專利名稱：3-甲氧基-4-(n-取代氨磺酰基)苯丙酰胺類化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-甲氧基-4-(N-取代氨磺?；?苯丙酰胺類化合物、及其制備方法 和用途。
背景技術(shù)：
瘧疾(Malaria)是當(dāng)今世界公共衛(wèi)生中最突出的問題之一，是全球流行最廣、危 害最大的寄生蟲病。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World health organization，WHO) 2008年報(bào)告統(tǒng) 計(jì)，全球有109個(gè)國家和地區(qū)為瘧疾的流行地區(qū)，約40%的人口受瘧疾威脅，全球有59%的 瘧疾病例分布在非洲，38%分布在亞洲，3%分布在美洲。盡管瘧疾在歐洲非常少見，但2006 年少數(shù)西歐國家已發(fā)現(xiàn)無旅行史或輸血史的惡性瘧病例。每年有3. 5億 5億人感染瘧 疾，270萬人因瘧疾死亡，每天有3000兒童因患瘧疾而失去生命。瘧疾已經(jīng)成為致使非洲 經(jīng)濟(jì)陷入困境的主要原因之一。瘧疾也是嚴(yán)重危害我國人民群眾身體健康和生命安全、影 響社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要傳染病，被列為重點(diǎn)防治的五大寄生蟲病之一。經(jīng)過幾十年的努力， 除云南、海南兩省外，其它各省已基本消除了惡性瘧。全國傳染病網(wǎng)絡(luò)報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示 (http ://202. 106. 123. 35/)，瘧疾年報(bào)告病例數(shù)自2000年以來，連續(xù)數(shù)年持續(xù)增加，2007 年全國31個(gè)省(區(qū)、市)共報(bào)告瘧疾病例46988例，死亡15例。瘧疾是生物體感染一種名為瘧原蟲(Plasmodium)的單細(xì)胞寄生蟲而引起的傳 染性疾病。瘧原蟲種類繁多，寄生于人類的瘧原蟲有4種，即間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、惡性癥原蟲(Plasmodium falciparum)、三曰癥原蟲(Plasmodium malariae)禾口卵 形瘧原蟲(Plasmodium ovale)。其中P. falciparum是臨床上引起危害最大的寄生蟲，因?yàn)?它是唯一一種能夠引起嚴(yán)重并發(fā)癥并可導(dǎo)致死亡的瘧原蟲。瘧疾的防治主要是通過以下幾種手段1)控制媒介-按蚊；2)使用蚊帳、殺蟲劑， 減少蚊蟲的叮咬；3)注射疫苗等；4)使用化學(xué)治療藥物。研制安全、價(jià)廉和有效的瘧疾疫苗 是人類控制乃至根除瘧疾的重要途徑，瘧疾疫苗已成為和愛滋病和結(jié)核疫苗并列的全球優(yōu) 先發(fā)展的三大疫苗之一。但由于瘧原蟲生活史復(fù)雜、抗原具有期特異性并存在高度變異、瘧 原蟲具有多種入侵途徑和逃避宿主免疫攻擊的機(jī)制，這使瘧疾疫苗研制比一般細(xì)菌和病毒 性傳染病疫苗研制更為困難，至今沒有一種有效的瘧疾疫苗的上市。早期診斷和及時(shí)治療 是WHO全球控制瘧疾的基本策略。對于瘧疾患者采用化學(xué)治療藥物進(jìn)行治療是臨床上行之 有效的手段。根據(jù)作用于瘧原蟲生命周期的不同階段，目前瘧疾的主要治療藥物分類如表 1所示。表權(quán)利要求
1. 一種3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示。
2.如權(quán)利要求1所述的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺?；?苯丙酰胺類化合物，其特征 在于，其中Ar為5-6元芳環(huán)基，取代的5-6元芳環(huán)基，5_6元芳雜環(huán)基，取代的5_6元芳雜 環(huán)基，并合5-6元芳雜環(huán)基的5-6元芳環(huán)基或取代的并合5-6元芳雜環(huán)基的5-6元芳環(huán)基；所述的取代的5-6元芳基、取代的5-6元芳雜環(huán)基和取代的并合5-6元芳雜環(huán)基的5-6 元芳環(huán)基中取代基選自鹵素，C1-C3烷氧基或C1-C3全氟烷氧基中一種或二種以上； 所述的雜環(huán)基所含的雜原子為N、0和/或S，所含雜原子的數(shù)目為1-2。
3.如權(quán)利要求2所述的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺?；?苯丙酰胺類化合物，其特征 在于，其中Ar為6元芳環(huán)基，取代的6元芳環(huán)基，5元或6元芳雜環(huán)基，取代的5元或6元 芳雜環(huán)基或并合5元芳雜環(huán)基的6元芳環(huán)基；所述的取代的6元芳基和取代的5元或6元芳雜環(huán)基中取代基選自鹵素，C1-C3烷氧 基或C1-C3全氟烷氧基中一種或二種以上；所述的雜環(huán)基所含的雜原子為N、0和/或S，所含雜原子的數(shù)目為1-2。
4.如權(quán)利要求3所述的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺?；?苯丙酰胺類化合物，其特征 在于，其中Ar為下列基團(tuán)之一
5.如權(quán)利要求4所述的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺?；?苯丙酰胺類化合物，其特征 在于，所述的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺類化合物是N-苯乙基-3-甲氧 基-4-(N-甲基-4-硝基)氨磺?；?苯丙酰胺、N-苯乙基-3-甲氧基-4-(N-甲 基-4-氨基)氨磺?；?苯丙酰胺、N-(卩比啶-3-乙基)-3-甲氧基-4-(N-甲基-4-硝 基)氨磺?；?苯丙酰胺、N-(吡啶-3-乙基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基) 氨磺?；?苯丙酰胺、N-(1H-咪唑-5-乙基)-3-甲氧基-4-(N-甲基-4-硝基)氨 磺?；?苯丙酰胺、N-(1H-咪唑-5-乙基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基_4_氨基)氨 磺?；?苯丙酰胺、N-(噻吩-2-甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺酰 基)苯丙酰胺、N-(噻吩-2-甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺?；? 苯丙酰胺、N-(3，5-二氟苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基_4_硝基)氨磺?；?苯 丙酰胺、N-(3，5-二氟苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基_4_氨基)氨磺?；?苯丙 酰胺、N-(4-三氟甲氧基苯甲基)-3-甲氧基甲基-4-硝基)氨磺?；?苯 丙酰胺、Ν-(4-三氟甲氧基苯甲基)-3-甲氧基甲基-4-氨基)氨磺?；? 苯丙酰胺、Ν-(3-氟-4-三氟甲基苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基_4_硝基)氨磺 ?；?苯丙酰胺、N-(3-氟-4-三氟甲基苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基_4_氨 基)氨磺?；?苯丙酰胺、N-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-甲氧基-4-(N-(2-甲基_4_硝 基)氨磺?；?苯丙酰胺、N-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基_4_氨 基)氨磺?；?苯丙酰胺、N-(4-碘苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨 磺?；?苯丙酰胺、N-(4-碘苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺?；?苯丙酰胺、N-(卩比啶-2-甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺?；? 苯丙酰胺、N-(吡啶-2-甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺?；?苯 丙酰胺、N-(吡啶-2-乙基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺酰基)苯丙 酰胺、N-(吡啶-2-乙基)-3-甲氧基-4- (N- O-甲基-4-氨基)氨磺酰基)苯丙酰 胺、N-(呋喃-2-甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺?；?苯丙酰胺、 N-(呋喃-2-甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺?；?苯丙酰胺、N-(吲 哚-3-乙基)-3-甲氧基-4-(N-甲基-4-硝基)氨磺?；?苯丙酰胺、N-(吲哚-3-乙 基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(3-氟-4-甲氧基 苯甲基)-3-甲氧基-4-(N-(2-甲基-4-硝基)氨磺?；?苯丙酰胺、N-(3-氟-4-甲 氧基苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(2，5-二 氟苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(2，5-二氟 苯甲基)-3-甲氧基-4-(N-(2-甲基-4-氨基)氨磺?；?苯丙酰胺、N-(2，6-二氟苯 甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺?；?苯丙酰胺、N42，6-二氟苯甲 基)-3-甲氧基-4- (N- (2-甲基-4-氨基)氨磺?；?苯丙酰胺、N- (3，4- 二氟苯甲基)-3-甲 氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺酰基)苯丙酰胺或N-(3，4-二氟苯甲基)-3-甲氧 基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺酰基)苯丙酰胺。
6.如權(quán)利要求1 5中任意一項(xiàng)所述的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺類 化合物在制備治療由瘧原蟲引起瘧疾的藥物中應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺?；?苯丙酰胺類衍生物的制備及其藥理用途，其結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示，其中R1和R2的定義如說明書中所述。此類化合物可作為瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶(Falcipain-2)及二氫葉酸還原酶(DHFR)的小分子雙重抑制劑，同時(shí)阻斷半胱氨酸蛋白酶作用下的血紅素水解和抑制DHFR的還原活性，從而起到抑制瘧原蟲增殖的作用。因此，有望開發(fā)成為基于雙靶標(biāo)的新型抗瘧疾藥物。
文檔編號C07D333/20GK102086166SQ200910199848
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月3日
發(fā)明者劉曉峰, 盧偉強(qiáng), 張鈺, 李劍, 李洪林, 李蹊, 沈旭, 蔣華良, 辛偉, 黃瑾 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 華東理工大學(xué)