N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制備方法，包括如下步驟：(1)在反應(yīng)瓶中加入3，4-二甲氧基-1-氨基乙?；綒滗逅猁}、3，4，5-三甲氧基苯乙酸、DMAP和無(wú)水二氯甲烷，冷卻至0℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入EDCI·HCl，攪拌反應(yīng)30min后升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24h；(2)依次用2.0mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘留物用二氯甲烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，即得N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于制法簡(jiǎn)便，而且產(chǎn)率可達(dá)76％。
【專利說明】N-[2-(3, 4- 二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3, 4, 5-三
甲氧基苯基)乙酰胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2- (3,4,5- 二甲氧基苯基)乙酸胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]考布他汀(Combretastatins)是從南非灌木(Combretum caff rum)中分離得到的具抗癌活性的天然產(chǎn)物，它通過抑制微管蛋白聚合，選擇性地阻止血液向腫瘤流動(dòng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，從而達(dá)到抗癌的目的。在這類天然產(chǎn)物中，Combretastatin A4(CA-4)的活性最高，對(duì)多種腫瘤具有強(qiáng)有力的抑制作用。由于CA-4的水溶性差，生物利用度低，因此將其磷?；D(zhuǎn)變?yōu)樗苄缘牧姿岫c鹽前藥(CA-4P)，其體內(nèi)抗腫瘤活性大大提高。CA-4磷酸二鈉鹽已進(jìn)入三期臨床研究階段。但CA-4有從Z-構(gòu)型異構(gòu)化為無(wú)抗癌活性的E-構(gòu)型的缺點(diǎn)。為了固定Z-構(gòu)型，近年來文獻(xiàn)報(bào)道用咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑和呋咱等五元芳雜環(huán)代替CA-4分子中的烯鍵。在這些CA-4類似物中，一些化合物的體外抗癌活性與CA-4相當(dāng)甚至高于CA-4。用合適的剛性脂環(huán)代替CA-4的烯鍵，也能達(dá)到固定Z-構(gòu)型的目的。Niamh等用脂環(huán)的環(huán)丁酰胺代替CA-4的烯鍵合成的CA-4類似物對(duì)MCF-7腫瘤細(xì)胞的IC5tl值達(dá)到IOnmol.L-1水平，Dannhardt等用脂環(huán)的馬來酰胺代替CA-4的烯鍵后的衍生物作為腫瘤細(xì)胞微管聚合抑制劑，IC5tl值也達(dá)到納摩爾級(jí)水平。但是用脂環(huán)為中心單元的CA-4類似物文獻(xiàn)報(bào)道較少。
[0003]為了研究剛性脂環(huán)代替烯鍵構(gòu)建的CA-4類似物以及芳環(huán)上取代基對(duì)生物活性的影響， 申請(qǐng)人:合成了一系列新的脂環(huán)為中心單元的CA-4類似物，3，4-二芳基吡咯-2，5-二酮和3,4- 二芳基批咯-2-酮。因此,需要特別設(shè)ii種N-[2- (3,4- 二甲氧基苯基)~2~氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺。在實(shí)際制備過程中將溴化物轉(zhuǎn)變?yōu)椴?，常用的方法是Gabriel合成法。但是在Gabriel反應(yīng)中需用水合肼肼解才能得到伯胺,而反應(yīng)物中的羰基易與肼縮合導(dǎo)致較低的收率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種N-[2_(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制備方法，該方法不僅制法簡(jiǎn)便，
而且產(chǎn)率較高。
[0005]本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采取的技術(shù)方案是:一種N-[2_(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3,4, 5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟:(I)在反應(yīng)瓶中加入3，4_ 二甲氧基-1-氨基乙?；綒滗逅猁}、3，4，5-三甲氧基苯乙酸、DMAP和無(wú)水二氯甲烷，冷卻至0°C，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入EDCI.HCl，攪拌反應(yīng)30min后升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24h ； (2)依次用2.0moI/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥， 減壓蒸去溶劑，殘留物用二氯甲烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，即得N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2- (3,4, 5- 二甲氧基苯基)乙酸胺。
[0006]作為優(yōu)選，所述3，4- 二甲氧基-1-氨基乙?；綒滗逅猁}用量為0.5g、所述3，4，
5-三甲氧基苯乙酸用量為0.41g、所述DMAP用量為0.55g、所述無(wú)水二氯甲烷用量為35mL，所述EDCI.HCl用量為0.38g，所述鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水用量為50mL。
[0007]本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，制備容易，產(chǎn)率較高。本發(fā)明的制備方法的N-[2_(3，4-二甲氧基苯基)~2~氧代乙基]-2- (3,4,5- 二甲氧基苯基)乙酸胺的廣率可達(dá)76%以上。
【具體實(shí)施方式】
[0008]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的作進(jìn)一步闡述。
[0009]實(shí)施例1:在反應(yīng)瓶中加入0.5g 3，4_ 二甲氧基-1-氨基乙?；綒滗逅猁}、0.41G 3，4，5_三甲氧基苯乙酸、0.55g DMAP和35mL無(wú)水二氯甲烷，冷卻至(TC，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入0.38gEDC1-HCl0攪拌反應(yīng)30min后升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24h。然后依次用50mL2.0mol/L鹽酸、50mL飽和碳酸氫鈉溶液、50mL飽和食鹽水洗漆,無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物用二氯甲烷-乙酸乙酯重結(jié)晶得到0.55g(l.36mmol)的化合物N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，白色固體，產(chǎn)率76 %。
[0010]需要指出的是，上述實(shí)施例雖對(duì)本發(fā)明作了比較詳細(xì)的文字描述，但這些文字描述只是對(duì)本發(fā)明設(shè)計(jì)思路的簡(jiǎn)單描述，而不是對(duì)本發(fā)明思路的限制。任何不超過本發(fā)明設(shè)計(jì)思路的組合、增加或修改，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟:(I)在反應(yīng)瓶中加入3，4- 二甲氧基-1-氨基乙?；綒滗逅猁}、3，4，5-三甲氧基苯乙酸、DMAP和無(wú)水二氯甲燒，冷卻至0°C，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入EDCI.HCl，攪拌反應(yīng)30min后升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24h ； (2)依次用2.0moI/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘留物用二氯甲燒-乙酸乙酯重結(jié)晶，即得N-[2- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2- (3,4, 5- 二甲氧基苯基)乙酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-[2- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制備方法，其特征在于:所述3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氫溴酸鹽用量為0.5g、所述3，4，5-三甲氧基苯乙酸用量為0.41g、所述DMAP用量為0.55g、所述無(wú)水二氯甲烷用量為35mL，所述EDC1-HCl用量為0.38g，所述鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水用量為50mL。
【文檔編號(hào)】C07C231/02GK103664681SQ201210345222
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月18日
【發(fā)明者】楊曉麗, 韋麗 申請(qǐng)人:楊曉麗