的PF-04449913，Novartis公司的LEQ-506和日本武田公司的TAK-441正處于臨床I期研究中。雖然已研究出了這些及其他化合物，但是Hh抑制劑的巨大醫(yī)藥價值并未被完全開發(fā)，目前僅有適應癥較為狹窄，且報道過可能會產(chǎn)生耐藥性問題，因此仍然需要Hh信號傳導途徑的有效抑制劑。
[0006] 另外，除了與癌癥相關(guān)，Hh信號通路還在正常組織的平衡和再生中發(fā)揮重要作用。例如在小鼠實驗中，當視網(wǎng)膜、毛囊、膽管、骨骼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺部、前列腺受損后，常見Hh通路被活化。除此之外，在良性前列腺增生(BPH)和濕性黃斑變形(AMD)中亦有Hh通路活化。因此，Hh信號通路抑制劑不僅用于針對腫瘤，還可用于治療神經(jīng)元增殖性疾病、良性前列腺增生、濕性黃斑變性、銀屑病、骨髓增生性、白血病、骨硬化癥和脫發(fā)等。因此Hedgehog通路抑制劑在相關(guān)疾病的治療中有用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的新的Hedgehog抑制劑、或其藥學上可接受的鹽，這些化合物具有通式(I):
[0008]
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物具有式II:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: Z1 SN或 CH; R4為取代苯基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述R4任選被1，2，3個R5取代基所取代； R3為氫或者氟；當R5存在時，各R5獨立地選自氟、氯、羥基、巰基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、二氣甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、異戍基、叔戍基、新戍基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基；二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二異丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二環(huán)己胺基；甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基異丙胺基、甲基異丁氨基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羥基哌啶基、哌啶哌啶基、嗎啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氫喹啉基或者四氫異喹啉基； R6獨立地選自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羥基哌啶基、哌啶哌啶基、嗎啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、取代苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被1，2，3個R7取代基所取代； 當R7存在時，各R7獨立地選自-CH2NR9aR' -0R9\ -CONR9aR'氟、氯、溴、羥基、巰基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戍氧基、異戍氧基、叔戍氧基、新戊氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二異丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二環(huán)己胺基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氣基、甲基異丙胺基、甲基異丁氣基；嗎琳基、硫代嗎琳基、批略烷基、喊唳基、喊唳麗基、輕基哌啶基、哌啶哌啶基、嗎啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噴哚基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲?；?、甲?；?、乙酰基、丙酸基、丁酸基、環(huán)丙基酸基或者氣基，其中所述烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、擬基、烷基擬基、環(huán)烷基擬基、氣基、燒氣基、烷基烷基氣基、雜環(huán)烷基氣基、芳基或者雜芳基，可選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C3-C8環(huán)烷氨基、C3-C8環(huán)烷基C3-C8環(huán)烷基氨基、C5-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烷氧基、C5-C8雜環(huán)烷氨基、C5-C8雜環(huán)烷基C5-C8雜環(huán)烷基氨基、C6-C10芳基、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳氨基、C6-Cltl芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10雜芳基、C5-Cltl雜芳氧基、C5-C10雜芳氨基、C5-C10雜芳基C5-Cltl雜芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基C1-C6烷基、C6-Cltl芳基C「C6烷氧基、C6-Cltl芳基C1-C6烷氨基或者C5-Cltl雜芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代； R9a和R9b各自獨立的是氫、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氨C2-C6烷基、甲氨C2-C6烷基、乙氨C2-C6烷基、丙氨C2-C6烷基、異丙氨C2-C6烷基、丁氨C2-C6烷基、異丁氨C2-C6烷基、仲丁氨C2-C6烷基、叔丁氨C2-C6烷基、戍氨C2-C6烷基、異戊氨C2-C6烷基、叔戊氨C2-C6烷基、新戊氨C2-C6烷基、己氨C2-C6烷基；二甲氨C2-C6烷基、二乙胺C2-C6烷基、二丙胺C2-C6烷基、二異丙胺C2-C6烷基、二丁胺C2-C6烷基、二異丁氨C2-C6烷基、二仲丁氨C2-C6烷基、二叔丁氨C2-C6烷基、二戊氨C2-C6烷基、二異戊氨C2-C6烷基、二叔戍氨C2-C6烷基、二新戍氨C2-C6烷基、二己氨C2-C6烷基、二環(huán)己胺C2-C6烷基、甲基乙基氨C2-C6烷基、甲基丙基氨C2-C6烷基、甲基丁基氨C2-C6烷基、甲基異丙胺C2-C6烷基、甲基異丁氨C2-C6烷基；苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、呋喃甲基、噻吩甲基、吡咯甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、吡唑甲基、咪唑甲基、噁唑甲基、異噁唑甲基、噻唑甲基、三唑甲基、噠嗪甲基、吡嗪甲基、吲哚甲基、萘甲基、喹啉甲基、異喹啉甲基、苯并呋喃甲基、苯并咪唑甲基、苯并噁唑甲基、苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲?；Ⅴセ?、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羥基哌啶基、哌啶哌啶基、嗎啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氫喹啉基或者四氧異喧琳基，其中所述烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、擬基、烷基擬基、氣烷基、燒氨基烷基、苯基或者雜芳基，可選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基X1-C6燒氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C3-C8環(huán)烷氨基、C3-C8環(huán)烷基C3-C8環(huán)烷基氨基、C5-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烷氧基、C5-C8雜環(huán)烷氨基、C5-C8雜環(huán)烷基C5-C8雜環(huán)烷基氨基、C6-Cltl芳基、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳氨基、C6-Cltl芳基C6-Cltl芳基氨基、C5-C10雜芳基、C5-Cltl雜芳氧基、C5-C10雜芳氨基、C5-C10雜芳基C5-Cltl雜芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基、C6-Cltl芳基C1-C6烷氨基、C5-Cltl雜芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代； 或者R9a、R9b與他們相連的N—起形成4至8元單雜環(huán)基，所述單雜環(huán)基包括并不限于吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吡咯烷取代的吡咯烷基、四氫吡咯甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二甲基嗎啉基、哌啶基、哌啶酮基、羥基哌啶基、甲基哌啶基、二甲基哌啶基、四甲基哌啶基、對哌啶基哌啶基、哌啶酮基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、芐基哌嗪基、環(huán)丙基甲?；哙夯?、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或者四氮唑基，或者R9a、R9b與他們相連的N —起形成8至12元雙雜或螺雜環(huán)基，所述雙雜或螺雜環(huán)基包括并不限于苯并四氫吡咯基、噻吩并四氫吡咯基、吡咯并四氫吡咯基、呋喃并四氫吡咯基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、吡咯并哌啶基、呋喃并哌啶基、苯并哌嗪基、噻吩并哌嗪基、吡咯并哌嗪基、呋喃并哌嗪基、八氫環(huán)戊烷并吡咯基、八氫吡咯并吡咯基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3，3]庚烷基或者2-氧雜-6-氮雜-螺[3，5]壬烷基； 所述的4至8元單環(huán)基或者8至12元雙雜或螺雜環(huán)基可選地被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烷基、苯基、苯甲基、呋喃基、批咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、環(huán)丙基甲?；蛘攮h(huán)丙基C1-C6烷基的取代基所取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: Z1 SN或 CH; R4為取代苯基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述R4任選被1，2，3個R5取代基所取代； R3為氫或者氟； 當R5存在時，各R5獨立地選自氟、氯、羥基、巰基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、二氣甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、異戍基、叔戍基、新戍基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戍氧基、異戍氧基、叔戍氧基、新戍氧基、己氧基或者環(huán)丙基氧基； R6為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、異戍基、叔戍基、新戊基、己基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或者吡啶基；其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基和吡啶基任選被1，2，3個R7取代基所取代； 當R7存在時，各R7獨立地選自-CH2NR9aR' -0R9\ -CONR9aR'氟、甲基、氟甲基、二氟甲基、二氣甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、異戍基、叔戍基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羥基哌啶基、哌啶哌啶基、嗎啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、苯基、吡唑基或者甲基吡唑基； R9a和R9b各自獨立的是氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氨C2-C6烷基、甲氨C2-C6烷基、乙氨C2-C6烷基、丙氨C2-C6烷基、異丙氨C2-C6烷基、丁氨C2-C6烷基、異丁氨C2-C6燒基、仲丁氨C2-C6烷基、叔丁氨C2-C6烷基、戍氨C2-C6烷基、異戍氨C2-C6烷基、叔戍氨C2-C6烷基、新戊氨C2-C6烷基、己氨C2-C6烷基、二甲氨C2-C6烷基、二乙胺C2-C6烷基、二丙胺C2-C6烷基、二異丙胺C2-C6烷基、二丁胺C2-C6烷基、二異丁氨C2-C6烷基、二仲丁氨C2-C6烷基、二叔丁氨C2-C6烷基、二戊氨C2-C6烷基、二異戊氨C2-C6烷基、二叔戊氨C2-C6烷基、二新戊氨C2-C6烷基、二己氨C2-C6烷基、二環(huán)己胺C2-C6烷基、甲基乙基氨C2-C6烷基、甲基丙基氨C2-C6烷基、甲基丁基氨C2-C6烷基、甲基異丙胺C2-C6烷基、甲基異丁氨C2-C6烷基；苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基或者萘基，其中所述烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羰基、烷基羰基、氨烷基、烷氨基烷基、苯基或者雜芳基，可選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羰基X1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基X1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C3-C8環(huán)烷氨基、C3-C8環(huán)烷基C3-C8環(huán)烷基氨基、C5-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烷氧基、C5-C8雜環(huán)烷氨基、C5-C8雜環(huán)烷基C5-C8雜環(huán)烷基氨基、C6-C10芳基、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳氨基、C6-Cltl芳基C6-Cltl芳基氨基、C5-Cltl雜芳基、C5-Cltl雜芳氧基、C5-C10雜芳氨基、C5-C10雜芳基C5-Cltl雜芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基C1-C6烷基、C6-Cltl芳基C1-C6烷氧基、C6-Cltl芳基C1-C6燒氨基或者C5-Cltl雜芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代； 或者R9a、R9b與他們相連的N—起形成4至8元單雜環(huán)基，所述單雜環(huán)基包括并不限于吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吡咯烷取代的吡咯烷基、四氫吡咯甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二甲基嗎啉基、哌啶基、哌啶酮基、羥基哌啶基、甲基哌啶基、二甲基哌啶基、四甲基哌啶基、對哌啶基哌啶基、哌啶酮基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、芐基哌嗪基、環(huán)丙基甲?；哙夯⑦量┗?、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或者四氮唑基；或者Rlla、Rllb與他們相連的N —起形成8至12元雙雜或螺雜環(huán)，所述雙雜或螺雜環(huán)環(huán)包括并不限于苯并四氫吡咯基、噻吩并四氫吡咯基、吡咯并四氫吡咯基、呋喃并四氫吡咯基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、吡咯并哌啶基、呋喃并哌啶基、苯并哌嗪基、噻吩并哌嗪基、吡咯并哌嗪基、呋喃并哌嗪基、八氫環(huán)戊烷并吡咯基、八氫吡咯并吡咯基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3，3]庚烷基或者2-氧雜-6-氮雜-螺[3，5]壬烷基； 所述的4至8元單環(huán)或者8至12元雙雜或螺雜環(huán)基可選地被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烷基、苯基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、環(huán)丙基甲?；蛘攮h(huán)丙基C1-C6烷基的取代基所取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: Z1 SN或 CH; R4為苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基或者吡啶基；其中所述R4任選被1，2，3個R5取代基所取代； R3為氫或者氟； 當R5存在時，各R5獨立地選自氟、氯、羥基、巰基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或者環(huán)丙基氧基；R6為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、新戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或者吡啶基；其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基和吡啶基任選被1，2，3個R7取代基所取代；當R7存在時，各R7獨立地選自-CH2NR9aR'-0R9a、-CONR9aR'氟、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)己基、嗎琳基、硫代嗎琳基、批略烷基、喊淀基、羥基喊淀基、哌啶哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡唑基或者甲基吡唑基； 儼和儼各自獨立的是氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、甲氨甲基、乙氨乙基、丙氨乙基、異丙氨乙基、二甲氨乙基、二乙胺乙基、二丙胺乙基、二異丙胺乙基、二乙胺丙基、甲基乙基氨基乙基基、甲基丙基氣基乙基、苯甲基、咲喃基、吡略基、唾吩基或者吡唑基；其中所述甲基、乙基、二乙胺乙基 、二乙胺丙基或者苯甲基，可選進一步被一個或多個選自羥基、氨基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、環(huán)丙基甲基哌嗪基或者環(huán)丙基甲?；哙夯娜〈〈?； 或者R9a、R9b與他們相連的N—起形成4至8元單雜環(huán)基，所述單雜環(huán)基包括并不限于吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吡咯烷取代的吡咯烷基、四氫吡咯甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二甲基嗎啉基、哌啶基、哌啶酮基、羥基哌啶基、甲基哌啶基、二甲基哌啶基、四甲基哌啶基、對哌啶基哌啶基、哌啶酮基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、芐基哌嗪基、環(huán)丙基甲?；哙夯⑦量┗?、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或者四氮唑基；或者Rlla、Rllb與他們相連的N —起形成8至12元雙雜或螺雜環(huán)基，所述雙雜或螺雜環(huán)環(huán)包括并不限于苯并四氫吡咯基、噻吩并四氫吡咯基、吡咯并四氫吡咯基、呋喃并四氫吡咯基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、吡咯并哌啶基、呋喃并哌啶基、苯并哌嗪基、噻吩并哌嗪基、吡咯并哌嗪基、呋喃并哌嗪基、八氫環(huán)戊烷并吡咯基、八氫吡咯并吡咯基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3，3]庚烷基或者2-氧雜-6-氮雜-螺[3，5]壬烷基； 所述的4至8元單環(huán)或者8至12元雙雜或螺雜環(huán)可選地被一個或多個選自羥基、C1-C6烷基、環(huán)丙基甲基或者環(huán)丙基甲?；娜〈〈?。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: Z1 SN或 CH; R4為苯基、吡唑基或者吡啶基，其中此處所述的苯基、吡唑基或者吡啶基任選被I個R5取代基所取代； R3為氫或者氟； 當R5存在時，各R5獨立地選自氟、氰基、甲基、甲氧基或者三氟甲氧基； R6為異丙基、環(huán)己基、苯基或者吡啶基，其中所述苯基任選被1，2，3個R7取代基所取代； 當R7存在時，各R7獨立地選自-CH2NR9aR' -0R9\ -CONR9aR'甲基、羰基、吡唑基、甲基吡唑基或者嗎啉基； R9a和R9b各自獨立的是氫、甲基、乙基、羥乙基、二乙胺乙基、二乙胺丙基、苯甲基、其中所述甲基、乙基、二乙胺乙基、二乙胺丙基或者苯甲基，可選進一步被一個或多個選自羥基、氨基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、環(huán)丙基甲基哌嗪基或者環(huán)丙基甲?；哙夯娜〈〈? 或者R9a、R9b與他們相連的N —起形成4至8元單雜環(huán)基，所述單雜環(huán)基包括并不限于吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、羥基哌啶基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、芐基哌嗪基、環(huán)丙基甲基哌嗪基、環(huán)丙基甲?；哙夯蛘呷蚧?，或者Rlla、Rllb與他們相連的N —起形成8至12元雙雜或螺雜環(huán)基，所述雙雜或螺雜環(huán)環(huán)包括并不限于吡咯并哌啶基、吡咯并哌嗪基、八氫環(huán)戊烷并吡咯基、八氫吡咯并吡咯基、7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3，3]庚烷基或者2-氧雜-6-氮雜-螺[3，5]壬烷基； 所述的4至8元單環(huán)基或者8至12元雙雜或螺雜環(huán)基可選地被一個或多個選自羥基、 C1-C6烷基、環(huán)丙基甲基或者環(huán)丙基甲酰基的取代基所取代。
7.化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的化合物選自:
8.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1至7中任意一項所定義的化合物作為活性成分，和/或一種或多種藥用載體物質(zhì)和/或稀釋劑。
9.權(quán)利要求1至7中任何一項的化合物、權(quán)利要求8中的藥物組合物在制備用于抑制Hedgehog信號通路活性的藥物中的應用，該藥物用于治療因Hedgehog活性抑制而改善的疾病，這些疾病包括但不限于癌癥。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的癌癥選自基底細胞癌、成神經(jīng)管細胞癌、髓母細胞癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、小細胞肺癌、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、食道癌、胃癌、膽道癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、脊膜瘤、惡性膠質(zhì)瘤、黑色素瘤。
【文檔編號】C07D491/052GK103910736SQ201310006146
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2013年1月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月8日
【發(fā)明者】辛敏行, 沈晗, 文珺, 劉肇彧, 涂崇興, 王夢妤, 趙勇 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司, 江蘇先聲藥業(yè)有限公司