一種n?乙基次磺酰胺類化合物的合成方法【專利摘要】本發(fā)明涉及一種下式(III)所示N?乙基次磺酰胺類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、堿、助劑和活化劑的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，其中，R1選自H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基或鹵素。所述方法采用特定的反應(yīng)化合物，并通過催化劑、堿、助劑、有機(jī)溶劑和活化劑的綜合選擇，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，為該類化合物的合成提供了全新路徑，具有廣泛的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。【專利說明】一種N-乙基次磺酰胺類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001]本發(fā)明涉及一種含硫化合物的合成方法，更特別地涉及一種N-乙次磺酰胺類化合物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。【
背景技術(shù)：
】[0002]缺電子的次磺酰胺類化合物常常具有良好的生物活性、前藥活性，并可作為藥物合成中的常用中間體。例如，下述的化合物即表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌活性，[0004]因此，開發(fā)次磺酰胺類化合物的合成方法將對(duì)有機(jī)合成，例如醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)等方面產(chǎn)生積極的影響，同時(shí)對(duì)廣大科研人員來說也是一項(xiàng)長(zhǎng)期且富有挑戰(zhàn)性的工作。[0005]迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)開發(fā)了多種用于合成缺電子次磺酰胺化合物的催化反應(yīng)方法。例如：[0006]ZhangJiming等（"Explorationofthe"Traceless"ReductiveLigationofS_Nitrosothiols"，0rganicLetters，2009，11,477-480)報(bào)道了一種以S_亞硝基硫醇類化合物為原料來反應(yīng)構(gòu)建次磺酰胺類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：[0008]此外，RomanPluta等（"Se1ectiveandScalableSynthesisofTrifluoromethanesulfenamidesandFluorinatedUnsymmetricalDisulfidesusingaShelf-StableElectrophilicSCF3Reagent"，Chem.Eur.J.，2004,20，17315-17318)報(bào)道了一種次磺酰胺類化合物的合成方法，其反應(yīng)式如下：[0010]然而，現(xiàn)有這些方法的反應(yīng)工藝條件較為苛刻，且收率有待改善、底物來源需要進(jìn)一步擴(kuò)展等問題。[0011]基于這些問題的思考，本發(fā)明提供了一種N-乙基次磺酰胺類化合物的合成方法，該種方法采用N-乙基甲酰胺類化合物和硫醚類化合物為起始原料，在特定催化體系的作用下，實(shí)現(xiàn)了N-乙基甲?；位酋０奉惢衔锏母呤章屎铣桑哂惺謴V泛的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。[0012]需要注意的是:本發(fā)明是同日申請(qǐng)的另篇專利申請(qǐng)的改進(jìn)，所述另篇專利申請(qǐng)通過引用而全部并入進(jìn)來?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0013]為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。[0014]具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示N-乙基次磺酰胺類化合物的合成方法，所述方法包括:在有機(jī)溶劑中，于催化劑、堿、助劑和活化劑的存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，[0016]其中，選自Η、&_〇5烷基、&-C6烷氧基或鹵素。[0017]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。[0018]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基則是指上述定義的"Q-C6烷基"與0原子相連后的基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基。[0019]在本發(fā)明的所述合成方法中，鹵素為氟、氯、溴或碘原子。[0020]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為雙(環(huán)戊二烯基)二氯化鋯、二氯二茂鋯、雙(正丁基環(huán)戊二烯基)二氯化鋯或六氟乙酰丙酮鋯中的任意一種，最優(yōu)選為雙(正丁基環(huán)戊二烯基)二氯化鋯。[0021]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為1，8_二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)、1，4_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DAB⑶）、1，5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯〇80)、似0!1、叔丁醇鉀或二甲氨基吡啶(DMPA)中的任意一種，最優(yōu)選為1，4_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABC0)。[0022]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為四苯基卟啉與三氟甲磺酸銅(Cu(0Tf)2)的混合物，其中四苯基卟啉與三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)2)的摩爾比為1:3-4，例如可為1:3、1:3.5或1:4。[0023]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述活化劑為N-磺酸丁基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽。[0024]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為N，N_二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMS0)、甲苯、苯、乙腈、1，4_二氧六環(huán)或聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為體積比1:2的1，4-二氧六環(huán)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物。[0025]其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。[0026]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1:1.2-1.8,例如可為1:1.2、1:1.5或1:1.8。[0027]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.04-0·08，例如可為1:0·04、1:0·06或1:0·08。[0028]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0·1、1:0·15或1:0.2。[0029]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0.08-0.15，即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述助劑的四苯基卟啉與三氟甲磺酸銅(Cu(0Tf)2)的總摩爾量的比為1:0.08-0.15,例如可為1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。[0030]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與活化劑的摩爾比為1:0.05-0.1，例如可為1:0·05、1:0·07、1:0·09或1:0.1。[0031]在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為70-90°C，例如可為70°C、80°C或90°C。[0032]在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為7-10小時(shí)，例如可為7小時(shí)、8小時(shí)、9小時(shí)或10小時(shí)。[0033]在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下:反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后用去離子水充分振蕩，再加入石油醚萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比1:3的丙酮和氯仿的混合液進(jìn)行沖洗，從而得到所述式(III)化合物。[0034]綜上所述，本發(fā)明提供了一種次磺酰胺類化合物的合成方法，所述方法采用特定的反應(yīng)化合物，并通過催化劑、堿、助劑、活化劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，為該類化合物的合成提供了全新路徑，具有廣泛的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。【具體實(shí)施方式】[0035]下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。[0036]實(shí)施例1[0038]室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:2的1，4_二氧六環(huán)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物）中，加入1OOmmo1上式（I)化合物、150mmo1上式（II)化合物、6mmo1催化劑雙(正丁基環(huán)戊二烯基)二氯化鋯、15mmol堿1，4_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(0六80))、12111111〇1助劑(為2.7mmo1四苯基卟啉與9.3mmo1三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)2)的混合物）和7.5mmo1活化劑N-磺酸丁基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽，然后攪拌下升溫至80°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)9小時(shí)；[0039]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后用去離子水充分振蕩，再加入石油醚萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比1:3的丙酮和氯仿的混合液進(jìn)行沖洗，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為92.8%。[0040]4NMR(CDCl3,400MHz):S8.44(s，lH)，7.32(m，2H)，7.24(m，3H)，3.58(m，2H)，1.17(t,J=7.2Hz,3H)〇[0041]實(shí)施例2[0042]反應(yīng)式同實(shí)施例1，具體操作過程如下：[0043]室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:2的1，4_二氧六環(huán)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物）中，加入1OOmmo1所述式（I)化合物、120mmo1所述式（II)化合物、8mmo1催化劑雙(正丁基環(huán)戊二烯基）二氯化鋯、lOmmol堿1，4_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(0六80))、15111111〇1助劑（為3mmo1四苯基卟啉與12mmo1三氟甲磺酸銅（Cu(OTf)2)的混合物）和5mmo1活化劑N-磺酸丁基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽，然后攪拌下升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)；[0044]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后用去離子水充分振蕩，再加入石油醚萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比1:3的丙酮和氯仿的混合液進(jìn)行沖洗，從而得到所述式(III)化合物，產(chǎn)率為92.4%。[0045]表征數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。[0046]實(shí)施例3[0047]反應(yīng)式同實(shí)施例1，具體操作過程如下：[0048]室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:2的1，4_二氧六環(huán)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物）中，加入1OOmmo1所述式（I)化合物、180mmo1所述式（II)化合物、4mmo1催化劑雙(正丁基環(huán)戊二烯基)二氯化鋯、20mmol堿1，4_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(048(?)、8111111〇1助劑(為2mmo1四苯基卟啉與6mmo1三氟甲磺酸銅（Cu(OTf)2)的混合物）和1Ommo1活化劑N-磺酸丁基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽，然后攪拌下升溫至90°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)7小時(shí)；[0049]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后用去離子水充分振蕩，再加入石油醚萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比1:3的丙酮和氯仿的混合液進(jìn)行沖洗，從而得到所述式(III)化合物，產(chǎn)率為92.9%。[0050]表征數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。[0051]由上述實(shí)施例1-3可見，尤其是與同日申請(qǐng)的另篇專利申請(qǐng)相比，當(dāng)本發(fā)明的合成方法中加入活化劑時(shí)，可以顯著地提高產(chǎn)物的產(chǎn)率。[0052]如下對(duì)實(shí)施例1-3進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)，以考察不同的因素對(duì)于最終反應(yīng)效果的影響。[0053]實(shí)施例4-12[0054]實(shí)施例4-6:除將催化劑雙(正丁基環(huán)戊二烯基)二氯化鋯替換為雙(環(huán)戊二烯基）二氯化鋯外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3,順次得到實(shí)施例4-6。[0055]實(shí)施例7-9:除將催化劑雙(正丁基環(huán)戊二烯基)二氯化鋯替換為二氯二茂鋯外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例7-9。[0056]實(shí)施例10-12:除將催化劑雙(正丁基環(huán)戊二烯基)二氯化鋯替換為六氟乙酰丙酮鋯外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3,順次得到實(shí)施例10-12。[0057]結(jié)果見下表1。[0058]表1[0060]由此可見，雙（正丁基環(huán)戊二烯基）二氯化鋯具有最好的催化效果，其它催化劑的效果均有顯著的降低，即便是與其結(jié)構(gòu)非常類似的雙(環(huán)戊二烯基)二氯化鋯。[0061]實(shí)施例13-27[0062]實(shí)施例13-15:除將堿DABC0替換為1，8_二氮雜二環(huán)^^一碳_7_烯(DBU)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3,順次得到實(shí)施例13-15。[0063]實(shí)施例16-18:除將堿DABC0替換為1，5，7-三氮雜二環(huán)[4·4·0]癸-5-烯(TBD)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3,順次得到實(shí)施例16-18。[0064]實(shí)施例19-21:除將堿DABC0替換為NaOH外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例19-21。[0065]實(shí)施例22-24:除將堿DABC0替換為叔丁醇鉀外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3,順次得到實(shí)施例22-24。[0066]實(shí)施例25-27:除將堿DABC0替換為二甲氨基吡啶(DMPA)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例25-27。[0067]結(jié)果見下表2。[0068]表2[0070]由此可見，在所有的堿中，DABC0具有最好的效果，其它堿均導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低，尤其是DMPA和TBD，這證明堿的種類選擇是無法預(yù)測(cè)的。[0071]實(shí)施例28-36[0072]實(shí)施例28-30:除將助劑替換為原來兩種組分總用量的單一組分四苯基卟啉外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3,順次得到實(shí)施例28-30。[0073]實(shí)施例31-33:除將助劑替換為原來兩種組分總用量的單一組分三氟甲磺酸銅(Cu(0Tf)2)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例31-33。[0074]實(shí)施例34-36:除將助劑予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3,順次得到實(shí)施例34-36。[0075]結(jié)果見下表3。[0076]表3[0078]由此可見，當(dāng)使用任何一種單一組分作為助劑時(shí)，產(chǎn)率有顯著的降低，尤其是僅僅使用Cu(0Tf)2時(shí)，產(chǎn)率降低至63.3-64.2%。而更令人驚訝的是，當(dāng)不使用助劑時(shí)，產(chǎn)率反而有70.5-71.4%，要高于實(shí)施例31-33僅僅使用&1((^)2時(shí)的產(chǎn)率，這證明〇1((^)2并未起到任何改善效果。而當(dāng)Cu(0Tf)2與四苯基卟啉組合使用時(shí)，則取得了實(shí)施例1-3的優(yōu)異產(chǎn)率，這證明兩者之間發(fā)揮了意想不到的協(xié)同效果和相互促進(jìn)作用。[0079]實(shí)施例37-43[0080]除將有機(jī)溶劑替換為如下的單一組分外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例37-43，所使用的有機(jī)溶劑、實(shí)施例對(duì)應(yīng)關(guān)系和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表4。[0081]表4[0083]由此可見，當(dāng)使用單一有機(jī)溶劑時(shí)，產(chǎn)率均要顯著低于使用1，4_二氧六環(huán)與PEG-200混合物時(shí)的產(chǎn)率，這證明有機(jī)溶劑的種類對(duì)于反應(yīng)進(jìn)程有一定的影響。[0084]實(shí)施例44-46[0085]除將其中的活化劑N-磺酸丁基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3,順次得到實(shí)施例44-46,結(jié)果見下表5。[0086]表5[0088]由此可見，當(dāng)不使用該活化劑時(shí)，產(chǎn)物的產(chǎn)率有了顯著的降低，這證明N-磺酸丁基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽的使用，可以顯著改善反應(yīng)活性，促進(jìn)反應(yīng)正向進(jìn)行，從而取得了優(yōu)異的技術(shù)效果。[0089]綜上所述，本發(fā)明提供了一種次磺酰胺類化合物的合成方法，所述方法采用特定的反應(yīng)化合物，并通過催化劑、堿、助劑、有機(jī)溶劑和活化劑的綜合選擇，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，為該類化合物的合成提供了全新路徑，具有廣泛的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。[0090]應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)?！局鳈?quán)項(xiàng)】1.一種下式（III)所示次磺酰胺類化合物的合成方法，所述方法包括:在有機(jī)溶劑中，于催化劑、堿、助劑和活化劑的存在下，下式（I)化合物和下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，Ri選自H、&-C6烷基、&-C6烷氧基或鹵素。2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化劑為雙（環(huán)戊二烯基）二氯化鋯、二氯二茂鋯、雙(正丁基環(huán)戊二烯基)二氯化鋯或六氟乙酰丙酮鋯中的任意一種，最優(yōu)選為雙(正丁基環(huán)戊二烯基)二氯化鋯。3.如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述堿為1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(0六8〇))、1，5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(1'即）、他011、叔丁醇鉀或二甲氨基吡啶(01^)中的任意一種，最優(yōu)選為1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)〇4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述助劑為四苯基卟啉與三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)2)的混合物，其中四苯基卟啉與三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)2)的摩爾比為1:3_4〇5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述活化劑為N-磺酸丁基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽。6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1:1.2-1.8。7.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.04-0.08。8.如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:0.1-0.2。9.如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0.08-0.15。10.如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與活化劑的摩爾比為1:0.05-0.1?！疚臋n編號(hào)】C07C313/28GK106045887SQ201610496568【公開日】2016年10月26日【申請(qǐng)日】2016年6月28日【發(fā)明人】不公告發(fā)明人【申請(qǐng)人】方美蘭