專利名稱：一種制備頭孢呋辛酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備頭孢呋辛酸的方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛系列屬第2代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，不但對革蘭氏陽性球菌有 較強的抗菌活性，而且對某些革蘭氏陰性細菌也有很好的抗菌活性，尤其在革蘭氏陽性與 革蘭氏陰性細菌混合感染的治療中，更是優(yōu)先選用該藥物。其對細菌所產(chǎn)生破壞藥物作用 的水解酶具有高度穩(wěn)定性，在臨床應(yīng)用中極少發(fā)生不良反應(yīng)。頭孢呋辛最先由葛蘭素威康公司開發(fā)成功并獲得專利。該產(chǎn)品于1978年在英國、 愛爾蘭、德國和意大利首先上市，商品名為“西力欣”，隨后在全球許多國家地區(qū)銷售。1987 年12月觀日通過美國FDA審批，1988年在美國上市。在20世紀90年代初，該藥已成為世 界暢銷抗感染藥物。目前，已被英、美、日等多國藥典和我國2000年版藥典收載。頭孢呋辛酸(Cefuroxime acid)，即㈩札7R) _7_ [ [2_呋喃基(順-甲氧基亞氨基) 乙?；鵠氨基]-3-氨基甲?；跫谆^孢-3-烯-4-羧酸，其是合成頭孢呋辛、頭孢呋辛 酯、頭孢呋辛鈉等產(chǎn)品的重要中間體，目前已報道多條合成路線，主要工藝路線為1、以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)和甲氧亞胺呋喃乙酰銨(SMIA)為原料，先在二氯 甲烷或二氯乙烷等體系中將SMIA做成酰氯，然后和溶解后的7-ACA進行N-?；磻?yīng)，再在 強堿性環(huán)境下將3位的乙?；獾?，最后在水相中用鹽酸結(jié)晶析出3-去氨甲酰基-頭孢 呋辛酸，再將3-位的羥基改造成氨甲酰氧甲基得到頭孢呋辛酸。該方法生產(chǎn)成本較高，因有酰氯參與反應(yīng)，產(chǎn)品中雜質(zhì)較多，純度低，不易達到藥 用要求。雖然隨后發(fā)展出了直接用甲氧亞胺呋喃乙酰銨進行N-酰化反應(yīng)的方法，但是改善 效果不明顯。2、將7-ACA通過選擇性水解3位酯基制得關(guān)鍵中間體3_脫乙?；鵢7_氨基-頭 孢烷酸(7-DACA)，然后經(jīng)兩條途徑得到頭孢呋辛酸。第一條途徑先將7-DACA的3位羥甲基改造為氨甲酰氧甲基后，再在7位氨基引入 順式-2-(2-呋喃基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸得到頭孢呋辛酸，這條途徑的缺點是用異氰酸 酯改造7-DACA的3位羥甲基同時與7-DACA的7位氨基反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)品的收率較低，現(xiàn)在一 般不采用這條路線。第二條途徑是將7-DACA的7為氨基引入順式_2_(2_呋喃基)_2_(甲氧亞氨基) 乙酸得到3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸，再將3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸的3位羥甲基改造 為氨甲酰氧甲基制得頭孢呋辛酸。經(jīng)過國內(nèi)同行的鉆研改進完善，該路線已經(jīng)達到較高水 平。但該途徑普遍都是采用酰氯法在7-DACA的C7-位引入(順式)-2-(2-呋喃基)-2-(甲 氧亞氨基)乙酸(SMIFA)，在一定程度限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備頭孢呋辛酸的方法，該工藝操作簡單、三廢排放少、收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的頭孢呋辛酸的制備方法，其包括如下步驟
權(quán)利要求
1.一種制備頭孢呋辛酸的方法，其包括如下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)為將有機溶劑與水混合作 為混合溶劑，然后加入7-氨基頭孢烷酸，使其溶解，降溫至-15 0°C ；加入重量百分濃度 為5 30%的堿溶液，控制pH為11 12，在溫度為-15 0°C的條件下進行選擇性水解； 水解完成后，調(diào)節(jié)PH至7 8，得到3-脫乙?；?7-氨基-頭孢烷酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇 中的一種或幾種；所述堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀的水溶液，或者氫氧化鈉與氫氧化鉀的 混合溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，混合溶劑中，所述有機溶劑與水 的體積比1 0. 5 1. 5 ；7-氨基頭孢烷酸與有機溶劑的重量比為1 4 6。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟( 為在步驟(1)制得的3-脫 乙?；?7-氨基-頭孢烷酸中加入三乙胺，然后加入2-[2_呋喃基]-2-[甲氧亞氨基]乙 酸-(2，5- 二氧代-吡咯烷基)-1-酯，冰水浴下反應(yīng)；反應(yīng)完成后調(diào)節(jié)pH至2 3，酸化結(jié) 晶、過濾、真空干燥，得到3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，3-脫乙?；?7-氨基-頭孢烷酸與 三乙胺的重量比為1 1 10。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，3-脫乙?；?7-氨基-頭孢烷酸與 三乙胺的重量比為1 1.5 3。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任意一項所述的制備方法，其特征在于，3-脫乙酰基-7-氨基-頭 孢烷酸與2- (2-呋喃基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸-(2，5- 二氧代-吡咯烷基)-1-酯的重量 比為1 1 5，優(yōu)選為1 1. 2 2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟C3)為將步驟( 制得的3-去 氨甲酰基-頭孢呋辛酸溶于四氫呋喃，加入氯磺酰異氰酸酯，在-20 0°C的低溫下反應(yīng) 0. 5h，然后加入冰塊，繼續(xù)反應(yīng)；反應(yīng)完成后，調(diào)節(jié)PH至6. 5，然后用乙酸乙酯洗滌，取水相 調(diào)節(jié)pH至2 2. 5，酸化結(jié)晶、過濾、真空干燥，得到頭孢呋辛酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸 與氯磺酰異氰酸酯的摩爾比為1 1 5 ;3_去氨甲?；?頭孢呋辛酸與冰塊的重量比為 1 1 2。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種頭孢呋辛酸的制備方法，其包括如下步驟(1)將7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)用堿水溶液選擇性水解得到3-脫乙?；?7-氨基-頭孢烷酸(7-DACA)；(2)用2-(2-呋喃基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸-(2，5-二氧代-吡咯烷基)-1-酯與7-DACA縮合得到3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸(DCCF)；(3)用氯磺酰異氰酸酯改造DCCF的3位羥甲基得到頭孢呋辛酸。本發(fā)明采用無機堿低溫選擇性水解脫去7-ACA的3位酯基制備7-DACA，然后用活性酯法進行C7-氨基改造制備DCCF，再將DCCF的3位羥甲基改造為氨甲酰氧甲基制得頭孢呋辛酸，該方法工藝操作簡便、三廢排放少，收率高，且適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/04GK102093390SQ20111003008
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月27日
發(fā)明者汪洪湖 申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司