專利名稱：具有抗rna病毒活性的苯胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制與病毒感染有關(guān)的宿主細(xì)胞的激酶的化合物。本發(fā)明尤其涉及用于控制病毒蛋白翻譯的激酶的抑制劑。此外，本發(fā)明涉及抗RNA病毒的抗病毒藥物， 所述RNA病毒屬于黃病毒(Flaviviridae)科、呼腸孤病毒(Reoviridae)科、副粘病毒 (Paramyxoviridae)禾斗、正粘病毒(Orthomyxoviridae)禾斗、逆轉(zhuǎn)錄病毒(Retroviridae)禾斗等，所述抗病毒藥物含有激酶抑制劑作為活性成分。特別地，本發(fā)明涉及有效地預(yù)防或治療由RNA病毒引起的疾病的化合物。特別地，本發(fā)明涉及用于丙型肝炎的預(yù)防或治療劑和流感病毒感染的預(yù)防或治療劑。
背景技術(shù)：
人類被微生物感染長(zhǎng)期以來(lái)是通常關(guān)心的事情。特別是近年來(lái)，人類的各種感染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步隨著交通方式的發(fā)展和人們生活區(qū)域的擴(kuò)展而增加。抗感染的治療劑的代表性實(shí)例包括抗生素。然而，抗生素是僅在其抑制病原體的體內(nèi)代謝途徑時(shí)能展現(xiàn)其功效的藥物。不過(guò)，病毒在蛋白合成和產(chǎn)能機(jī)理方面完全依賴于宿主細(xì)胞且缺少其自身的代謝途徑。 因此，抗生素不能表現(xiàn)直接的病毒抑制作用。從而，由病毒而不是細(xì)菌引起的感染目前正成為一種威脅。病毒是沒(méi)有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的微細(xì)微生物，可大致將它們分為DNA病毒或RNA病毒。存在三種病毒感染模式急性感染，其中宿主細(xì)胞大量解體；持續(xù)性感染，具有保持在相當(dāng)?shù)偷乃降兂陕缘呐R床癥狀；和潛伏感染，其中病毒保持在這樣的一種狀態(tài)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)沒(méi)有發(fā)生可觀察到的病毒蛋白合成，盡管一些情況下引起癌癥。引起人類疾病的RNA病毒的實(shí)例包括黃病毒科的日本腦炎病毒、丙型肝炎病毒 (HCV)等；呼腸孤病毒科的輪狀病毒等；副粘病毒科的腮腺炎病毒、麻疹病毒等；正粘病毒科的流感病毒等；和逆轉(zhuǎn)錄病毒科的人類免疫缺陷病毒(HIV)等。這些疾病中，由丙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的丙型肝炎傾向于轉(zhuǎn)變?yōu)槁?。一旦丙型肝炎轉(zhuǎn)變成慢性的，它會(huì)成為嚴(yán)重的疾病，高比例的病例發(fā)展成肝硬化或肝癌。強(qiáng)烈需要一種有效的治療方法。至于流感病毒，眾所周知每隔若干年就發(fā)生大范圍爆發(fā)。同樣已知的是，如果不治療該感染的話，患者可能會(huì)死亡。因此，迫切需要向市場(chǎng)提供有效抵抗流感病毒的藥物。抗RNA病毒的抗病毒劑的實(shí)例包括抗流感病毒的金剛烷胺、扎那米韋 (Zanamivir)、奧司他韋(Oseltamivir)等；抗HIV的齊多夫定(Zidovudine)、奈韋拉平 (Nevirapine)、利托那韋(Ritonavir)等和抗HCV的利巴韋林等。然而，目前使用的抗病毒性疾病的藥物仍在發(fā)展，因?yàn)檎缢岢龅模鼈冊(cè)诟狈磻?yīng)、效力等方面是有問(wèn)題的。而且，可能產(chǎn)生另一問(wèn)題，諸如出現(xiàn)對(duì)認(rèn)為有效的抗病毒劑耐藥的病毒。因此，仍然需要開(kāi)發(fā)新型抗病毒劑。本發(fā)明人已研究了涉及剪接調(diào)節(jié)的蛋白。在此研究過(guò)程中，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)包括下式表示的化合物的一組化合物表現(xiàn)出抗SRPK (其是激酶)的抑制活性并因此具有抗病毒作用，如國(guó)際專利公開(kāi)文本W(wǎng)02005/063^3中所公開(kāi)的。
權(quán)利要求
1.抗病毒劑，所述抗病毒劑包含作為活性成分的抑制宿主細(xì)胞的蛋白激酶的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗病毒劑，其中所述蛋白激酶是由病毒感染激活的宿主細(xì)胞蛋白激酶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗病毒劑，其中所述蛋白激酶是控制病毒蛋白翻譯的宿主細(xì)胞蛋白激酶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的抗病毒劑，其中所述病毒感染是由RNA病毒引起的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)所述的抗病毒劑，其中所述病毒感染是由丙型肝炎病毒或流感病毒引起的。
6.用于RNA病毒感染的預(yù)防或治療劑，其包含具有以下通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1表示鹵素原子或可被鹵素原子取代的Cp6烷基； R2表示氫原子或CV6烷基；R3表示可被CV6烷基、C1^6烷氧基或鹵素原子取代的苯基或單環(huán)雜環(huán)基； Q 表示-C (0) -、-C (S) -、-SO2-、-C (0) NHC (0) -、-C (S) NHC (0)-或-C (0) NHC (S)-；禾口 W表示鹵素原子或可被鹵素原子取代的單環(huán)或雙環(huán)含氮雜環(huán)基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于RNA病毒感染的預(yù)防或治療劑，其中所述式(I)中 R1表示氟或三氟甲基；R2表示氫原子；R3表示可被甲基、甲氧基或氟取代的苯基，或可被甲基取代的單環(huán)雜環(huán)基； Q 表示-C (0) -、-C (S) -、-C (0) NHC (0)-或-C (S) NHC (0)-；和W表示氟原子或含有1個(gè)氮原子和5至9個(gè)碳原子作為環(huán)原子的飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于RNA病毒感染的預(yù)防或治療劑，其中所述式(I)的化合物選自如下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于RNA病毒感染的預(yù)防或治療劑，其中所述式(I)中 R1表示三氟甲基；R2表示氫原子；R3表示苯基或單環(huán)雜環(huán)基；Q 表示-C (0) -、-C (S)-或-C (S) NHC (0)-；和W表示含有1個(gè)氮原子和5至9個(gè)碳原子作為環(huán)原子的飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于RNA病毒感染的預(yù)防或治療劑，其中所述式(I)的化合物選自如下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
11.選自如下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水化合物
全文摘要
病毒且特別是RNA病毒突變率高。因此，目前已開(kāi)發(fā)的靶向病毒的蛋白酶或逆轉(zhuǎn)錄酶的抗病毒劑失去早先的效力并且出現(xiàn)了耐藥病毒。此外，近年來(lái)由諸如SARS、禽流感的各種新型病毒引起的病毒性疾病和丙型肝炎已成為社會(huì)的隱患。因此，需要開(kāi)發(fā)能夠應(yīng)付對(duì)現(xiàn)有藥物具有耐藥性的病毒或新型病毒、并具有廣泛應(yīng)用的新型抗病毒劑。本發(fā)明提供了一種新型抗RNA病毒劑及其使用方法。本發(fā)明還提供了有效抵抗新型病毒或耐藥性病毒的抗RNA病毒劑及其使用方法。
文檔編號(hào)C07D213/82GK102316900SQ20098011989
公開(kāi)日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2009年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月25日
發(fā)明者古山浩子, 小野木博, 平松俊行, 細(xì)谷孝充, 萩原正敏, 鈴木正昭 申請(qǐng)人:株式會(huì)社基諾制藥