一種雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的b晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種天冬氨基蛋白酶抑制劑的多晶型，具體地，涉及一種雜環(huán)天冬氨 基蛋白酶抑制劑的B晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 已知多種天冬氨基蛋白酶抑制劑，其在調(diào)節(jié)血壓、抑制諸如阿爾茲海默癥的神經(jīng) 退化性疾病、降低人類免疫缺陷病毒和反轉(zhuǎn)錄病毒負(fù)荷量、以及滅殺皰原蟲等方面能夠發(fā) 揮功效。
[0003] 本發(fā)明的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑，化學(xué)名（S)-2-亞胺基-3，6-二甲基-6-(4-(5-(1-丙炔基-1-基)吡啶-3-基)噻吩-2-基）四氫嘧啶-4(1H)_酮，如式（I)所示，
[0005] 是一種天冬氨基蛋白酶抑制劑化合物，可用于治療或預(yù)防對抑制天冬氨基蛋白酶 敏感的心血管疾病、認(rèn)知疾病和神經(jīng)退化性疾病以及由瘧原蟲等引起的疾病。在中國發(fā)明 專利公開號CN 101484429A(W02007/146225)中，公開了雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的合成 方法和用途。重復(fù)上述專利的制備方法，得到化合物粉末，經(jīng)檢測為無定形態(tài)。如本領(lǐng)域技 術(shù)人員所知，無定形雖然在大多數(shù)場合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不穩(wěn) 定，吸濕性強(qiáng)，容易轉(zhuǎn)為穩(wěn)定的晶型。因此，無定形存在加工穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性的問題，并 且在生產(chǎn)過程中，無定形粒子的松密度較小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流動性差、彈 性變形強(qiáng)等一系列制劑問題，嚴(yán)重影響無定形雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的藥物臨床使用 價(jià)值。
[0006] 眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩(wěn)定 性、流動性、可壓縮性也可能會不同，這些理化性質(zhì)對藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影響，從而影 響藥物的療效。因此，需要具有優(yōu)越的生理化學(xué)特性的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的晶型， 其可有利地在藥物加工和藥物組合物中使用。本發(fā)明研制的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的 新晶型未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的問題是現(xiàn)有雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的不穩(wěn)定性、吸濕性和 容易轉(zhuǎn)為穩(wěn)定的晶型等問題不利于藥物加工和在藥物組合物中使用，雜環(huán)天冬氨基蛋白酶 抑制劑的新晶型，為固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息的問題。
[0008] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的新的晶 型（以下稱"雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型"），如式（I)所示。
[0010] 其 XRPD 圖譜在 2Θ = 8.70,10.34,13.96,16.44,16.76,17.82,18.12,18.72,19.38， 19.72,20.70,21.38,21.80,24.04,24.56,25.06,26.30,26.94,27.52,29.06,29.40 處有衍 射峰，其中2Θ值誤差范圍為±0.2。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑Β晶型，具有與說明書附圖圖1基本上相 同的XRH)圖譜。
[0012] 本發(fā)明還提供了制備上述雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型的方法，包括以下步 驟:在雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑中以1:2~l:10g/mL的比例溶解于有機(jī)溶劑，室溫下蒸干 溶劑，在低于室溫的溫度下保存，將固體真空干燥從而得到雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的B 晶型。
[0013] 在一些實(shí)施例中，所述第有機(jī)溶劑為酮類有機(jī)溶劑中的任意一種或者兩種以上以 任意比例的混合溶劑。
[0014] 在一些優(yōu)選的實(shí)施例中，所述酮類有機(jī)溶劑為丙酮。
[0015] 在一些實(shí)施例中，所述低于室溫的溫度為0°C至5°C;特別優(yōu)選為4°C。
[0016] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)其知識和經(jīng)驗(yàn)，對本發(fā)明方法所用試劑的用量進(jìn)行 調(diào)整，包括按比例放大或縮小原料用量和調(diào)整溶劑用量，這些調(diào)整的方案也包含在本發(fā)明 的方法中。
[0017]在上述步驟中，雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑與溶劑的比例優(yōu)選為1:5g/mL。
[0018] 在上述步驟中，蒸干溶劑的方法可以采用任何常用的實(shí)驗(yàn)方法，優(yōu)選使用旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)的方法，并且特別優(yōu)選為在30°C下將溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至凝膠狀。
[0019] 具有本發(fā)明的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型的化合物是用于治療或預(yù)防對抑 制天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾病、認(rèn)知疾病和神經(jīng)退化性疾病以及由瘧原蟲等引起的 疾病。本發(fā)明的化合物抑制天冬氨基蛋白酶等的蛋白酶。
[0020] 因此，本發(fā)明提供了天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型在制備用于抑制天冬氨基蛋白 酶的藥物中的用途；以及在制備用于治療或預(yù)防對抑制天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾 病、認(rèn)知疾病和神經(jīng)退化性疾病以及由瘧原蟲等引起的疾病的藥物中的用途。
[0021] 本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B 晶型以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
[0022] 在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，上述藥物組合物進(jìn)一步包含另外的治療劑，所述的治 療劑選自化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗腫瘤藥劑或 抗癌藥劑等。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型，具有優(yōu)秀的高溫穩(wěn)定性、高濕度 穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性低，有利于藥物加工和在藥物組合物中使用，可以在治療或預(yù)防對抑 制天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾病、認(rèn)知疾病和神經(jīng)退化性疾病以及由瘧原蟲等引起的 疾病的藥物中應(yīng)用，并且具有較好的生物利用度，同時(shí)提供的定性定量信息，對進(jìn)一步研究 此類固體藥物的療效具有重要的意義。
【附圖說明】
[0024] 圖1為本發(fā)明提供的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型的XRH)圖譜。
[0025] 圖2為本發(fā)明提供的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型高溫穩(wěn)定性XRPD圖譜;A:0 天，B:5 天，C: 10 天。
[0026] 圖3為本發(fā)明提供的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型高濕穩(wěn)定性XRPD圖譜;A:0 天，B:5 天，C: 10 天。
[0027]圖4為本發(fā)明提供的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型光照穩(wěn)定性XRPD圖譜;A:0 天，B:5 天，C: 10 天。
[0028] 圖5為現(xiàn)有的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑無定形的XRro圖譜。
[0029] 圖6為現(xiàn)有的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑無定形高溫穩(wěn)定性XRH)圖譜;A:0天，B:5 天，C: 10天。
[0030 ]圖7為現(xiàn)有的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑無定形高濕穩(wěn)定性XRFO圖譜;A: 0天，B: 5 天，C: 10天。
[0031 ]圖8為現(xiàn)有的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑無定形光照穩(wěn)定性XRFO圖譜;A: 0天，B: 5 天，C: 10天。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 從下文的詳細(xì)描述中，本發(fā)明的上述方面和本發(fā)明的其他方面將是明顯的。
[0033] 實(shí)施例1雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型的制備
[0034]將200mg雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑樣品溶于lmL丙酮中，在30°C下將溶液旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)至凝膠狀，將其放置于4°C下48h，取出固體，室溫下真空干燥得到粉末。
[0035] 實(shí)施例2.通過XRH)表征雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型 [0036] X射線