專利名稱：一種馬來酸桂哌齊特的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種治療心腦血管疾病的藥物馬來酸桂哌齊特反式-I-[(吡咯烷基羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪順丁烯二酸鹽的制備方法。
背景技術：
馬來酸桂哌齊特(I )，化學名為反式-I-[(吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪順丁烯二酸鹽。英文名為Cimol/Lepazide Maleate,分子式為C22H31N3O5 · C4H4O4，化學結構式如下:
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(I)
馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca2+跨膜進入血管平滑肌細胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。能增強腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP數(shù)量增力口。其還能提高紅細胞的柔韌性和變形性，提高其通過細小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)。該產(chǎn)品通過提高腦血管的血流量，促進改善腦的代謝。臨床適應癥有(I)腦血管疾病腦動脈硬化，一過性腦缺血發(fā)作，腦血栓形成，腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥。(2)心血管疾病冠心病，心絞痛，如用于治療心肌梗塞，應配合有關藥物綜合治療。(3)外周血管疾病下肢動脈粥樣硬化病，血栓閉塞性脈管炎，動脈炎、雷諾氏病等。文獻“血管擴張藥桂哌齊特的合成研究”，〔J〕.中國新藥雜志2003，12⑶625 626，公開了馬來酸桂哌齊特的制備方法，采用如下所示的合成路線
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^COOH"
(II )(III)
權利要求
1.一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，操作步驟包括 A 將反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸溶于二氯甲烷的溶劑中，加入羧酸活化劑得3，4，5- 二甲氧基肉桂酸基； B 3，4，5_三甲氧基肉桂?；c1-[(1_吡咯烷羰基甲基)]哌嗪在傅酸劑的作用下反應，其反應液經(jīng)過后處理得到桂哌齊特游離堿； C桂哌齊特游離堿再與馬來酸成鹽得到馬來酸桂哌齊特； D馬來酸桂哌齊特經(jīng)重結晶、轉(zhuǎn)晶，得成品； 其特征在于步驟B中所述的后處理是指先純化水攪洗，再用碳酸鈉水溶液攪洗二氯甲烷相，棄去水相，所得二氯甲烷相加入鹽酸溶液，攪拌，靜置分層，棄去二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取，所得水相在攪拌下加堿中和至PH值8 10，析出固體，繼續(xù)攪拌，離心，得到桂哌齊特游離堿。
2.根據(jù)權利要求I所述的一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所述的步驟B在后處理中所用的堿為碳酸鈉。
3.根據(jù)權利要求I所述的一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所述的后處理中所用的鹽酸濃度為I. 5mol/L。
4.根據(jù)權利要求I所述的一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所述步驟B的反應溫度為10 30°C。
5.根據(jù)權利要求I所述的一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所述步驟B的傅酸劑為三乙胺，且1_[ (I-吡咯烷羰基甲基)]哌嗪與三乙胺的投料摩爾比為I :3 5。
6.根據(jù)權利要求I所述的一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所述步驟B的1-[(1-吡咯烷羰基甲基)]哌嗪為1-[(1-吡咯烷羰基甲基)]哌嗪雙鹽酸鹽。
7.根據(jù)權利要求I所述的一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所述步驟B的3，4，5-三甲氧基肉桂?；c1-[(1_吡咯烷羰基甲基)]哌嗪的投料摩爾比為I :1 I. 2。
8.根據(jù)權利要求I所述的一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所述步驟A的羧酸活化劑為二氯亞砜。
9.根據(jù)權利要求I所述的一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所述步驟D的重結晶溶劑為無水乙醇。
10.根據(jù)權利要求I所述的一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所述步驟D的轉(zhuǎn)晶所用溶劑為丙酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種馬來酸桂哌齊特合成方法的改進，其特征在于3，4，5-三甲氧基肉桂酸?；c1-[(1-吡咯烷羰基甲基)]哌嗪的反應液的后處理方法，加入純化水攪洗，再用碳酸鈉水溶液攪洗二氯甲烷相，棄去水相，所得二氯甲烷相加入鹽酸溶液，攪拌，靜置分層，棄去二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取，所得水相在攪拌下加堿中和至pH值8～10，析出固體即為桂哌齊特。該方法不僅操作簡單，反應條件溫和，反應易控制，得到的產(chǎn)品更純，收率更高。
文檔編號C07D295/185GK102887874SQ20121045632
公開日2013年1月23日 申請日期2012年11月14日 優(yōu)先權日2012年11月14日
發(fā)明者周定康 申請人:成都天翼醫(yī)藥科技有限公司