粉末衍射(XRPD)圖譜的測量，使用Rigaku UltimalV型號組合式多功能X射 線衍射儀進行，具體采集信息如下：Cu陽極(40kV，40mA)，掃描速度20°/分鐘、掃描范圍（2Θ 范圍）5~45°、掃描步長0.02、狹縫寬度0.01。采用載玻片直接在測試板壓制對樣品進行處 理。其后的XRPD圖譜均采用類似的測量方法。
[0037]測定根據實施例1所述方法制備的天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型的XRH)圖譜，在2Θ =8.70,10.34,13.96,16.44,16.76,17.82,18.12,18.72,19.38,19.72,20.70,21.38， 21 · 80，24 · 04，24 · 56，25 · 06，26 · 30，26 · 94，27 · 52，29 · 06，29 · 40 處有衍射峰，如圖 1所示。其 中2Θ值誤差范圍為±0.2。經檢測，2Θ值誤差范圍也可以為±0.15。
[0038]本領域技術人員應理解，這些衍射峰不代表雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型所 顯示衍射峰的詳盡情況。X-射線粉末衍射圖的2Θ值是可以隨著機器以及隨著樣品制備中的 變化和批次間變化而輕微變化，所引用的值不視為絕對值。還應理解的是，峰的相對強度可 能隨取向效應而變，因此本發(fā)明所含的XRro跡線中所示的強度是示例性的，并不用于絕對 比較。
[0039] 實施例3.雜環(huán)天冬氣基蛋白酶抑制劑B晶型的尚溫穩(wěn)定性考察
[0040]將雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型樣品置于60°C烘箱內，5天和10天后將樣品取 出進行XRPD測試(如圖2所示），以考察樣品對溫度的晶型穩(wěn)定性。結果表明，高溫條件下B晶 型樣品穩(wěn)定。
[0041 ] 實施例4.雜環(huán)天冬氣基蛋白酶抑制劑B晶型的尚濕穩(wěn)定性考察
[0042] 將雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型樣品置于92.5%濕度條件下，5天和10天后將 樣品取出進行XRPD測試（如圖3所示），以考察樣品對濕度的晶型穩(wěn)定性。結果表明，高濕條 件下B晶型樣品穩(wěn)定。
[0043] 實施例5雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型的光照穩(wěn)定性考察
[0044] 將雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型樣品置于45001UX光照強度下，5天和10天后 將樣品取出進行XRPD測試（如圖4所示），以考察樣品對光照的晶型穩(wěn)定性。結果表明，光照 條件下B晶型樣品穩(wěn)定。
[0045] 比較例1雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的無定形的制備
[0046] 根據中國發(fā)明專利申請公開號CN 101484429A中記載方法，制備雜環(huán)天冬氨基蛋 白酶抑制劑的游離堿(free base)形式。合成的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑經過快速柱層 析純化后獲得最終產物。
[0047] 如圖5所示，經XRro測定，所得的最終產物為無定形樣品。
[0048] 比較例2.雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑無定形的高溫穩(wěn)定性考察
[0049] 將雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑無定形樣品置于60°C烘箱內，5天和10天后將樣品 取出進行XRPD測試(如圖6所示），以考察樣品對溫度的晶型穩(wěn)定性。結果表明，高溫條件下 無定形樣品穩(wěn)定。
[0050] 比較例3.雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑無定形的高濕穩(wěn)定性考察
[0051] 將雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑無定形樣品置于92.5%濕度條件下，5天和10天后 將樣品取出進行XRPD測試（如圖7所示），以考察樣品對濕度的晶型穩(wěn)定性。結果表明，高濕 條件下無定形樣品不穩(wěn)定。
[0052] 而且，通過比較高濕條件下5天后和10天后無定形的XRH)圖譜和B晶型的XRro圖譜 可以發(fā)現，雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑無定形在光照下可以轉化為不同于本發(fā)明的雜環(huán)天 冬氣基蛋白酶抑制劑B晶型的其他晶型。
[0053] 比較例4雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑無定形的光照穩(wěn)定性考察
[0054] 將雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑無定形樣品置于45001UX光照強度下，5天和10天后 將樣品取出進行XRPD測試（如圖8所示），以考察樣品對光照的晶型穩(wěn)定性。結果表明，光照 條件下無定形樣品穩(wěn)定。
[0055] 綜上所述，雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型在高溫、高濕及光照條件下都能夠保 持穩(wěn)定，優(yōu)于無定形產物。如本領域技術人員已知的，不穩(wěn)定的無定形會在一定條件下轉變 為其他晶型，因此穩(wěn)定的晶型在藥物制劑的生產過程中具有優(yōu)勢。由于雜環(huán)天冬氨基蛋白 酶抑制劑B晶型具有的穩(wěn)定性，其在各種固態(tài)劑型的藥物加工過程中能夠保持穩(wěn)定，能夠確 定最終獲得的藥物中的藥物活性成分的晶型，能夠確保已知的生物利用度，不會發(fā)生因為 晶型轉變而帶來的藥效差異。
[0056] 本領域的技術人員應當明了，盡管為了舉例說明的目的，本文描述了本發(fā)明的具 體實施方式，但可以對其進行各種修改而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明的具體 實施方式和實施例不應當視為限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明僅受所附權利要求的限制。本申 請中引用的所有文獻均完整地并入本文作為參考。
【主權項】
1. 一種式(I)的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的B晶型，其特征在于，其 XRPD 圖譜在2 目=8.70,10.34,13.96,16.44,16.76,17.82,18.12,18.72,19.38， 19.72,20.70,21.38,21.80,24.04,24.56,25.06,26.30,26.94,27.52,29.06,29.40 處有衍 射峰，其中20值誤差范圍為±0.2。2. 如權利要求1所述的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的B晶型，其特征在于，其具有與說 明書附圖圖1基本上相同的XRTO圖譜。3. 制備如權利要求1或2所述的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的B晶型的方法，其特征在 于，包括W下步驟:在雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑中Wl :2~l:10g/mL的比例溶解于有機溶 劑，室溫下蒸干溶劑，在低于室溫的溫度下保存，將固體真空干燥從而得到雜環(huán)天冬氨基蛋 白酶抑制劑的B晶型。4. 如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑為酬類有機溶劑中的任意一種 或者兩種W上W任意比例的混合溶劑。5. 如權利要求4所述的方法，其特征在于， 所述酬類有機溶劑為丙酬。6. 如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述低于室溫的溫度為(TC至5 °C。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式(I)的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的B晶型，其XRPD圖譜在2θ＝8.70，10.34，13.96，16.44，16.76，17.82，18.12，18.72，19.38，19.72，20.70，21.38，21.80，24.04，24.56，25.06，26.30，26.94，27.52，29.06，29.40處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2。本發(fā)明提供的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑B晶型具有良好的高溫穩(wěn)定性、高濕穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性。
【IPC分類】A61P33/06, A61P9/00, A61P25/00, A61P25/28, C07D409/14
【公開號】CN105646466
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】任國賓, 弋東旭, 陳金姚
【申請人】上海宣創(chuàng)生物科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月27日