專利名稱：：一類具有抗腫瘤活性的哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤作用的哌嗪衍生物，具體為一種2,5-二取代-W，7V-二[2-(4-甲基-5取代環(huán)己-3-烯)烯丙基]哌嗪，該類化合物具有水溶性好、抗腫瘤活性高等特點(diǎn)，是一種潛在的抗腫瘤藥物，具有制備抗腫瘤藥物制劑的用途。
背景技術(shù)：
：癌癥嚴(yán)重威脅著人類的生命和健康，是死亡率最高的疾病之一。盡管目前已有數(shù)十種有效的抗癌藥物進(jìn)入臨床，在惡性腫瘤的治療中取得了良好的效果，但對(duì)于占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤的治療仍未能達(dá)到滿意的效果。因此，抗癌藥物的研究依然是醫(yī)藥領(lǐng)域的重要任務(wù)之一。含氮雜環(huán)存在于許多抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)中，如喜樹堿、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿等。此外，引入這類基團(tuán)也是提高藥物的水溶性常用的方法。例如，Yakult公司在喜樹堿結(jié)構(gòu)中引入兩個(gè)哌啶基合成的伊立替康，由于改善了水溶性使其抗癌活性得到提高，而成為上市藥物。但含氮雜環(huán)本身具有較強(qiáng)毒性，需要對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，以降低毒性，提高臨床適用性。近年來，研究發(fā)現(xiàn)一些單環(huán)單萜類化合物，例如檸檬烯及其結(jié)構(gòu)類似物香芹酮、香芹醇等具有較好抗腫瘤活性，毒性低，耐受性好，而且是目前已知的少數(shù)幾個(gè)對(duì)腫瘤既有化學(xué)預(yù)防作用又有化學(xué)治療作用的天然產(chǎn)物。檸檬烯對(duì)于化學(xué)因素誘發(fā)的嚙齒類動(dòng)物乳腺腫瘤、淋巴瘤、肺癌、胃癌、肝臟腫瘤均有化學(xué)預(yù)防作用，在有效劑量下對(duì)宿主細(xì)胞沒有毒性。同時(shí)，檸檬烯也是一種很有效的化學(xué)治療劑，對(duì)于二甲基苯并蒽及亞硝基甲脲誘發(fā)的大鼠乳腺癌，其完全回復(fù)率>80%。在英國(guó)檸檬烯己進(jìn)入I期臨床，用于治療乳腺癌和直結(jié)腸癌。但是檸檬烯類單環(huán)單萜化合物不溶于水，生物利用度低，因而限制其抗腫瘤作用的發(fā)揮。陳嬌嬌等(中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2006，16(6)，356-359)在研究檸檬烯類似物的合成及抗腫瘤活性時(shí)發(fā)現(xiàn)，將哌嗪等含氮雜環(huán)引入檸檬烯結(jié)構(gòu)中，可以提高化合物的抗腫瘤活性。目前這類化合物的研究較少，而W，iV-雙取代哌嗪化合物尚無報(bào)導(dǎo)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種水溶性好、抗腫瘤活性髙的哌嗪衍生物，該化合物可用于開發(fā)療效更好的抗腫瘤藥物。本發(fā)明所述哌嗪衍生物結(jié)構(gòu)通式如下其中當(dāng)X^C二0時(shí)，R^H或-CH3;當(dāng)X二-CHOH或-CH2-時(shí)，R=H。本發(fā)明所述哌嗪衍生物是以香芹酮(/-03!^0116)為起始原料，經(jīng)過氯代反應(yīng)，縮合反應(yīng)、硼氫化鈉還原和黃明龍還原反應(yīng)得到的，制備路線如下圖中R^H或-CH3本發(fā)明提供的哌嗪衍生物具有較好的水溶性，體外細(xì)胞活性測(cè)試顯示，該類化合物對(duì)人胰腺癌細(xì)胞株Lncap具有增殖抑制作用，結(jié)果見表l。實(shí)驗(yàn)證明，該類化合物是一種潛在的抗腫瘤藥物，具有制備抗腫瘤藥物制劑的用途。具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例l:以現(xiàn)有成熟方法制備氯代香芹酮中間體將香芹酮15.0g(O.lmol)溶于300mL正己烷中，冰浴0-5°C，攪拌下滴加次氯酸叔丁醇酯13.3g(0.11mo1)，加畢升至室溫，繼續(xù)攪拌3h。反應(yīng)液依次用飽和亞硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得黃色油狀物10.7g，產(chǎn)率72.7%。&NMR5(ppm):1.76(s，3H),2.33—2.40(m,2H)，2.49—2.66(m,2H),2.94(m,1H)，4.06(s,2H),5.03(s,1H),5.23(s，1H)，6.73(m,1H)。實(shí)施例2:7V,7V-二[2-(4-甲基-5氧代環(huán)己-3-烯)烯丙基]哌嗪鹽酸鹽(1)的合成將氯代香開酮中間體16.2mmol、碳酸鉀8.9mmol、哌嗪8.1mmol溶于15mL乙醇中，加熱回流8h。蒸去乙醇，剩余物溶于30mL二氯甲烷中，用1N鹽酸溶液洗滌(30mlX3)，合并酸液，無水碳酸鈉中和至pH9.0~10.0，二氯甲垸萃取(30mLx5)，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得黃色油狀物，溶于鹽酸乙醇，靜置析晶，得白色晶狀固體。產(chǎn)品收率67.9%，mp:195-197。C。iH-NMR5(ppm):1.77(s,6H),2.20-2.67(m,16H),2.85(m,2H),2.92(s,4H),4.92(s，2H),5.01(s,2H),6.74(m,2H);MS(EI)附/z:382(M+,100).實(shí)施例3:2-甲基-見W-二[2-(4-甲基-5氧代環(huán)己-3-烯)烯丙基]哌嗪鹽酸鹽(2)的合成反應(yīng)過程同實(shí)施例2。產(chǎn)品收率77.4%，mp:190-192。C。}HNMR5(ppm):1.24(m,3H),1.79(s,6H),2.30—2.49(m，15H),2.84(m,2H),2.92(s,4H),4.91(s,2H),5.02(s,2H),6.75(m,2H);MS(EI)w/z:410(M+,5),192(100).實(shí)施例4:2,5-二甲基-#,7V-二[2-(4-甲基-5氧代環(huán)己-3-烯)烯丙基]哌嗪鹽酸鹽(3)的合成反應(yīng)過程同實(shí)施例2。產(chǎn)品收率74.9%，mp:170172°C。iH-NMR(300MHz,CDC13)，5(ppm):L52(s,6H),1.76(s,6H),2.26~2.49(m,6H),2.59(m,2H),2.82(m,4H),3.01(m，4H),3.27(s,4H),4.98(s,2H),5.05(s,2H),6.74(m,2H)。IR(KBr)，cr/cm":2934.0,2888.9,2797.6,2708.0,2553.5,2470,5,1667.6,1582.0,1463.4,1378.8,1312.2,1185.5,1137.9,1076,1,1056.4,905.6。實(shí)施例5iV，W-二[2-(3-羥基-4-甲基環(huán)己-3-烯)烯丙基]哌嗪鹽酸鹽(4)的合成將實(shí)施例2中的產(chǎn)品W，W-二[2-(4-甲基-5氧代環(huán)己-3-烯)烯丙基]哌嗪8.1mmol溶于15mL甲醇中，冰浴冷卻下，lh內(nèi)分批加入硼氫化鈉共20mmo1，加畢室溫下繼續(xù)攪拌2h。蒸出甲醇，加飽和食鹽水30mL，二氯甲烷萃取(30mLx3)，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜分離(展開劑為體積比10:1:0.1的石油醚-乙酸乙酯-甲醇)，產(chǎn)物加入鹽酸乙醇，靜置析晶，得白色固體。收率21.5%，mpl80182。C。EI-MS，m/z386(M+國(guó)2HC1);^-NMR(D20),S(ppm):1.33~1.40(m，2H),1.58(s，6H)，1.80~1.83(m,2H),2.06-2.10(m,4H),2.20~2.25(m，2H),3.20~3.60(m，8H),3.783.81(q，2H，J:13.6Hz)，4.154.16(m,1H),5.28(s,1H),5.36(s,1H),5.465.47(m,1H);IR(KBr),cj/cm.13406.6,2925.7,1642.0,942.9。實(shí)施例6W，iV-二[2-(4-甲基環(huán)己-3-烯)烯丙基]哌嗪鹽酸鹽(5)的合成將實(shí)施例2中的產(chǎn)品7V,7V-二[2-(4-甲基-5氧代環(huán)己-3-烯)烯丙基]哌嗪8.1mmol、80%水合肼1.6mL(40.0mmol)、乙二醇15mL加入反應(yīng)瓶中，加熱于120。C下反應(yīng)2h。冷卻至70。C，加入氫氧化鉀56mmol，于180185。C下反應(yīng)4h。停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入飽和食鹽水100mL，用二氯甲垸萃取(30mLx5)，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜分離(展開劑為體積比15:1的石油醚-乙酸乙酯)，產(chǎn)物加入鹽酸乙醇，靜置析晶，得白色晶狀固體。收率10.6%，mpl56168。C。iH-NMR(MHz，CDC13)，S(ppm):1.45~1.53(m，2H)，1.65(s，6H)，1.781.82(m，2H)，L861.92(m，2H)，1.951.96(m，2H)，2.02~2.08(m，2H)，2.12~2.15(m，2H)，2.182.24(m，2H)，2.39(s，8H)，2.892.94(m，2H)，4.85(s，1H)，4.93(s，1H)，5.39~5.40(m，1H)，7.22~7.25(m，1H)，7.28~7.32(m，4H);IR，a/cm":3079.6，2915.5，1643.7;EI-MS，附/z:354(M+-2HC1，67)，233(100)。以檸檬烯(ALimoiiene)為陽(yáng)性對(duì)照藥，用MTT法測(cè)定了化合物對(duì)胰腺癌細(xì)胞株Lncap的增殖抑制作用，結(jié)果見表l。與檸檬烯比較，這些目標(biāo)化合物抑制胰腺癌細(xì)胞株Lncap的IC5o值有所提高，因此這類化合物有望開發(fā)成為治療耐藥腫瘤的藥物。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權(quán)利要求1.一類具有抗腫瘤活性的哌嗪衍生物，其特征在于，該類化合物為2，5-二取代-N，N-二[2-(4-甲基-5取代環(huán)己-3-烯)烯丙基]哌嗪，結(jié)構(gòu)式如下式中當(dāng)X＝C＝O時(shí)，R＝H或-CH3；當(dāng)X＝-CHOH或-CH2-時(shí)，R＝H。2.權(quán)利要求l所述的該類化合物的鹽酸鹽。3.權(quán)利要求1所述的該類化合物及其鹽酸鹽在抗腫瘤藥物制劑中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一類具有抗腫瘤活性的哌嗪衍生物。其結(jié)構(gòu)如右，式中當(dāng)X＝C＝O時(shí)，R＝H或-CH<sub>3</sub>；當(dāng)X＝-CHOH或-CH<sub>2</sub>-時(shí)，R＝H。該類化合物是以香芹酮為起始原料，經(jīng)過氯代反應(yīng)，縮合反應(yīng)、硼氫化鈉還原和黃鳴龍還原反應(yīng)得到的。體外實(shí)驗(yàn)表明，該類化合物對(duì)人胰腺癌細(xì)胞株Lncap具有較強(qiáng)的增殖抑制作用，是一種潛在的抗腫瘤藥物，具有制備抗腫瘤藥物制劑的用途。文檔編號(hào)C07D295/112GK101429174SQ200810154018公開日2009年5月13日申請(qǐng)日期2008年12月12日優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日發(fā)明者傅宏俊,趙義平,莉陳,陳嬌嬌申請(qǐng)人:天津工業(yè)大學(xué)