專利名稱：雜芳基磺酰胺類衍生物，其制備及其在人類治療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜芳基磺酰胺類衍生物，其制備方法及其在人類治療中的應(yīng)用，其作為Kv鉀通道，特別是通道Kvl.5、Kv4.3和Kvll.1的阻斷劑。
背景技術(shù)：
鉀通道代表了人類基因組中最大的離子通道家族，具有大約80個(gè)基因(Tamargo等人，Cardiovasc.Res.2004, 62:9_33)。這些鉀通道可以被細(xì)分為3個(gè)亞家族:通過電位或電壓(Kv通道)和鈣(Kca通道)激活的通道、內(nèi)向整流通道(Kir)和雙孔鉀通道(K2p)。電壓激活通道亞家族是人類機(jī)體中最具代表性的一種，在可興奮細(xì)胞(心肌細(xì)胞、神經(jīng)元、橫紋肌或平滑肌細(xì)胞)和非可興奮細(xì)胞如胰腺細(xì)胞、前列腺細(xì)胞、甲狀旁腺細(xì)胞等中具有幾乎無處不在的分布(用于回顧，Gutman 等人，Pharmacol.Rev.2005, 57:473-508).
可興奮細(xì)胞中Kv鉀通道的主要功能是控制靜息膜電位和動(dòng)作電位時(shí)程(Nerbonne 和 Kass, Physiol.Rev.2005, 85:1205-1253)。正因如此，在該控制中涉及若干 Kv通道，在心耳(heart auricle)和心室中均涉及。Kv4.3通道結(jié)合KChIP2亞單位形成電流ItQ，其涉及動(dòng)作電位(PA)的過早復(fù)極化階段，KVLQTl/MinK和hERG通道涉及PA的后期復(fù)極化階段(分別產(chǎn)生電流Iks和1&)。上述通道均勻分布于心耳和心室之間。然而，兩種其他類型的鉀通道表現(xiàn)為僅分布于心耳。負(fù)責(zé)電流Ito的電位依賴性鉀通道(Κν1.5)和乙酰膽堿激活的內(nèi)向整流通道(負(fù)責(zé)電流IK_Ac;h的Kir3.1和Kir3.4)。在許多病理學(xué)中，特別是心律紊亂病理學(xué)中觀察到膜電活動(dòng)的改變。在后者當(dāng)中，心房纖維顫動(dòng)(FA)是一種嚴(yán)重的節(jié)律紊亂，其對(duì)應(yīng)于心房肌細(xì)胞的完全失去共時(shí)性(desynchronised)的活動(dòng)，導(dǎo)致中斷的、快速的和不規(guī)則的電活動(dòng)。心房組織中電折返通路(electrical reentry circuit)的出現(xiàn)造成FA (Miyasaka Y等人，Circulation2006, 114:119-125)。目前還沒有在心房階段特定的抗無節(jié)律(ant1-arhythmic)治療，以減少FA的發(fā)病，這從而構(gòu)成了一種重要的醫(yī)療需求(Page和Roden, Nat.Rev.Drug Discov.2005,4:899-910)。許多同時(shí)激活的微折返通路的存在解釋了通過腔內(nèi)手段或者在心電圖中觀察到的電活動(dòng)的無常特性(anarchic character)。這種節(jié)律紊亂通常在電生理學(xué)術(shù)語中的病理心房肌上發(fā)展，其不應(yīng)期很短并且很不平等，因此非常容易受到最小的期外收縮的侵害。這些異?，F(xiàn)象形成部分心肌重構(gòu)現(xiàn)象，接著是超負(fù)荷壓力或造成形態(tài)學(xué)改變(肥大、擴(kuò)張、纖維化)的拉伸，以及在跨膜離子電流的調(diào)控中的改變，改變心房肌細(xì)胞的電生理特性。考慮到每一個(gè)FA通路維持(或加重)了這種機(jī)械和電生理的重構(gòu)過程，將會(huì)理解的是,FA具有復(fù)發(fā)的巨大潛在風(fēng)險(xiǎn)，并且其是朝著慢性自然發(fā)展的。相反地，最近已經(jīng)確定局灶型FA，起源于一個(gè)精確的位點(diǎn)，其幾乎總被發(fā)現(xiàn)為肺靜脈中心房肌細(xì)胞的延伸。FA的這些相當(dāng)罕見的情況具有相當(dāng)單形態(tài)的特性，并且在任何事件中，其可比于發(fā)起的或在危機(jī)之間間歇性觀察 的心房性期外收縮。在所有情況下，心房收縮的損失的后果是介于20和30%之間的心率的降低，并且損失越高，速率越容易被降低至基底狀態(tài)。同時(shí)，心房腔中(特別是特定口袋如心廓中)血瘀的存在對(duì)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)負(fù)有責(zé)任。然而，栓塞的風(fēng)險(xiǎn)僅部分地以FA的單獨(dú)存在為條件，因?yàn)樾姆筐鲅瑯雨P(guān)乎腔內(nèi)壓力的增加(收縮性或舒張性左心室功能不全，瓣膜性心臟病或瓣膜置換術(shù))。因此，電重構(gòu)構(gòu)成FA發(fā)生的主要基質(zhì)；它起因于L-型鈣通道的活性的降低，允許Kvl.5鉀通道通過超快速鉀電流來充分發(fā)揮其復(fù)極化作用(Bhakta和Miller, ExpertOpin.Ther.Targets2007, 11:1161_1178 )。其結(jié)果是不應(yīng)期的急劇的縮短，構(gòu)成微折返的觸發(fā)因素。值得記住的是，在心室階段不功能性表達(dá)Kvl.5鉀通道，因此，這些通道的阻斷劑構(gòu)成選定的心房階段抗無節(jié)律劑，而不影響心室電生理。其藥理作用表現(xiàn)為不應(yīng)期的延長，進(jìn)而表現(xiàn)為微折返通路較少的發(fā)生。采用參考產(chǎn)品獲得的一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)T作為治療祀標(biāo)的Kvl.5的阻斷的好處(G^gelein等人,Naunyn Schmiedeberg’ s Arch.Pharmacol.2004, 370:183-192; Regan 等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2008, 324:322-330)。可興奮細(xì)胞中膜電位的快速改變是眾所周知的，但是在所有的細(xì)胞中觀察到電位的緩慢變化并且與細(xì)胞周期的控制相關(guān)。所述細(xì)胞周期是細(xì)胞行為的關(guān)鍵參數(shù)，其必須受到調(diào)控和協(xié)調(diào)用于發(fā)育、組織再生和細(xì)胞增殖(Pardo, Physiology, 2004, 19:285-292;Blackistion等人，Cell Cycle, 8_21:3527-3536)。通常而言，鉀通道的阻斷導(dǎo)致生理模型(如淋巴細(xì)胞中)和病理模型(癌癥)中減少的增殖。鉀通道在調(diào)控細(xì)胞周期中的作用已經(jīng)在許多細(xì)胞類型中得到證明，無論是源自人類黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、間皮瘤、肝細(xì)胞癌、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的生理性或病理性細(xì)胞類型(腫瘤細(xì)胞系或腫瘤)(用于參考，Pardo等人，J.Membr.Biol, 2005, 205:115-124)。

發(fā)明內(nèi)容
如先前所使用，術(shù)語“Kv”是指電壓依賴性鉀通道家族，并且包括各種亞家族(Kvl.、KV2.、KV3.等)，其中有KVl.UKvl.2、KV1.3通道，...“Kv通道的阻斷劑”指稱減少或阻止K+離子流過通道的分子。如本文中所使用，術(shù)語“鹽”指的是本發(fā)明的化合物的酸式或堿式加成鹽(尤其是礦物鹽)，并且尤其是使用如Li0H、K0H或NaOH的堿的堿式加成鹽或使用如HCl的酸的酸式加成鹽。所述鹽優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的，即其對(duì)于施用其的患者而言是無毒的。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指當(dāng)被施用于動(dòng)物或人時(shí)，分子實(shí)體和組合物不產(chǎn)生不良反應(yīng)或致敏作用，或者其他不合意的反應(yīng)。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括所有的稀釋劑、添加劑或賦形劑，如防腐劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、抗細(xì)菌劑或抗真菌劑，或者允許腸道和消化吸收和重吸收被減慢的試劑。這些介質(zhì)或載體的使用是本領(lǐng)域中眾所周知的。除非所述試劑與雜芳基磺酰胺類衍生物是化學(xué)不相容的，否則可以預(yù)想其在含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物中的使用。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“治療”，如本文中所使用，是指防止或抑制該術(shù)語所應(yīng)用的影響，或者該影響的一種或多種癥狀的發(fā)生或發(fā)展。本發(fā)明的目的是雜芳基磺酰胺類衍生物，其為Kv鉀通道(更具體的是Kvl.5、Kv4.3和Kvll.1通道)的阻斷劑，及其在臨床治療中的應(yīng)用。這些化合物具有下述通式1:
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的化合物，其特征在于，其為下述式Ia的化合物:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的通式I的化合物，其特征在于: Rl代表苯基核心的一個(gè)或多個(gè)取代基，其選自氫，鹵素如F、Cl、Br，三氟甲基，三氟甲氧基，直鏈或支鏈的C1-C4烷基和甲氧基，η代表I, A代表氧或硫， D 代表-(:(=0)-或-0_， 當(dāng)D代表-C (=0)-時(shí)，B代表氮， 或者當(dāng)D代表-O-時(shí)，B代表CH， R2代表氫，和 HetAr代表2-吡啶基或8-喹啉基，其可能被如甲基或三氟甲基的基團(tuán)取代， 或一種其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的通式I的化合物，其特征在于: Rl代表苯基核心的一個(gè)或多個(gè)取代基，其選自氫，鹵素如F、Cl、Br，三氟甲基，三氟甲氧基，直鏈或支鏈的C1-C4烷基或甲氧基， A代表硫， η代表I, D 代表-C (=0)-， B代表氮， R2代表氫，和 HetAr代表2-吡啶基，其可能被如甲基或三氟甲基的基團(tuán)取代， 或一種其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的通式I的化合物，其特征在于，其選自: 1)N-(2-(4-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(三氟甲基)吡唳~2~磺酰胺，2)N- (2- (4- (6-氟苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，3)N- (2- (4- (6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，4)N- (2- (4- (6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽，5)N- (2- (4- (4-甲基苯并[ d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，6)N- (2- (4- (7-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺， 7)N-(2-(4-(5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶-2-磺酰胺， 8)N-(2-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(三氟甲基)吡唳~2~磺酰胺，9)N-(2-(4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-6-甲基吡啶-2-磺酰胺二鹽酸鹽，10)N- (3- (4- (6-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-吡啶-2-磺酰胺，11)N-(3-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)_苯基)_吡啶-2-磺酰胺， 12)N-(3-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)_苯基)-6-甲基吡啶-2-磺酰胺，13)N- (4- (4- (6-氟苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-吡啶_2_磺酰胺，14)N- (4- (4- (6-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-吡啶_2_磺酰胺，15)N- (4- (4- (6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-吡啶_2_磺酰胺，16)N- (2- (4- (6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-喹啉-8-磺酰胺，17)N- (2- (4- (6-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-喹啉-8-磺酰胺，18)N- (2- (4- (6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-喹啉-8-磺酰胺， 19)N-(2-(4-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)喹啉-8-磺酰胺， 20)N- (2- (4- (4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-1, 4- 二氮雜環(huán)庚烷_1_羰基)_苯基)喹啉-8-磺酰胺，21)N-(2-(1-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)_吡啶_2_磺酰胺，22)N-(2-(1-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡啶_2_磺酰胺， 23)N-(2-(1-(5-叔丁基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，24)N- (2- (1-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡啶-2-磺酰胺，25)N-(2-(1-(苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡啶-2-磺酰胺，26)N-(2-(1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基-吡啶-2-磺酰胺，27)N-(2-(1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，28)N-(2-((1-(苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)_吡啶-2-磺酰胺， 29)N-(2-((1-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)_吡啶_2_磺酰胺， 30)N-(2-((1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)吡啶_2_磺酰胺， 31)N-(2-((1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-吡唳~2~磺酰胺， 32)N-(2-((1-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)_吡唳~2~磺酰胺，33)N- (2- (4- (6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶_2_磺酰胺鋰，34)N- (2- (4- (6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶_2_磺酰胺鈉，和35)N-(2-(4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪_1_羰基)苯基)_吡啶_2_磺酰胺鉀。
6.一種其中B=N的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的通式I的化合物的制備方法，其包括以下連續(xù)的步驟: (al)在堿如二甲氨基吡啶的存在下，將其中Rl、A和η如權(quán)利要求1所定義的下述通式II的化合物
7.一種其中B=N的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的通式I的化合物的制備方法，其包括以下連續(xù)的步驟: (bl)在堿如吡啶的存在下，將其中R3代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基并且R2如權(quán)利要求I所定義的下述通式V的化合物:
8.一種其中B=CH的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的通式I的化合物的制備方法，其包括以下連續(xù)的步驟: (Cl)將其中R2通式I所定義的下述通式VIII的化合物: 與其中D和η如權(quán)利要求1所定義的下述通式IX的化合物縮合:
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的通式I的化合物，其用作藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的通式I的化合物，其用作Kv鉀通道，更特別的是Kvl.5、Kv4.3或Kvll.1通道的阻斷劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其用作藥物，所述藥物旨在治療和/或預(yù)防需要Kv鉀通道，更特別的是Kvl.5、Kv4.3或Kvll.1通道的阻斷劑的疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其用作藥物，所述藥物旨在治療和/或預(yù)防心房纖維顫動(dòng)、心耳和/或心室的心率紊亂，其中細(xì)胞周期和/或細(xì)胞增殖和/或再生受損的病理學(xué)，如癌癥或慢性炎癥。
13.一種藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的通式I的化合物聯(lián)合至少一種藥學(xué)上可接受的賦·形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及雜芳基磺酰胺類衍生物，尤其是作為Kv鉀通道，更特別的是通道Kv1.5、Kv4.3或Kv11.1的阻斷劑，其在臨床治療中的應(yīng)用及其制備方法。這些化合物對(duì)應(yīng)于下列通式(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1代表苯基核心X的一個(gè)或多個(gè)取代基如氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基或者直鏈或支鏈的C1-C4烷氧基，A代表氧或硫，當(dāng)n=1或2并且D代表-C(=O)-時(shí)B代表氮，或者當(dāng)n=0并且D代表-CH2O-時(shí)或當(dāng)n=1并且D代表-O-時(shí)B代表CH，R2代表氫、甲基、氟或氯原子或甲氧基，HetAr代表吡啶基或喹啉基，其可能被如直鏈或支鏈的C1-C4烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷氧基、鹵素或三氟甲基的基團(tuán)取代。
文檔編號(hào)C07D417/12GK103209980SQ201180055123
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2011年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月23日
發(fā)明者E·杜邦－帕斯萊格, I·勒羅伊, C·皮尼耶 申請(qǐng)人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司