專利名稱：制備17-炔基-7-羥基甾族化合物和相關(guān)化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
發(fā)明實(shí)施方案涉及制備17-乙炔基-10R，13S-二甲基2，3，4，7. 8R，9S，10，11，12， 13，14S，15，16，17-十六氫-IH-環(huán)戊并[a]菲-3R，7R，17S-三醇、及其它與其相關(guān)的藥學(xué)活 性化合物的方法，它們基本上沒(méi)有在性留族化合物受體上具有不想要的結(jié)合活性的反應(yīng)甾 族化合物雜質(zhì)。
背景技術(shù)：
17-乙炔基-10R，13S- 二 甲基 2，3，4，7. 8R，9S，10，11，12，13，14S，15，16， 17-十六氫-IH-環(huán)戊并[a]菲-3R，7R，17S-三醇(在本文中也被稱為17 α -乙炔基-雄 甾-5-烯-3 β，7 β，17 β-三醇或化合物1)能夠有效治療由慢性非增生性炎癥引起的疾 病。與其它抗炎類留族化合物相比，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化合物1在性留族化合物受體上基本上沒(méi)有 結(jié)合活性，所述活性能引起這類化合物的不需要的副作用。能夠影響或調(diào)節(jié)性留族化合物 受體活性并可以存在于化合物1的制品中的甾族化合物合成的中間體、副產(chǎn)品、副產(chǎn)物或 其它這樣的雜質(zhì)是不想要的，因?yàn)樗鼈儠?huì)引起副作用。因此，用于避免產(chǎn)生影響或調(diào)節(jié)核性 甾族化合物活性的雜質(zhì)例如合成的中間體、留族化合物副產(chǎn)物(side-products)或副產(chǎn)品 (byproducts)的制備化合物1和類似物及其衍生物的方法是有用的。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)提供17 α -炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的反應(yīng) 序列會(huì)產(chǎn)生含有不想要的留族化合物雜質(zhì)的材料，該雜質(zhì)引起了原本不應(yīng)該存在于該材料 中的性留族化合物受體活性。這些雜質(zhì)不利地影響了 17α-炔基-雄留-5-烯_3β，7β， 17 β -三醇的可藥用性。這些雜質(zhì)在17 α -炔基-雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的制品 中的存在還沒(méi)有被描述過(guò)，而且它們的存在增加了額外的成本用以使它們的存在消除或降 低到性留族化合物活性不會(huì)呈現(xiàn)的水平。本文中公開(kāi)的反應(yīng)序列避免了不想要的留族化合 物雜質(zhì)的產(chǎn)生，也因此避免了為了有效去除或降低雜質(zhì)的水平而需要對(duì)所生產(chǎn)的17 α -炔 基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇進(jìn)行純化。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了反應(yīng)序列用于向在3位上具有氧聯(lián)基團(tuán)(oxygen linked group)和在17位上具有酮的雄甾-5-烯的17位引入炔基并在7位引入氧官能度， 從而防止了在C7上缺乏氧取代基并因此在性留族化合物受體上具有不想要的結(jié)合活性的 副產(chǎn)物的產(chǎn)生。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了反應(yīng)序列用于向脫氫表雄酮(在本文中也被稱 為DHEA或3β-羥基-雄留-5-烯-17-酮)中的17位引入乙炔基并在7位引入羥基，從而使所形成的化合物1的制品基本上在性留族化合物受體上沒(méi)有結(jié)合活性。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了使用DHEA作為起始原料以獲得含有化合物1的 制品的反應(yīng)序列，所述化合物1基本上沒(méi)有雌激素化合物17 α -乙炔基-雄留-5-烯-3 β， 17 β - 二醇或其潛在的前體17 α -乙炔基-3 β -乙酰氧基-雄甾-5-烯-17 β -醇。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)序列包含在先步驟和后續(xù)步驟，在先步驟用于 氧化在3和17位上具有第一和第二個(gè)氧聯(lián)基團(tuán)的被適當(dāng)保護(hù)的雄留-5-烯，從而在7位上 引入了第三個(gè)氧聯(lián)基團(tuán)，后續(xù)步驟對(duì)中間體進(jìn)行反應(yīng)，所述中間體中17位上的第二個(gè)氧聯(lián) 基團(tuán)是具有來(lái)源于炔的陰離子的=0。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)序列包含在先步驟和后續(xù)步驟，在先步驟用 于氧化被適當(dāng)保護(hù)的DHEA以在7位上引入第三個(gè)氧聯(lián)基團(tuán)，后續(xù)步驟對(duì)中間體進(jìn)行反應(yīng)， 該中間體在17位上具有帶任選被保護(hù)的乙炔陰離子的取代基=0。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)序列包含對(duì)適當(dāng)被保護(hù)的、具有來(lái)源于炔的 陰離子的雄甾-5-烯-17-酮-3 β，7 β - 二醇的反應(yīng)步驟。
具體實(shí)施例方式定義當(dāng)在本文中使用時(shí)，除非在上下文中有另外的說(shuō)明或暗示，否則在本文中被 定義的術(shù)語(yǔ)具有規(guī)定的含義。所述實(shí)施方案和實(shí)施例的描述是對(duì)本發(fā)明的示例說(shuō)明，沒(méi)有 打算用它們以任何方式對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。除非另外有沖突或暗示，例如通過(guò)包含相互排 斥的成分或選項(xiàng)，否則在這些描述以及在整篇說(shuō)明書中，無(wú)數(shù)量詞限定的名詞(“一”和“一 種”)表示一個(gè)或多個(gè)，并且術(shù)語(yǔ)“或”表示和/或。本文中所使用的“烷基”指的是連接的正、仲、叔或環(huán)碳原子，即直鏈的、支鏈的、 環(huán)狀的或任何其組合。本文中所使用的烷基基團(tuán)或部分可以是飽和的或不飽和的，即所述 部分可以包含一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選擇的雙鍵或三鍵。不飽和的烷基部分包括 如下對(duì)烯基、炔基、環(huán)烷基以及芳基部分所描述的部分。烷基部分中的碳原子數(shù)是1-20，優(yōu) 選1到8。CV8烷基或C1-8烷基表示含有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基部分，C1^6 烷基或C1-6烷基表示含有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基部分。當(dāng)明確說(shuō)明是烷基部分 時(shí)，種類可包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2_丙基(異丙基、-CH(CH3)2)、1_ 丁基(正 丁基)、2_ 甲基-1-丙基(異丁基、-CH2CH(CH3)2)、2_ 丁基(仲丁基、-CH(CH3) CH2CH3)、2_ 甲 基-2-丙基(叔丁基、-C(CH3)3)、1_ 戊基(正戊基)、2_ 戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3_ 戊基 (-CH(CH2CH3)2)以及 2-甲基-2- 丁基(-C(CH3)2CH2CH3)。本文中所使用的“環(huán)烷基”指的是僅由碳原子組成的單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)系 統(tǒng)。環(huán)烷基或部分中的碳原子數(shù)可以改變而且典型是3到約20，例如優(yōu)選3-8。C3_8烷基 或C3-C8烷基表示含有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基部分，C3_6烷基或C3-C6表示含 有3、4、5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基部分。優(yōu)選環(huán)烷基取代基是環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚 基以及金剛烷基。在環(huán)的環(huán)系統(tǒng)內(nèi)具有雙鍵的環(huán)烷基取代基有時(shí)被稱為環(huán)烯基取代基。本文中所使用的“烯基”表示含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵(-CH = CH-)的部分或基團(tuán)，所 述雙鍵為例如1、2、3、4、5、6個(gè)或更多個(gè)，典型為1、2或3個(gè)，并可以包含芳基部分例如苯， 而且除非烯基部分是乙烯基(-CH = CH2)，否則可另外包含連接的正、伸、叔或環(huán)碳原子，即 直鏈的、支鏈的、環(huán)狀的或任何其組合。如果環(huán)狀的相鄰排列的雙鍵沒(méi)有形成如+2個(gè)電子的環(huán)共軛系統(tǒng)(即芳香族的)，具有多個(gè)雙鍵的烯基部分可以具有相鄰排列的雙鍵(即1， 3丁二烯部分)或具有一個(gè)或多個(gè)居間飽和碳原子的不排列的雙鍵或其組合。烯基部分 中的碳原子數(shù)可以是2-20，優(yōu)選2-8。C2_8烯基或C2-8烯基表示含有2、3、4、5、6、7或8個(gè) 碳原子的烯基部分，C2-6烯基或C2-6烯基表示含有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烯基部分。當(dāng) 明確說(shuō)明是烯基部分時(shí)，種類包括，例如具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的上述任何烷基部分，比如 亞甲基(=CH2)、甲基亞甲基(=CH-CH3)、乙基亞甲基(=CH-CH2-CH3)、丙基亞甲基(= CH-CH2-CH2-CH3)、乙烯基(-CH = CH2)、烯丙基(_CH = CHCH3) >1-甲基乙烯基、丁烯基、異丁 烯基、3-甲基-2- 丁烯基或1-戊烯基。本文中所使用的“炔基”指的是連接的正、仲、叔或環(huán)碳原子，其中存在一個(gè)或多個(gè) 三鍵(-(二(-)，典型是1、2或3個(gè)，通常是1個(gè)，任選包含1、2、3、4、5、6或更多個(gè)雙鍵，除非 炔基部分是乙炔基，則剩余的鍵(如果存在)是單鍵并且包含連接的正、仲、叔或環(huán)碳原子， 即直鏈的、支鏈的、環(huán)狀的或任何其組合。炔基基團(tuán)或部分中的碳原子數(shù)是2-20，優(yōu)選2-8。 C2-8炔基或C2-8炔基表示含有2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的炔基部分。當(dāng)明確說(shuō)明是炔基 取代基時(shí)，優(yōu)選種類包括-C = CH,-C = CCH3、-C = CCH2CH3^-C = CC3H7 以及-C = CCH2C3H70 特別優(yōu)選的種類是乙炔基、丙炔基以及1-丁炔基，其中乙炔基尤其優(yōu)選。本文中所使用的“芳基”指的是芳香環(huán)系統(tǒng)或者含有1、2、3或4到6個(gè)環(huán)、典型為1 到3個(gè)環(huán)的不具有雜環(huán)原子的稠合環(huán)系統(tǒng)；其中所述環(huán)僅由碳原子組成；而且指的是如+2 個(gè)電子的環(huán)共軛系統(tǒng)(休克爾(HUckel)規(guī)則)，典型為6、10或14個(gè)電子，其中一些電子可 以另外參與環(huán)外共軛(交叉共軛的)。當(dāng)明確說(shuō)明是芳基基團(tuán)時(shí)，種類可以包括苯基、聯(lián)苯 基、萘基、菲基以及苯醌。本文中所使用的“雜芳基”指的是芳基環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)，典型為1、2或3 個(gè)，但不是所有的構(gòu)成芳基環(huán)系統(tǒng)的碳原子都被雜原子所取代，所述雜原子是除了碳以外 的原子，包括N、0、S、k、B、Si、P，典型為氧(-0-)、氮(-NX-)或硫(-S-)，其中X是-H、保護(hù) 基或Cp6任選取代的烷基；其中雜原子通過(guò)在環(huán)系統(tǒng)中與相鄰原子的π鍵或通過(guò)雜原子上 的孤對(duì)電子參與共軛系統(tǒng)，而且可以任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子或雜原子或二者的組合上被 取代，以保持環(huán)共軛系統(tǒng)的方式來(lái)構(gòu)成雜環(huán)。本文中所使用的“保護(hù)基”表示防止或降低其所連接的原子或官能團(tuán)參與不需要 的反應(yīng)的部分。例如，對(duì)-ORkk而言，Rkk是在羥基中發(fā)現(xiàn)的氧原子的保護(hù)基，而對(duì)=0而言， 保護(hù)基是縮酮或酮縮硫醇，其中二價(jià)氧被例如-X- (CH2)η-Υ-所取代，其中X和Y獨(dú)立地為S 和0，并且η是2到3，以形成螺環(huán)系統(tǒng)或其中二價(jià)氧被=N-OR所取代的肟，其中R是-H、烷 基或芳基。對(duì)-C (0) -ORee而言，Rkk是羰氧基保護(hù)基，對(duì)-SRkk而言，Rkk是在例如硫醇中硫的 保護(hù)基，并且對(duì)-NHRkk或-N(Rkk)2-而言，Rkk是伯或仲胺的氮原子保護(hù)基。硫或氮或單價(jià)氧 原子的保護(hù)基通常用于防止與親電子化合物發(fā)生不需要的反應(yīng)。二價(jià)氧原子(即=0)的 保護(hù)基通常用于防止與親核化合物發(fā)生不需要的反應(yīng)。“任選取代的烷基”、“任選取代的烯基”、“任選取代的炔基”、“任選取代的雜環(huán)”、“任選取代的芳基”、“任選取代的雜芳基”等表示在本文中所定義或公開(kāi)的烷基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基或其它基團(tuán)或部分具有可任選取代氫原子的取代基。這樣的取代基如上文 所述。對(duì)芳基部分(-Ph)而言，存在于芳香環(huán)上的任何兩個(gè)取代基的排列可以是彼此鄰位 (O)、間位(m)或?qū)ξ?P)的。優(yōu)選的任選取代的部分是-CF3、-CH20H、-Ce C-Cl以及_Ph_F。
本文中所使用的“0-聯(lián)基團(tuán)”、0-聯(lián)取代基等術(shù)語(yǔ)指的是通過(guò)該基團(tuán)或取代基的 氧原子直接與部分連接的基團(tuán)或取代基。O-聯(lián)基團(tuán)可以是單價(jià)的，包括基團(tuán)例如-0H;乙 酰氧基，即-O-C(O)-CH3 ；酰氧基，即-O-C(O)-R,其中R是-H、任選取代的烷基、任選取代的 環(huán)烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取 代的雜環(huán)；芳氧基(芳基-0-)；苯氧基(Wi-O-)；雜芳氧基(雜芳基-0-)；甲硅烷氧基，即 R3SiO-,其中R獨(dú)立地為任選取代的烷基或芳基；或-ORkk，其中Rkk是如上所定義的保護(hù)基 或可以是二價(jià)的，即=0。術(shù)語(yǔ)“化合物1的制品”指的是根據(jù)被具體地或一般性地描述的合成方案中的任 何一種所制備的材料，并且包括化合物1和工藝雜質(zhì)，其中化合物1作為質(zhì)量基礎(chǔ)上的主 要組分而存在，工藝雜質(zhì)可以在化合物最初作為固體被分離出來(lái)時(shí)、或?qū)υ摴腆w重結(jié)晶和/ 或純化后存在于化合物中。術(shù)語(yǔ)“結(jié)合活性”指的是特定的化合物、含有化合物1的制品或化合物1的制品中 的雜質(zhì)與受體、典型為性留族化合物受體例如雄激素受體或雌激素受體結(jié)合或聯(lián)合以引起 或調(diào)節(jié)所述受體的生物活性的能力。結(jié)合通常是在分析法中作為化合物、通常是含有化合 物1的制品中的雜質(zhì)在競(jìng)爭(zhēng)分析中置換與受體結(jié)合的、該受體的生理學(xué)相關(guān)配體(即參比 配體)的能力來(lái)測(cè)量的。該參比配體典型為已經(jīng)用放射性或光譜探針標(biāo)記的該受體的天然 配體或該受體的激動(dòng)劑，其的存在可以通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)或通過(guò)光譜法例如熒光發(fā)射或熒光偏 振來(lái)進(jìn)行查詢。放射性探針典型為咕和/或14C,其中放射性原子在配體的具有如下特征的位點(diǎn)上 取代一個(gè)或多個(gè)原子在這些位點(diǎn)上，放射性標(biāo)記的丟失在分析條件下不會(huì)達(dá)到令分析結(jié) 果的解釋復(fù)雜或混淆的程度。光譜探針典型為熒光團(tuán)，所述熒光團(tuán)在如下位點(diǎn)與參比配體 相連接該位點(diǎn)提供了在位點(diǎn)上具有0. I-IOOnM范圍內(nèi)的Kd的標(biāo)記參比配體，而且不會(huì)在 分析條件下使熒光標(biāo)記的丟失達(dá)到令分析結(jié)果的解釋復(fù)雜或混淆的程度。特定的化合物或 化合物1的制品的結(jié)合活性典型地通過(guò)Ki來(lái)表達(dá)，其中Ki通過(guò)所述特定化合物或制品將受 體的標(biāo)記參比配體取代了 50%時(shí)的的濃度和標(biāo)記參比配體的Kd值來(lái)測(cè)定?！靶粤糇寤衔锸荏w”指的是通常涉及影響生殖器官的生長(zhǎng)或功能以及第二性征 的發(fā)育的核受體，并且包括雄激素受體、雌激素受體-a (ERa)、雌激素受體-β (ER^)以 及孕酮受體。本文中所使用的“基本上沒(méi)有”指的是化合物1制品中的雜質(zhì)的性質(zhì)或雜質(zhì)不存 在，或其可被測(cè)出的含量不會(huì)不利地影響或減低化合物1的想要的藥物學(xué)活性。例如，術(shù)語(yǔ) “基本上沒(méi)有性留族化合物受體結(jié)合活性”指的是化合物1的制品針對(duì)性留族化合物核受體 的受體結(jié)合活性不存在，這根據(jù)使用標(biāo)準(zhǔn)受體結(jié)合分析條件所測(cè)定的與那些受體相結(jié)合的 &值> 10 μ M來(lái)定義，而且與可能存在于該制品中的、會(huì)引起性受體結(jié)合活性的雜質(zhì)的特性 無(wú)關(guān)。同樣，基本上沒(méi)有雌激素受體結(jié)合活性雌激素受體指的是化合物1的制品針對(duì)雌激 素核受體ER α和ER β的受體結(jié)合活性不存在，這根據(jù)使用標(biāo)準(zhǔn)受體結(jié)合分析條件所測(cè)定 的與那些受體相結(jié)合的Ki值> 10 μ M來(lái)定義，而且與可能存在于該制品中的、會(huì)引起雌激 素受體結(jié)合活性的雜質(zhì)的特性無(wú)關(guān)。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“基本上沒(méi)有”被用于描述存在于化合物1的 制品中的雜質(zhì)量時(shí)，該術(shù)語(yǔ)表示該雜質(zhì)的存在量不會(huì)通過(guò)引起下述副作用而不利地影響化 合物1在其預(yù)期應(yīng)用中的藥物學(xué)活性，所述副作用通常是由于該雜質(zhì)在雌激素核受體上的結(jié)合活性而導(dǎo)致這些受體的激活而引起的。雜質(zhì)(例如17 α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β， 17 β-二醇)可以通過(guò)結(jié)合或調(diào)節(jié)雌激素受體而直接影響化合物1的藥物學(xué)活性，或者在 使用含有化合物1制品的組合物進(jìn)行治療的受治療者體內(nèi)，該雜質(zhì)通過(guò)水解(自發(fā)地或酶 促地)轉(zhuǎn)化為確實(shí)會(huì)影響或調(diào)節(jié)雌激素受體的化合物(例如17 α -乙炔基-3 β -乙酰氧 基-雄甾-5-烯-17 β -醇轉(zhuǎn)化為17 α -乙炔基-雄甾-5-烯_3 β，17 β -醇)，從而可以間 接地影響化合物1的藥物學(xué)活性。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“雜質(zhì)”或“工藝雜質(zhì)”指的是化合物1的制品中的組分，其 是化合物1的合成過(guò)程中形成的甾族化合物副產(chǎn)品、副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物，并且占該制品總 質(zhì)量的一小部分，典型為小于約2%。本文中所使用的“制劑”或“可藥用的制劑”指的是含有化合物1的制品和一種或 多種可藥用賦形劑的組合物。本文中所描述的發(fā)明提供了制備在3、7和17位上具有氧取代基的17-炔基甾族 化合物的方法，該物質(zhì)基本上沒(méi)有在性留族化合物受體上具有不想要的結(jié)合活性的雜質(zhì)。 這樣制備的這種17-炔基留族化合物基本上沒(méi)有一種或多種以在C7上缺乏氧取代基為特 征的雜質(zhì)，這樣的雜質(zhì)導(dǎo)致不想要的結(jié)合活性。本方法是針對(duì)在化合物1中見(jiàn)到的出乎意料的雌激素效果而開(kāi)發(fā)的?；衔?通 過(guò)包含被稱為工藝A的下列步驟的途徑來(lái)制備(1)將被適當(dāng)保護(hù)的乙炔陰離子與被適當(dāng)保護(hù)的脫氫表雄酮接觸，以通過(guò)向17位 上的=O官能團(tuán)附加乙炔陰離子從而在17 α位上引入乙炔基；(2)將被適當(dāng)保護(hù)的17 α -乙炔基-雄甾_5_烯-3 β，17 α - 二醇與氧化劑接觸以 在7位上引入=0官能團(tuán)；并且(3)將被適當(dāng)保護(hù)的17 α -乙炔基-雄甾_5_烯_7_酮_3 β，17 α - 二醇與還原劑 接觸以將7位上的=0官能團(tuán)直接轉(zhuǎn)化為β-羥基。在方案I中給出了工藝A的一個(gè)實(shí)施方案(本文中被稱為工藝Α，途徑1)。出乎意 料地發(fā)現(xiàn)這樣生產(chǎn)的化合物1具有雌激素效果。通過(guò)這個(gè)途徑制備的化合物1的雜質(zhì)分布 顯示了 17 α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，17 β - 二醇的存在，其除了在7位上不存在β -羥 基以外，具有與化合物1相同的結(jié)構(gòu)。受體結(jié)合研究顯示17 α -乙炔基-雄甾-5-烯_3β， 17 β-二醇在雌激素受體ER α和ERi3上具有顯著的結(jié)合活性，然而基本上沒(méi)有這種雜質(zhì) 的化合物1在檢驗(yàn)到10 μ M時(shí)，仍在這些受體上不具有活性。根據(jù)這種不想要的性甾族 化合物活性，開(kāi)發(fā)出了被稱為工藝B的新工藝，其避免了雌激素副產(chǎn)物17 α -乙炔基-雄 甾-5-烯-3 β，17 β - 二醇的產(chǎn)生。工藝B包含下列步驟。(a)將被適當(dāng)保護(hù)的脫氫表雄酮與氧化劑接觸以在7位上直接引入=0官能團(tuán)；(b)將被適當(dāng)保護(hù)的雄甾-5-烯-7，17- 二酮-3 β -醇與還原劑接觸以將7位上的 =0官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為β-羥基；(c)將被適當(dāng)保護(hù)的乙炔陰離子與被適當(dāng)保護(hù)的雄甾-5-烯-17-酮-3 β， 17 β - 二醇接觸，以通過(guò)向17位上的=0官能團(tuán)附加乙炔陰離子而在17 α位上引入乙炔基。實(shí)現(xiàn)步驟(a)的程序包括在mit，P.G.M.的“《依普利酮的化學(xué)生物合成》(Achemobiological synthesis of eplerenone) “ Synlett (3) :418-422(2008)中描述的 微生物氧化；使用基于氧基-鉻的試劑進(jìn)行氧化[例如，參見(jiàn)Koutsourea等的“《合成 抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的留族化合物B-D 二內(nèi)酰胺的合成方法》(Synthetic approaches to the synthesis of a cytostatic steroidal B-D bilactam)"Steroids 68 :569-666 (2003)禾口 Condom等，“《通過(guò)不含官能團(tuán)的留族化合物的位點(diǎn)制備留族化合物-抗原》Preparation of steroid-antigens through positions of the steroid not bearing functional groups”Steroids 23 :483-498(1974)]；過(guò)氧化物輔助的烯丙基氧化[例如，參見(jiàn)Marwah. P 等的“《將烯烴氧化成烯酮的經(jīng)濟(jì)和綠色的方法》(An economical and green approach for the oxidation of olefins to eneones)，，Green Chem. 6 :570-577 (2004)禾口 Marwah，P.， 等，“《ErgosteroidsIV 留族化合物的葡萄糖醛酸苷、醚以及烷基碳酸酯的合成與生物活 性〉〉ErgosteroidsIV :synthesis and biological activity of steroid glucuronosides, ethers，and alkylcarbonates" Steroids 66 :581-595(2001)]；使用 N-羥基琥珀酸亞胺 /AIBN進(jìn)行氧化[例如參見(jiàn)Lardy等的“《ErgosteroidsII 脫氫表雄酮的生物活性代謝 物及合成衍生物〉〉(ErgosteroidsII :Biologically active metabolites and synthesis derivatives of dehydroepiandrosterone) “Steroids 63:158—165(1998)]。對(duì)于步驟(a)而言，被適當(dāng)保護(hù)的脫氫表雄酮所具有的3β_羥基和=0官能 團(tuán)使用在Greene，Τ. W. “《有機(jī)物合成中的保護(hù)基》(Protecting groups in organic synthesis) "Academic Press, 1981中給出的典型用于羥基和酮的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。羥基 保護(hù)基應(yīng)當(dāng)適合于以下所需的條件(1)保護(hù)17位上的=0官能團(tuán)，如果不是已經(jīng)存在的 話，或(I')不需要對(duì)先前引入到點(diǎn)17位上的酮保護(hù)基引入不利作用的條件，以及(2)在 7位上直接引入=0官能團(tuán)。優(yōu)選的羥基保護(hù)基也適合于以下所需的條件(3)以充分的選 擇性來(lái)還原要在7位上被引入的=0官能團(tuán)，以提供7 β-羥基作為主要異構(gòu)體，以及(4)在 通過(guò)=0官能團(tuán)還原所形成的烯丙醇具有充分穩(wěn)定性的條件下被除去。當(dāng)在17位上的= 0官能團(tuán)的保護(hù)基是縮酮，而且所使用的還原劑是基于硼氫化物的還原劑時(shí)，符合(1)-(4) 的條件的羥基保護(hù)基包括酯，通常為芳基酯或C1-6烷基酯。使用更強(qiáng)的氫化物還原劑將需 要受阻酯或取代的甲基酯作為羥基保護(hù)基以防止羥基保護(hù)基過(guò)早丟失。優(yōu)選的=0保護(hù)基 是縮酮，例如二甲基縮酮、二乙基縮酮或者從乙二醇制備的螺縮酮。優(yōu)選的被適當(dāng)保護(hù)的脫 氫表雄酮是3 β -乙酰氧基-雄留-5-烯-17-酮的乙二縮酮。實(shí)現(xiàn)步驟(b)的程序包括使用基于金屬氫化物的試劑例如包括&i(BH4)2、NaBH4 在內(nèi)的基于硼氫化物的試劑，并任選使用過(guò)渡金屬鹽例如CeCl3、NiCl2, CoCl2或CuCl2、 L-Selectride (三仲丁基硼氫化鋰)或Nlelectride (三仲丁基硼氫化鈉)進(jìn)行還原。也 可以使用基于氫化鋁鋰的試劑或氫化鋁鈉試劑，但是選擇性會(huì)由于這些試劑的還原強(qiáng)度而 受到損害。通過(guò)使用針對(duì)鋁具有烷氧基配體的基于氫化鋁鋰的試劑來(lái)降低反應(yīng)性，可以緩 解剛才的問(wèn)題。這樣的試劑具有通式LiAI-Hn(OR) 4_n，其中n= 1、2、3，R是C1-6烷基，并且 包括LTMA(三乙氧基氫化鋁鋰(lithium triethoxyaluminum hydride))、LTEAH(三乙氧基 氫化鋁鋰(lithium triethoxyaluminum hydride))、RED-AL(雙(2-甲氧基乙氧基)氫化 鋁鈉)?？梢栽诖既軇┲惺褂没谂饸浠锏脑噭┻M(jìn)行還原，然而使用基于氫化鋁的試劑還 原時(shí)需要醚溶劑例如THF。通過(guò)在0°C到_78°C之間的溫度下進(jìn)行反應(yīng)可以提高選擇性，尤 其是對(duì)氫化鋁試劑而言，其中較低的溫度更適合于氫化鋁試劑。頁(yè)實(shí)現(xiàn)步驟(C)的程序包括原位制備乙炔陰離子，然后將這樣形成的乙炔化物與被 適當(dāng)保護(hù)的雄甾-5-烯-17-酮-3 β，7 β，17 β -三醇接觸。乙炔化物的制備可以如下例 如在US2，251，939中將乙炔與酰胺陰離子(例如NaNH2)在烴類溶劑例如苯、甲苯或二甲苯 中接觸；例如在US2，267, 257中將乙炔與金屬鈉或鉀在液態(tài)氨中接觸，或者通過(guò)將單甲硅 烷基保護(hù)的乙炔例如三甲基甲硅烷基乙炔與有機(jī)鋰試劑接觸。合適的有機(jī)鋰試劑包括可商 購(gòu)的正丁基鋰、仲丁基鋰、甲基鋰、叔丁基鋰或苯基鋰，或者可以通過(guò)使烷基或芳基溴與金 屬鋰在惰性溶劑例如二乙醚或四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。然后將這樣制備的乙炔化物與 被適當(dāng)保護(hù)的雄甾-5-烯-17-酮-3 β，17 β - 二醇接觸。對(duì)步驟(c)而言，被適當(dāng)保護(hù)的雄甾-5-烯-17-酮-3β，7β_ 二醇應(yīng)具有典型 地在負(fù)碳離子化學(xué)中使用的、并可以在與末端炔和烯丙醇的存在相容的條件下被除去的羥 基保護(hù)基，而且包括在中性或弱酸性、典型為ΡΗ3-7的條件下被除去并可以在與烯丙醇相 容的條件下被引入的保護(hù)基。優(yōu)選的保護(hù)基是甲硅烷基醚，其分子式是(R1)3SiO-,其中R1 獨(dú)立地為芳基或C1-6烷基，并包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅 烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基叔丁 基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基以及三苯基甲硅烷基醚。優(yōu)選的甲硅烷基醚是三甲基甲硅烷 基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚?？梢允褂靡恍┤〈募谆?，其包括2-(三甲基甲硅烷 基)-乙氧甲基醚(SEM醚)、四氫吡喃基醚(THP醚)、四氫化硫代吡喃基醚、4-甲氧基-四 氫吡喃基醚、4-甲氧基四氫化硫代吡喃基醚、四氫呋喃基醚以及四氫硫代呋喃基醚。一些取 代的乙基醚可被用作羥基保護(hù)基，并包括1-乙氧基乙基醚和叔丁基醚。優(yōu)選的羥基保護(hù)基 具有較低的空間要求，例如三甲基甲硅烷基醚，而且可以同時(shí)保護(hù)3 β -和7 β -輕基。實(shí)現(xiàn)步驟(c)的其它程序包括將被適當(dāng)保護(hù)的雄甾-5-烯-17-酮-3 β，7 β - 二 醇與例如在US2，M3，887中的乙炔鈉、乙炔鋰(作為其乙二胺復(fù)合物)、乙炔鎂鹵化物(例 如氯化物或溴化物)或乙炔鋅鹵化物在二乙醚或其它醚溶劑例如四氫呋喃、1，2_ 二甲氧基 乙燒、2-甲氧基乙醚等中接觸。工藝B的一個(gè)實(shí)施方案使用3 β -乙酰氧基-雄甾-5-烯-7-酮-17，17-亞乙二 氧作為被適當(dāng)保護(hù)的雄留-5-烯_7，17- 二酮-3 β -醇(參見(jiàn)方案II ；本文中被稱為工藝 B，途徑1)。工藝B的另一個(gè)實(shí)施方案使用3 β -乙酰氧基-雄甾-5-烯-7-酮_17_肟作為被 適當(dāng)保護(hù)的雄留-5-烯_7，17- 二酮-3 β -醇(參見(jiàn)方案III ；本文中被稱為工藝B，途徑 2)。下列實(shí)施例和方案進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說(shuō)明，但沒(méi)有打算用它們以任何方式對(duì) 本發(fā)明構(gòu)成限制。方案I工藝Α，途徑權(quán)利要求
1.用于制備17α -炔基-雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的方法，所述化合物基本上 沒(méi)有在7位上缺乏氧取代基的留族化合物副產(chǎn)物，所述方法包括下列步驟(a)將被適當(dāng)保護(hù)的脫氫表雄酮與氧化劑接觸以在7位上直接引入=0(酮)官能團(tuán)；(b)將被適當(dāng)保護(hù)的雄甾-5-烯-7，17-二酮-3 β -醇與還原劑接觸以將7位上的= 0(酮)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為主要為構(gòu)型的羥基；并且(c)將任選被保護(hù)的炔基陰離子與被適當(dāng)保護(hù)的雄甾-5-烯-17-酮-3β，7β-二醇接 觸，以通過(guò)向17位上的=0(酮)官能團(tuán)附加炔基陰離子而在17位上引入主要為α-構(gòu)型 的炔基取代基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中17α-炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β-三醇是17α-乙 炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇。
3.權(quán)利要求1的方法，其中被適當(dāng)保護(hù)的脫氫表雄酮由下面的結(jié)構(gòu)表示
4.權(quán)利要求1的方法，其中被適當(dāng)保護(hù)的雄甾-5-烯-7，17-二酮-3 β-醇由下面的結(jié) 構(gòu)表示
5.權(quán)利要求1的方法，其中被適當(dāng)保護(hù)的雄甾-5-烯-7，17-二酮-3 β-醇由下面的結(jié)構(gòu)表示
6.權(quán)利要求5的方法，其中R1是Cp6烷基或苯基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中被適當(dāng)保護(hù)的雄甾-5-烯-17-酮-3β，7 β - 二醇由下面的 結(jié)構(gòu)表示
8.權(quán)利要求7的方法，其中炔基陰離子由結(jié)
9.權(quán)利要求8的方法，其中M是Li、Mg或Si。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中R1、R2、R3以及R4是
11.用于制備基本上沒(méi)有17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，17 β-二醇的17 α -乙炔 基-雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的方法，所述方法包括下列步驟(a)將由下面結(jié)構(gòu)表示的、被適當(dāng)保護(hù)的雄甾-5-烯-7，17- 二酮-3 β -醇與還原劑接 觸，以將7位上的=0(酮)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為主要為構(gòu)型的羥基(b)將得自步驟(a)的產(chǎn)物中的17位上的縮酮官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為=0(酮)官能團(tuán)；并且(c)將3位上的乙酰氧基轉(zhuǎn)化為3β -羥基 或(b')將得自步驟(a)的產(chǎn)物中的3位上的乙酰氧基轉(zhuǎn)化為3β-羥基；并且 (c')將17位上的縮酮基團(tuán)轉(zhuǎn)化為=0(酮)官能團(tuán)； 并且(d)將由下面結(jié)構(gòu)表示的、得自步驟(b)和(c)或得自步驟(b')和(c')的產(chǎn)物中 的3 β位和7 β位上的羥基轉(zhuǎn)化為Me3SiO-基團(tuán)(e)將得自步驟(e)的產(chǎn)物與三甲基甲硅烷基乙炔鋰接觸，以通過(guò)向17位上的= 0(酮)官能團(tuán)附加乙炔化物而在17位上引入主要為α-構(gòu)型的乙炔基取代基；(f)將由下面結(jié)構(gòu)表示的、得自步驟(e)的反應(yīng)產(chǎn)物與含水酸接觸以用-H替代-SiMe3
12.用于制備基本上沒(méi)有17 α-乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，17 β-二醇的17 α -乙炔 基-雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的方法，所述方法包括下列步驟(a)將由下面結(jié)構(gòu)表示的、被適當(dāng)保護(hù)的雄甾-5-烯-7，17-二酮與還原劑接觸，以將7 位上的=0(酮)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為主要為構(gòu)型的羥基
13.權(quán)利要求1、11或12的方法，包括以下的附加步驟，即通過(guò)重結(jié)晶純化17α -炔 基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇產(chǎn)物的步驟。
14.權(quán)利要求14的方法，其中17α -炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇產(chǎn)物通過(guò) 從甲醇-水重結(jié)晶被純化。
15.權(quán)利要求14的方法，其中17α-炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β-三醇是17 α-乙 炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備17-炔基-7-羥基-甾族化合物、例如17-乙炔基-10R13S-二甲基2，3，4，7.8R，9S，10，11，12，13，14S，15，16，17-十六氫-1H-環(huán)戊并[a]菲-3R，7R，17S-三醇(也被稱為17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇)的工藝，所述工藝基本上沒(méi)有在雌激素核受體上具有結(jié)合活性的工藝雜質(zhì)。
文檔編號(hào)C07J71/00GK102046647SQ200980119770
公開(kāi)日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者斯蒂芬·K·懷特, 葛羽, 黃煜津 申請(qǐng)人:哈博生物科學(xué)公司