專利名稱：：具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、它們的衍生物、生物活性及其用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及具有生物活性的化合物及其藥物和化妝品組合物，它們的衍生物和使用方法，更具體來說，本發(fā)明涉及具有至少一個(取代苯基)_丙烯醛部分的化合物和它們的生物活性及其用途。
背景技術：
：已知的是，某些天然產品會具有治療效果，該治療效果使得它們用于遍及許多文化(例如中草藥和許多其他民間藥物)的人類疾病的治療和預防。這種治療的有效性已經導致制藥工業(yè)從這些天然產品中尋找和分離活性物質并研制該活性成分為治療和預防藥物以供治療和預防各種疾病或醫(yī)學狀態(tài)。因此，許多常規(guī)使用的藥物已由天然產品研制出來或者來源于天然產品。其中包括阿斯匹林(乙酰水楊酸)，分離自柳樹的樹皮；麻黃堿和假麻黃堿，分離自中國藥草麻黃；以及青霉素，分離自真菌(青霉菌)。然而，已知分離自天然產品的化合物在其本土宿主中起到某種(某些)生理機能；而它們對人類疾病的治療效果并不是很明顯的。歷史上來說，這種治療法僅僅通過累積的經驗或者人類中"反復試驗"而獲得。此外，因為這種化合物開始并不是生產來供人類使用的，所以其本土形態(tài)的化合物在結構以及功效上經常都不是治療人類疾病的最佳形態(tài)。然而，今天的現(xiàn)代化學技術，包括分析和合成化學在內以及醫(yī)學生物方面的進步，已經使人們能夠解析化學結構并定位化合物例如分離自天然產品的一種化合物內部的"藥效基團"(對于治療活性必不可少的核心結構)；此外，這些新技術使人們能夠根據(jù)具有最佳或者更好治療功效的藥效基團結構來合成新的化合物。在本發(fā)明中，我們已經證明，具有單個(4-羥基-3_甲氧基-苯基)-丙烯醛部分的化合物具有能夠通過增強其降解而減少雄激素受體(AR)蛋白質表達的活性。該發(fā)現(xiàn)部分來源于我們對ASC-J9(1，7-二-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-羥基-庚-1，4，6-三亞乙基四胺_3酮)，一種二甲基化形式的天然化合物姜黃素(作為姜黃植物中的主要顏料存在)的廣泛研究。已經報導化合物姜黃素和其許多同型物具有許多體外生物活性，例如抗氧化劑、抗炎癥、抗腫瘤和抗血管形成活性；但姜黃素和其同型物都不還不沒被研制成治療人類疾病的治療藥物。這表明它的天然形態(tài)的姜黃素可能并不是研制成治療藥物的最佳分子。早先，我們已經發(fā)現(xiàn)了化合物ASC-J9和ASC_J15(5-羥基-7_(4_羥基_3_甲氧基-苯基)-4-[3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙烯酰]-庚-4，6-二烯酸乙酯)(圖1)，兩者都具有有效的前列腺癌抑制和抗產生雄激素的活性。我們所發(fā)現(xiàn)的這兩種化合物，也顯示出比目前的治療藥物羥基氟他胺(HF)更有效的抗前列腺癌活性，HF是一類廣泛用于治療人體前列腺癌的"非類固醇抗雄激素"的藥物。在詳細地深入研究ASC-J9和ASC-J15的結構和生物活性以后，我們吃驚地發(fā)現(xiàn)，這兩種化合物共有的(取代苯基)_丙烯醛部分實際上是歸因于這些化合物的有效抗雄激素/AR活性的核心結構，而并不是整個的姜黃素類結構。部分根據(jù)我們已經完成的發(fā)現(xiàn)，通過化學合成，許多新的化合物，包括具有一個、兩個、三個或四個(取代苯基)_丙烯醛部分的化合物，進一步支持了(取代苯基)-丙烯醛部分是這些化合物的藥效基團。我們的研究結果能夠表明，化合物結構內這些部分數(shù)量的增加可能會改變或者增加化合物的抗雄激素/AR活性。在此我們也證實，抗雄激素活性存在于具有單個(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物內部。本發(fā)明人也合成了基于我們的具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分的新的衍生物，以便不僅闡明了藥效基團結構，而且評價了抗雄激素和抗癌活性。本發(fā)明人本文中提供的新化合物進一步顯示出生物活性、生物利用率、水溶性和其它研制治療藥物必不可少的標準的顯著提高和優(yōu)化。
發(fā)明內容本發(fā)明提供了具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分的生物活性化合物。因此，本發(fā)明的目的之一在于提供具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物，以供用于治療醫(yī)學狀態(tài)如人體的醫(yī)學狀態(tài)。本發(fā)明的一個方面，提供了一種具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物，所述化合物具有式I的化學式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中1)13和14都獨立地選自烷氧基、羥基和氫組成的組中；且2)X選自羥基、烷氧基、丙酸乙酯、乙基碳酸甲酯和羰基烷基組成的組中。在一些實施方式中，化合物具有選自由單體1、、5、6和7組成的組中。這些單體提供如下單體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>單體7本發(fā)明的另一種情況，提供了具有式(IIa)或(lib)的包括(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，1)R3，R4，R3'和R4'獨立地選自由-H、-0H和_0CH3組成的組中；2)L是C0-C8亞烷基或者當Z沒有時L是不飽和的亞烯基或炔基；3)Z選自由_11、-011、芳環(huán)、環(huán)烷基、-0)Ri、-C0^、-C0NR凡、-NR凡、-CX3組成的組中，其中&和R2獨立地選自由_H、_CH3和_C2H5組成的組中，且4)X是選自由-F、-Cl和-Br組成的組中的鹵素原子。式IIa和IIb是作為二酮的普遍現(xiàn)象的平衡互變異構體。在一些實施方式中，該化合物選自由II-l、11-2、11-3、11-4和11-5組成的組中。公式提供如下7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本發(fā)明的另一方面，提供了一種式lie的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，1)R3、R4、R3，和R4'獨立地選自由-H、-0H和_0CH3組成的組中；且和R2獨立地選自由_H、-CH3、_(:2115、取代芳基和取代苯甲基組成的組中。本發(fā)明的另一方面，提供了式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R3、RplV、R/R3〃和R/獨立地選自由烷氧基、羥基和氫組成的組中。在-些實施方式中，化合物包括式ni-i或1n-2，其提供如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本發(fā)明的另一方面，提供了一種式IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R3、R4、R3，、R4'、R3〃、R4〃、R3，"和R4的組中。在一些實施方式中，化合物包括式IV-I:獨立地選自由烷氧基、羥基和氫組成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本發(fā)明的另一方面，提供了一種式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，l)每個"n"獨立地為1、2或3;2)R3、R4、R3'禾PR4'獨立地選自由_H、_0H和-0CH3組成的組中；3)L-Z側鏈可以不存在，但如果L-Z側鏈存在，L是C0-C8的亞烷基，或當Z沒有時，是不飽和的亞烯基或炔基；4)Z選自由-11、-011、芳環(huán)、環(huán)烷基、-01、-0)2尺1、-CONRA、-NRA、-CX3組成的組中；5)R和R2獨立地選自由_H、_CH3和_C2H5組成的組中；和6)X是選自由-F、-C1和-Br組成的組中的鹵素原子。在一些實施方式，提供了式V-I或V-2化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>本發(fā)明的另一方面，公開了一種藥物組合物或化妝品組合物，它們包含一種如本申請中提供的具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分并具有期望生物活性的化合物。藥物組合物或化妝品組合物可具有本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的載體或化妝品中可接受的載體。在各種非限定性實施方式中，化合物可包括單獨的單體1、3、5、6或7或其組合。在進一步的實施方式中，化合物包括式I、II、III、IV、V的化學式或其組合。因此，該化合物可包括至少一個、兩個、三個、四個、五個或更多個的(取代苯基)-丙烯醛部分。本發(fā)明的再一方面，公開了一種治療醫(yī)學狀態(tài)的方法，包括將含有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分并具有期望或者懷疑具有期望生物活性的化合物給藥給需要它的個人?；衔锟梢允菃为毜谋疚墓_的任何一種或者其組合。本發(fā)明的化合物可用于治療、預防或改善關于雄激素紊亂的癥狀。用公開的化合物可治療的醫(yī)學狀態(tài)非限制性實例是包括傷口的雄激素相關的炎癥(化合物幫助傷口愈合)、粉剌、風濕性關節(jié)炎和脫發(fā)；肯尼迪氏癥(Kennedy'disease);癌癥如前列腺癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌；以及其它本文描述的醫(yī)學狀態(tài)。這種醫(yī)學狀態(tài)的治療包括向患有本文所述醫(yī)學狀態(tài)的個人施用治療有效量的公開化合物中的任何一種、它們的衍生物或其藥物組合物。圖1顯示了化合物ASC-J9(l，7-二-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-羥基-庚-l，4，6-三亞乙基四胺-3-酮)和八5015(5-羥基-7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-4-[3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-丙烯酰]-庚-4，6-二烯酸乙酯)的結構示意圖，它們先前都顯示具有抗雄激素生成活性。圖2示出了一表格，包括本發(fā)明涵蓋的具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分的新合成化合物的非限制性列表，以及其結構、化學式和分子量。圖3示出了蛋白質印跡密度計的數(shù)據(jù)的表格，表明具有不同數(shù)目的(4-羥基-3-甲氧基_苯基)_丙烯醛部分的化合物能夠減少人體前列腺癌CWR22Rvl細胞中的雄激素受體(AR)蛋白質表達。圖4示出了蛋白質印跡圖像，表明具有至少一個(4-羥基-3-甲氧基_苯基)_丙烯醛部分的新提供的化合物能夠減少人體前列腺癌CWR22Rvl細胞中的雄激素受體(AR)蛋白質表達。圖5示出了一表格，表明一些選擇的ASC化合物和單體能夠抑制體外DHT剌激下人體前列腺癌細胞(LNCaP和CWR22Rvl)的增殖。圖6示出了蛋白質印跡數(shù)據(jù)，表明在不同濃度下的四種化合物ASC-Q49、ASC-Q103、ASC-JM12和ASC-JM4能夠減少LNCaP和CWR22Rvl的人體前列腺癌細胞中的內生AR表達。圖7示出了蛋白質印跡數(shù)據(jù)，表明在LNCaP細胞中測試中，化合物ASC-J9和ASC-JM5在蛋白質合成抑制劑環(huán)己酰亞胺(CHX)存在下提高了AR蛋白質的降解。圖8示出了兩個表格(8a和8b)，表格總結了在LNCaP和CWR22Rvl的人體前列腺癌細胞中測試時，不同濃度下典型ASC化合物在減少內生的AR蛋白質表達中(使用蛋白質印跡分析)的功效。詳細說明A.定義如果沒有另外定義，本文使用的所有技術術語和科學術語具有與本發(fā)明所屬
技術領域：
的普通技術人員通常理解的相同含義。涉及到的所有專利、申請、公開申請和其他出版物以引證的方式將其全部內容并入本文，包括公開的結構、組合物、使用方法、治療方法和制造方法。如果對本文的術語存在多種定義，在沒有另外說明的情況下，以本部分的那些定義為準。本文使用的術語"(取代苯基)_丙烯醛部分"意指一種組成，它包含有其上連接丙烯醛部分(當m等于1時)和烷氧基或羥基部分，或者烷基或取代烷基部分的苯基。就本文使用的丙烯醛部分而言，取代可以在間位或對位或鄰位位置并參考通式其中n可以是1、2、3或4的任意數(shù)字；且m可以是1、2、3、4或更大的數(shù)字。本文使用的"烷基"意指單單由碳和氫原子組成、不含有不飽和鍵、具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團，且其通過單鍵連接到分子的其余部分上，例如甲基、乙基、正-丙基、l-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、l，l-二甲基乙基(叔丁基)等等。本文使用的術語"烯基"意指單單由碳原子和氫原子組成、包含至少一個雙鍵、具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團，且其通過單鍵或雙鍵連接到分子的其余部分上，例如乙烯基、丙烯基、戊烯基、戊-1，4-二烯基等。本文使用的術語"亞烯基"意指含有碳碳雙鍵并通過式CnH2n—2表示的直鏈和支鏈烴鏈，其中氫可由另外的碳碳雙鍵或一價取代基取代，例如亞乙烯基、亞丙烯基等。本文使用的術語"烷氧基"意指具有式-OR的基團，其中R為烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基。"任選取代的烷氧基"意指具有式-OR的基團，其中R是本文描述的任意取代的烷基。本文使用的術語"炔基"意指單單由碳原子和氫原子組成、包含至少一個三鍵、具有2到10個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團，且其通過單鍵或三鍵連接到分子的其余部分上，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊_3炔基等。本文使用的術語"芳基"意指碳環(huán)體系的基團，其中至少一個環(huán)是芳族。芳基可以是全部的芳環(huán)或者可包含結合有非芳環(huán)的芳環(huán)。"雙芳環(huán)體系"是包含有至少兩個芳基基團的化合物。本文使用的術語"環(huán)烷基"意指單單由碳原子和氫原子組成、具有3-10個碳原子、穩(wěn)定的一價單環(huán)或雙環(huán)烴基團且通過單鍵飽和且連接到分子的其余部分上，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。本文使用的術語"二酮橋鍵"或"酮_醇橋鍵"意指分別包含有兩個酮或位置緊靠酮的醇的直鏈或支鏈烴鏈。"二酮橋鍵"或"酮_醇橋鍵"位于至少兩個芳基部分之間。本文使用的術語"羥烷基"意指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈羥基取代的烴鏈基團，例如_CH20H、-(CHz)20H等等。本文使用的術語"雄激素"意指男性激素荷爾蒙如睪丸激素和二氫睪丸酮(DHT)。DHT是睪丸激素經5-a-還原酶轉化的產品。雄激素通過結合到雄激素受體上，接著再結合到雄激素/AR-控制的基因(DNA)上來剌激或控制脊椎動物的男性特征和其他生理機能的發(fā)育和養(yǎng)護并活化或調節(jié)基因。本文使用的術語"雄激素受體"或"AR"意指具體結合雄激素包括睪丸激素和二氫睪丸酮(DHT)的細胞內受體。AR包括所有哺乳動物的雄激素受體同構體、結合變體和多晶型。本文使用的術語"雌激素受體"或"ER"或者"ER族"意指特別是對于雌二醇(主要的內生雌激素)的細胞內受體。當和荷爾蒙結合時，它可作為轉錄因子(它調節(jié)DNA的讀取和蛋白質的產生)。ER包括ERa和ERP。ER包括所有哺乳動物的核受體的同構體、結合變體和多晶型。本文使用的術語"糖皮質激素受體"或"GR"意指與皮質醇及其他糖皮質激素有高的親合力的細胞內受體。GR包括所有哺乳動物的核受體的同構體、結合變體和多晶型。本文使用的術語"孕酮受體"或"PR"意指特別是結合黃體酮的細胞內類固醇受體。PR包括所有哺乳動物的核受體的同構體、結合變體和多晶型。本文使用的術語"過氧物酶體增殖受體"或"PPAR"意指所有同型的PPAR，包括PPARa、PPARP和PPARy。PPAR通過與基因啟動區(qū)中特定的核苷酸序列相結合增加了目標基因的轉錄。當結合到其脂肪酸配體上時，PPARa與類視色素X受體(RXR)形成異二聚體復合物以調節(jié)轉錄。PPARY由前列腺素和白細胞三烯激活并調節(jié)包含在脂肪酸存儲器中的蛋白質的基因表達。PARI3由脂肪酸、前列腺素和白細胞三烯略微激活。其生理配體換沒有得到識別。本文使用的術語"視黃酸受體"或"RAR"意指已知結合許多類視黃醇形式的細胞內受體。"RAR"包括所有的家族成員，包括RARa、RARP和RARY。"RAR"包括所有哺乳動物的核受體的同構體、結合變體和多晶型。本文使用的術語"類視黃醇X受體"或"RXR"意指特別是結合到9-順式-視黃酸上的細胞內受體。"RXR"包括所有哺乳動物的核受體的同構體、結合變體和多晶型。本文使用的術語"類固醇受體"或"類固醇核受體"意指在類固醇荷爾蒙的調節(jié)下結合到DNA上并調節(jié)DNA轉錄的細胞內受體。用于不同荷爾蒙的受體具有強烈的結構和功能相似性，這表面演化自公共的遺傳基因，因此被認為是一個基因總科。屬于該基因總科的典型受體包括DNA結合并調節(jié)、且由類固醇荷爾蒙雌二醇(ER)、糖皮質激素(GR)、雄激素(AR)、黃體酮(PR)、礦物類皮質激素(MR)、非類固醇荷爾蒙的三碘甲腺原氨酸(T3R)和二羥基維生素D3(VDR)控制的蛋白質以及兩類類視黃醇(全反式視黃酸和9-順式視黃酸)受體(分別是RARs和RXRs)。用不同的DNA的特異性、調節(jié)性和荷爾蒙親合性對至少75個蛋白質進行編碼的32個以上的基因已經被識別作為該基因總科的一部分。經常不斷地報告該總科的新成員，本文旨在將并行出版的科學文獻或依次提供的數(shù)據(jù)庫如基因庫(GenBank)和SWISSPROT的全部內容以引證方式并入，無論是DNA、RNA還是縮多氨酸序列。使用新的生物技術，分子生物學家和生化學家已經識別出還未確定其配體的蛋白質受體，從而產生出一類"孤兒受體"。"類固醇受體"包括所有哺乳動物的類固醇受體的結合變體和異構體。本文使用的術語"緩釋"意指準備延遲、緩慢一段時間的用藥類型，連續(xù)、間斷或持續(xù)釋放一種化合物或組合物。"藥物上可接受的鹽"意指由聯(lián)邦的管理機構或州政府批準的或可批準可供用在動物，更特別人體中的。術語"藥物上可接受的載體"意指批準的或可批準的施用化合物的稀釋劑、輔助劑、賦形劑或載體。本文使用的術語"前藥"意指體外給藥時，通過一個或多個步驟或過程進行代謝或者其它方式轉變?yōu)樯飳W上、藥物上或治療上活性形式化合物的化合物。為了制造前藥，可對藥物上的活性物質進行改性以便通過代謝過程再生活性化合物。為了屏蔽掉副作用或毒性、改善藥物味道或者改變藥性的其他特性，可對前藥進行設計以改變藥物代謝的穩(wěn)定性或輸運特性。在一些但并非所有的情況下，前藥包括可裂解的酯，該酯在裂解時釋放出活性形式。術語"治療上的有效量"意指當將化合物服藥給病人治療疾病或紊亂時足以影響這種疾病或紊亂的治療的該化合物的數(shù)量。"治療上的有效量"將會根據(jù)化合物、疾病或紊亂以及治療病人的嚴重程度、年齡和重量而改變。"治療上的有效量"可包括一系列的給藥量，無論開始的給藥量是否有效，最后該藥量產生了預期效果。本文使用的術語"衍生物"意指產生預期效果的核心結構或藥效基團的變體。衍生物包括沿著苯基環(huán)、分子的丙烯醛區(qū)域或沿著側鏈的取代。因此，本文涵蓋的衍生物包括由至少一種公開的化合物形成或包含其的化合物，例如式I、II、III、IV或V確定的那些化合物。為了調節(jié)溶解性、功效和聚合性等，形成特定化合物的衍生物是合乎需要的。如果沒有另外指明，本文使用的任何保護基團、氨基酸和其他化合物的縮寫，是根據(jù)其公共用途的公認縮寫或者是IUPAC-IUB委員會對生化藥品的命名(參見Biochem.197211:942-944)。B.包含(取代苯基)_丙烯醛部分的化合物和組合物本發(fā)明的發(fā)明人已經發(fā)現(xiàn)，本文描述的化合物，包括具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分的那些化合物，有希望用于治療或預防醫(yī)學狀態(tài)。此外，本文公開的化合物被認為具有活性，例如減少被認為具有或懷疑具有癌癥形貌的細胞的增殖。此外，本文公開的化合物顯示出選擇性調整類固醇受體數(shù)量的能力。因此，本發(fā)明的目的是提供具有用于治療或預防哺乳動物如人體中疾病的生物活性的化合物。本發(fā)明公開并涵蓋了多種應用于醫(yī)學治療如治療或預防醫(yī)學狀態(tài)領域中的化合物和它們的衍生物。本文公開的組合物可以作為化合物本身供給或用藥或者可與適合產生預期治療作用的載體相適應。當作用藥物供給本文公開的化合物時，化合物可以和藥物上可接受的載體組合供給。當作為化妝品供給本文公開的化合物時，化合物可以和化妝品可接受的載體組合供給。藥物上可接受的載體和化妝品可接受的載體可以相同，可以源自藥物和化妝品工業(yè)中已知的相互那些等，或者可以是不同的，例如并不限制于依賴于所需給藥途徑的變體?？梢詼y試制備為藥物或化妝品前后的化合物的溶解性、活性和偶極矩并可單獨測量或與本文公開的其它化合物組合測試協(xié)同效應。因此，本發(fā)明包括一種或多種化合物和其衍生物，包括具有親水性或疏水性加成、取代或減少的那些。本發(fā)明的一個方面，提供了一種具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物。在一些實施方案中，具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物具有生物活性，例如抗雄激素/抗-AR生物活性。在本發(fā)明的一特定實施方案中，(取代苯基)_丙烯醛部分具有式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中1)&和14都獨立地選自烷氧基、羥基和氫組成的組中；且2)X選自羥基、烷氧基、丙酸乙酯、乙基碳酸甲酯和羰基烷基組成的組中。如圖中(Fig.s)所能觀測到的，具有至少一個(取代苯基)_丙烯醛部分的化合物能夠減少雄激素受體或誘導雄激素受體的降解。此外，具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物顯示出能減少癌細胞的生長或癌細胞的增殖。這種抑制在能剌激癌細胞的化合物存在下發(fā)生。在本文描述的各種非限制性實施方案中，化合物包括(取代苯基)_丙烯醛的化合物或其藥物上可接受的鹽，單獨或組合地選自由單體1、3、5、6和7。這些單體提供如下單體單體-7在各種實施方案中，也提供了上述涉及的具有生物活性的單體的衍生物。衍生物可在一個或多個位置上具有取代基以增加一種或多種特性如活性、溶解性等等。這種衍生物可調節(jié)化合物的偶極矩并可形成或多或少為疏水性或親水性的組合物。本發(fā)明的另一種情況，提供了具有式(IIa)或(lib)的包括(取代苯基)-丙烯醛14部分的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，l)R3、R4、R/、和R/獨立地選自由-H、-0H和-0CH3組成的組中；2)L是C0-C8亞烷基或者當Z沒有時L是不飽和的亞烯基或炔基；3)Z選自由_11、-011、芳環(huán)、環(huán)烷基、-0)Ri、-C0^、-C0NR凡、-NR凡、-CX3組成的組中，其中&和R2獨立地選自由_H、_CH3和_C2H5組成的組中，且4)X是選自由-F、-C1和-Br組成的組中的鹵素原子。且進一步其中，式IIa和IIb是作為二酮的普遍現(xiàn)象的平衡互變異構體。在一些實施方式中，該化合物選自由II-l、11-2、11-3、II-4和11-5組成的組中,OOHH3CO,H3CO'公式提供如下H3COH3CO'.OCH3'OCH,M-2:R4=H,CH3,.011*3OOHOOH11-4本發(fā)明的另一方面，提供了一種式lie的化合物o隨一2H5lie其中，1)R3、R4、R3，和R4'獨立地選自由-H、-0H和_0CH3組成的組中；且和R2獨立地選自由_H、_CH3、_(:2115、取代芳基和取代苯甲基組成的組中。15本發(fā)明的另一方面，提供了式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>III其中R3、R4、R3，、R/R3〃和R/獨立地選自由烷氧基、羥基和氫組成的組中。非限制性的實例包括具有式III-l或III-2的那些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>IV其中R3、R4、R3，、R4'、R3〃、R4"、R3'"和R4，"獨立地選自由烷氧基、羥基和氫組成的組中。在一實施方式中，化合物包括式IV-I:本發(fā)明的另一方面，提供了一種式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中，l)每個"n"獨立地為1、2或3;2)R3、R4、R3，和R4，獨立地選自由_H、_0H和_0CH3組成的組中；3)L-Z側鏈可以不存在，但如果L-Z側鏈存在，當Z沒有時，L是C0-C8的亞烷基或不飽和的亞烯基或炔基(alkynl);4)Z選自由_H、_011、芳環(huán)、環(huán)烷基、-COR^_C0具、-C0NRA、-NRiR2、-CX3組成的組中；5)&和R2獨立地選自由_H、_CH3和_C2H5組成的組中；和6)X是選自由-F、-Cl和-Br組成的組中的鹵素原子。在一些實施方式，化合物具有式V-I或V-2的化合物。以下是具有式V-l和V-2的化合物的代表V-1V-2本發(fā)明的化合物可使用有機合成技術中已知的使用已知溶劑的標準操作規(guī)程來進行合成。合成的化合物可測試所需的活性，例如降解類固醇受體如雄激素受體，預防或抑制癌細胞系增殖的性能，以及移植動物體研究等中腫瘤尺寸的減小。使用本文公開的合成方法和工藝還適合于確定為采樣或測量的化合物。因此，所提供的方法變型對本領域的技術人員而言是顯而易見的并可認為落在本發(fā)明的保護范圍內。實施例1示出了提供的單體以及本文也涵蓋的其衍生物的各種合成方案。在一些實施方案中，衍生物提供為其單體或部分的組合以形成二苯基、三苯基或四苯基環(huán)系或更多苯基環(huán)系。在許多實施方案中，使用二苯基環(huán)系進行試驗并與其他提出的治療比較；然而，具有單個(取代苯基)_丙烯醛部分的化合物也發(fā)現(xiàn)具有活性，例如預防DHT剌激下癌細胞系增殖的能力以及降解雄激素受體的能力。本發(fā)明的一些化合物根據(jù)Pedersenetal.，LiebigsAnn.Chem.，1557-1569(1985)文獻中已知的方法通過縮合取代苯甲醛和2，4-戊二酮或3-取代的2，4戊二酮來制備。縮合之前或之后，在二苯基環(huán)上或共軛橋鍵的C4上合成所需的取代。兩苯基部分之間的共軛橋鍵長度可以通過合成方法從5個碳原子到11個碳原子變化。適當添加和去除保護基團能夠最終合成公開的化合物。具有(取代苯基)_丙烯醛部分的化合物的多種同型物和衍生物已最近合成并評價了抗雄激素活性。一些但并非全部公開化合物的結構信息概括在圖2中。C.包含具有至少一個(取代苯基)_丙烯醛部分的化合物的藥物和化妝品本發(fā)明包括公開的化合物本身、及適當時它們的鹽和它們的前藥。鹽或前藥應該保持有母體化合物預期生物活性的一部分或者以一種機體或主體能夠轉化成生物活性形式的形式加以提供。例如鹽能夠在化合物上的正取代基(例如氨基)和陰離子之間形成。適合的陰離子包括但不限制于氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸酯、酒石酸鹽、三氟醋酸鹽和醋酸鹽。同樣，化合物上的負取代基(例如羰酸鹽)能夠和陽離子形成鹽。適當?shù)年栯x子包括但不限制于鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨離子如四甲基銨離子。前藥的非限制性實例包括酯和其它藥物上可接受的衍生物，當給藥給主體時，它們能夠提供上述的化合物衍生物。本發(fā)明的化合物可配制給藥以預防和治療各種醫(yī)學狀態(tài)。藥物組合物可包括至少一種公開的化合物或者其藥物上可接受的鹽與藥物上可接受的載體的組合。藥物的制備技術在本領域中是已知的且通常包括在適當?shù)妮d體存在下混合化合物或鹽。適合用于本發(fā)明的化合物中的載體包括稀釋劑、賦形劑或載體材料，根據(jù)給藥的目的形態(tài)并符合傳統(tǒng)的藥物或化妝品規(guī)范進行選擇。適當?shù)妮d體實例包括但不限制于水、生理鹽水、磷酸緩沖鹽水、生理學上適合的緩釋劑、用生理學上適合的緩釋劑緩釋的鹽水、油包水乳液和水包油乳液、醇、二甲亞砜、葡萄糖、甘露糖醇、乳糖、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸鈉、鹽酸半胱氨酸等等以及它們的混合物。適當?shù)妮d體也能包括適當?shù)乃幬锷峡山邮艿目寡趸瘎┗蜻€原劑、防腐劑、懸浮劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、螯合劑、絡合劑、粘度調節(jié)劑、崩解劑、粘合劑、增香劑、著色劑、添味劑、遮光劑、潤濕劑、PH稀釋劑以及它們的混合物，這與傳統(tǒng)藥物規(guī)范相一致(〃Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy"，20thedition,Ge皿aro(ed.)andGe皿aro，Lippincott，Williams&Wilkins，2000)。根據(jù)預期的給藥途徑，也可使用藥物和化妝品領域中已知的方法來提供藥物和化妝品組合物。適當?shù)慕o藥途徑可以包括口服、腸內給藥、腸胃給藥、透過粘膜給藥、透皮給藥、肌肉注射、皮下注射、直腸給藥、髓內給藥、鞘內注射、靜脈注射、心室內給藥、心房內給藥、大動脈內給藥、動脈內給藥或腹膜內給藥。本發(fā)明的藥物組合物可通過醫(yī)療器件，例如但不限制于可植入器件、生物可降解植入片、補片和泵體，給藥到主體。在使用這種器件的情況下，可配制含有可分解或不可分解的基質或培養(yǎng)基(例如醫(yī)療器件上或其內部的涂層、膜、薄膜、浸潤基體、聚合物、海綿體、凝膠或多孔層)的組合物，以能夠經過特定的時間期限釋放該活性化合物。為了用于活著的、整個有機體，例如人體中，本發(fā)明的組合物能以適合目的給藥形態(tài)并符合傳統(tǒng)藥物規(guī)范的任何組成進行配制并供給("Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy"，20thedition,Germaro(ed.)andGe皿aro丄ippincott，Williams&Wilkins,2000)。適合的組合物的實例包括藥片、膠囊、糖漿、酏劑、藥膏、乳油、洗液、噴劑、氣霧劑、吸入劑、固體粒子、粉劑、微粒、凝膠、栓劑、濃縮物、乳液、脂質體、微球、可溶解的基體、無菌液、懸浮液或注射液等。注射液可以常規(guī)形態(tài)加以制備，或者作為液液體溶液或懸浮液、作為濃縮物或者注射前適用于溶液或液體懸浮液的固體粒子，或者作為乳液。18D.結合具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物的醫(yī)學治療針對它們對類固醇受體的作用以及它們對癌細胞數(shù)量的作用對本發(fā)明的化合物進行了測試。結果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物能夠減少雄激素受體的表達(參見圖3和4)。進一步研究表明，本發(fā)明的化合物能夠抑制癌細胞的生長(參見圖5)并減少癌細胞內雄激素受體的表達(參見圖6和8)。本發(fā)明人也認為潛在的作用機理或潛在途徑。圖7支持了發(fā)明人的觀點，即本發(fā)明的化合物誘導了雄激素受體的降解。因此，本文顯示出的活性支持了對醫(yī)學狀態(tài)如各種癌癥和雄激素相關的紊亂的治療或預防治療。本發(fā)明提供了使用包括藥物和化妝品組合物在內的本發(fā)明的化合物和組合物來治療、改善各種醫(yī)學狀態(tài)癥狀或預防其發(fā)展的方法。醫(yī)學狀態(tài)可至少部分地通過類固醇受體加以調節(jié)。特別關注的類固醇受體可包括但不限制于雄激素受體(AR)、孕酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、糖皮質激素受體(GR)、過氧化物酶體增殖活化受體(PPAR)、視黃酸受體(RARs和RXRs)和孤生類固醇激素受體。本發(fā)明的組合物或化合物可以以一特定的受體如雄激素受體為目標或者可以以類固醇受體總科內的特定受體為目標。本發(fā)明的方法可以預防、治療或改善癌癥的癥狀，癌癥例如但不限制于前列腺癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、肺癌和乳腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、睪丸癌、淋巴瘤、白血病、食道癌、胃癌、結腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、中樞神經系統(tǒng)癌等等。本發(fā)明的方法能誘導抗腫瘤細胞的細胞毒性或者可抑制腫瘤細胞的生長。確定化合物或藥物是否對于治療或預防特定疾病有好處可包括在活體外測試化合物或它們的衍生物，在動物模型活體內或用細胞基對適當細胞系測驗時，在癌癥的情況下，可以使用具有癌細胞形貌的細胞系，例如由癌細胞制備的細胞系。在一些實施方案中，評價了本發(fā)明的化合物能夠抑制癌細胞生長或增殖的活性，任選用剌激劑如DHT進行剌激。本文公開的化合物特別顯示出減少了前列腺癌細胞的生長或增殖。在其它實施方案中，化合物、它們的衍生物、藥物組合物等用于預防、治療或改善神經紊亂和神經性肌肉失調如肯尼迪氏癥(Kennedy病)。脊髓和延髓肌肉萎縮(SBMA)或肯尼迪氏癥是一種性別特異性的運動神經病，每40，000男性中會感染1人(Katsuno等的評論，2004年)。SBMA病人具有變異的雄激素受體，其包含擴張的多聚谷氨酰胺束(polyglutaminetract)。擴張的多聚谷氨酰胺雄激素受體形成聚集體，其防礙了細胞的機能并且是引起與SBMA相關的鄰近肌肉萎縮的因素。本發(fā)明的方法包括通過將突變種AR的數(shù)量減少到能夠更容易地由細胞親本整理儀器監(jiān)管的水平來減輕聚集體引起的應力。本發(fā)明的方法可包括選擇性地降解雄激素受體，從而可用于SBMA的治療。能夠提高雄激素受體降解的本發(fā)明的化合物可抑制受體的穩(wěn)定態(tài)水平，從而減弱病人中聚集體形成的程度。本發(fā)明的化合物和組合物可預防、治療或改善與雄激素相關的毛發(fā)紊亂癥狀。例如，雄激素性脫發(fā)或"男性型禿發(fā)"是雄激素活性對卵泡和鄰近細胞中的雄激素受體作用引起的毛發(fā)喪失。作為另一個例子，多毛癥是指濃黑的毛發(fā)在婦女通常很少生長或不生長毛發(fā)的地方過分生長。這種最終的體毛男性型生長通常發(fā)生在雄激素剌激的位置，例如面部、胸部和乳房。本發(fā)明的方法可包括將化合物、藥物或化妝品組合物用藥給需要這種治療或預防的個體。本發(fā)明的化合物和組合物能治療炎癥(例如風濕性關節(jié)炎)、粉剌、脫發(fā)并可加速傷口愈合。粉剌是由雄激素誘導的皮脂腺AR活化引起的，因此可通過施用能夠預防或降低AR活化的化合物來治療。本發(fā)明的化合物被認為誘導了雄激素受體的降解，因此將會提供對這種醫(yī)學狀態(tài)的有效治療。雄激素性脫發(fā)和其它毛發(fā)生長障礙已知是由毛囊中的雄激素受體(AR)經內生雄激素活化引起的。某些炎癥狀態(tài)和傷口愈合也被認為與響應雄激素的雄激素受體有關。本發(fā)明的方法包括將化合物、藥物或化妝品組合物用藥給需要這種治療或預防的個體。這種組合物的局部施用可以是特別重要的。本發(fā)明的化合物和組合物可用于內分泌紊亂的治療中。雄激素過量是婦女中最常見的內分泌紊亂之一(Bulun和Adashi的評論，2003年)。該病理生理狀況可在具有不同內分泌紊亂的婦女中發(fā)現(xiàn)，包括多囊卵巢綜合癥(PCOS)、垂體腺瘤誘導的過泌乳剌激素病、庫興氏綜合征、先天性腎上腺增生癥、非典型的腎上腺增生、卵巢或腎上腺瘤和醫(yī)原性的雄激素過量。這些紊亂中，發(fā)生在5%-10%的育齡婦女中的？0)5是雄激素過多癥最經常確定的原因。近來，在絕經后婦女中已經觀察到循環(huán)雄激素與循環(huán)雌激素比例的相對增加(名為生雄性征性能)(Lee等，2004)。生雄性征性能是在絕經期后雌二醇和雌甾酮的合成比雄激素的合成更多的減少的結果，它的臨床應用正處在積極的研究之下。已經表明，雄性激素過量的婦女更經常會得體中肥胖癥(Peohlman等，1995年)。沉積在腹壁中的脂肪是代謝積極的并與周圍組織中的胰島素抵抗力相關(Evans等，1983年)。除了上述的內分泌紊亂之外，在顯示出脂肪營養(yǎng)不良癥狀的感染艾滋病(HIV)的婦女中也能檢測到過量雄性激素癥狀(Hadigan等，2000年)。人們已經提出，雄性激素過多癥可能涉及到后一組病人中觀察到的脂質變種。本發(fā)明的方法包括治療本文公開的各種醫(yī)學狀態(tài)，或者被認為至少部分地和類固醇或類固醇相關的紊亂相關。治療方法包括將本發(fā)明的化合物、藥物組合物或化妝品組合物給要給需要它的個體或主體。主體可以用治療上有效量的劑量進行治療。治療有效的劑量可根據(jù)化合物、病人的不同稍微變化并取決于病人和傳輸路徑的狀態(tài)。作為一般的指導，約0.1-約50mg/kg的劑量具有治療功效，同時也可使用更加高的劑量。在下面的非限制性實施例中將對本發(fā)明的許多特征進行更詳細的說明。因此提供了以下實施例以進一步例示說明本發(fā)明的各種情況和實施方案。然而，可以理解的是，本文全部描述的以及權利要求書中敘述的本發(fā)明并不旨在受以下實施例細節(jié)的限制。實施例實施例1:具有至少一個(3，4-烷氧基或羥基取代苯基)-丙烯醛部分的化合物和衍生物的制備在一些實施方案中，由單個(取代苯基)-丙烯醛核心結構單元(單體)組成的化合物通過標準和先進的有機合成進行制備。在一些實施方案中，由兩個或多個(取代苯基)-丙烯醛核心結構部分組成的化合物通過采用Pedersen等的文獻中(LiebigsArm.Chem.，1557-1569,1985)已知的方法縮聚取代苯甲醛和2，4-戊二酮或3-取代基的2，4-戊二酮加以制備。二苯基上和共軛橋鍵的C4上期望的取代基或者在縮聚之前，或者在縮聚之后合成。兩苯基部分之間的共軛橋鍵長度可以通過合成方法從5個碳原子到11個碳原子變化。適當?shù)脑黾雍腿コＷo基團能夠最終合成本發(fā)明的衍生物。此外，為了獲得期望的化合物，可以依次進行多個合成步驟。衍生的磷酸鹽前藥進一步通過使具有(取代苯基)_丙烯醛部分的化合物在有機堿如三乙胺的存在下與含磷的氯氧化物在適當溶劑如二氯甲烷中進行反應來制備。作為水溶性鹽的本發(fā)明化合物的酒石酸鹽可通過使具有(取代苯基)_丙烯醛部分的化合物與酒石酸在水中反應來制備。化學合成熔點在Fisher-John熔點測定器上加以測定并未校正。質子核磁共振CHNMR)和"CNMR光譜在VarianGemini300或Inova500光譜儀上測定，四甲基硅烷(TMS)作為內標物。使用磷酸作為外標物在500MHzVarianInova光譜儀上測定31PNMR。異構位移報告為S(ppm)。質譜(MS)在Agilent1100系列的LC-MSD-Tr即或PE-SciexAPI-3000光譜儀上獲得。閃蒸柱色譜法在硅膠(100-200目)或氧化鋁(氧化鋁，堿性，Brockma皿I，標準級，150目)上進行。HPLC在ShimadzuSCLIOA儀器上實施。HPFC在Biotage系統(tǒng)或ISCO公司的Chemflash色譜系統(tǒng)上進行。硅膠板(Kieselgel60，F(xiàn)254，0.25mm)上的制備性薄層色譜法(PTLC)也用于分離和提純。預涂的硅膠板(Kieselgel60，F(xiàn)254，0.25mm)用于薄層色譜(TLC)的分析。根據(jù)公開的方法(Pedersenetal.，LiebigsAnn.Chem.，1557-1569，1985)，作為起始原料的ASC-J9通過使3，4-二甲氧基苯甲醛與2，4-戊二酮反應來合成。單體1、3、5_7的合成結構上具有(3，4-二甲氧基或3-甲氧基4，羥基取代苯基)_丙烯醛部分和目前提供化合物的基本結構單體，已經通過3-(3'，4'-二甲氧苯基)-丙烯酸與相應試劑(單體1，3)的反應或3，4-二甲氧基苯甲醛與3-甲氧基-4-對羥基苯甲醛與乙酰丙酸乙酯(單體5和6)反應來合成。單體-7通過兩步開始由3-(3，4-二甲氧苯基)丙烷合成。更具體來說，單體的合成方法描述如下并例示在流程1中。單體1，即3-(3'，4'-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯，通過3_(3'，4'-二甲氧基-苯基)_丙烯酸與甲醇在乙酰氯存在下反應而合成?；亓?.5h后，將反應混合物蒸發(fā)濃縮至1/3，過濾白色固體并真空干燥以獲得白色結晶固體的期望產品，收率76%，mp.74-75。C。ESIMSm/z:223.0[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.64(d，IH，J=15.9Hz，H-3)，7.ll(dd，IH，J=6.9，2.1Hz，H—6')，7.05(d，IH，J=2.4Hz，H—2')，6.85(d，IH，J=8.4Hz，H-5')，6.32(d，IH，J=15.9Hz，H-2)，3.92(s，6H，苯基0CH3)，3.80(s，3H，酯0CH3)。單體3，一種混合酸酐，通過3-(3'，4'-二甲氧基-苯基)_丙烯酸在甲苯/CH2C12(1:1)中于E^N存在下反應而制備。溶液冷卻到0t:，滴加氯甲酸乙酯(1.5eq.)。(TC攪拌2h后，過濾出沉淀。濃縮濾液得到較純的白色固體，通過薄的硅膠墊片進行持久過濾提純并用己烷乙酸乙酯(i:o-4:i)進行洗脫，得到大量白色固體的期望產品。esiMSm/z:281.0[M+H]+一HNMR(300MHz，CDC13)S:7.78(d，IH，J=15.9Hz，H-3)，7.15(dd，IH，J=8.4，1.8Hz，H-6')，7.06(d，IH，J=1.8Hz，H-2')，6.89(d，IH，J=8.4Hz，H-5')，6.29(d，IH，J=15.9Hz，H-2)，4.37(q，2H，J=6.9Hz，0CH20B)，3.92(d，6H，J=1.2Hz，苯基0CH3)，1.40(t，3H，J=7.2，0CH2CH3).單體5，也就是6-(3'，4'-二甲氧基-苯基)_4-氧代-六-5-烯酸乙酯，通過3，4-二甲氧基-苯甲醛與乙酰丙酸乙酯反應來合成，如流程1所示。乙酰丙酸乙酯(leq.)與氧化硼(0.7eq)在乙酸乙酯中4(TC反應30分鐘。向獲得的溶液中加入硼酸三丁酯和3，4-二甲氧苯甲醛(兩者均為leq.)并在40-42t:攪拌溶液30分鐘。緩慢加入丁胺(0.7eq)乙酸乙酯溶液，再使混合物在40-42t:整夜攪拌。加入鹽酸(1.3eq)并在6(TC攪拌1小時。將反應混合物冷卻到室溫并分離。水相用乙酸乙酯萃取2次?；旌弦宜嵋阴サ妮腿∫河盟逑吹絧H為4并經MgS04干燥。過濾并濃縮后，用PTLC提純沉淀獲得白色固體的單體5。mp.62-63。CESIMSm/z:293.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.55(d，IH，J=16.2Hz，H-6)，7.14(dd，IH，J=9.0，2.1Hz，H-6')，7.08(d，IH，J=1.8Hz，H-2')，6.88(d，IH，J=8.4Hz，H-5')，6.65(d，IH，J=16.2Hz，H-5)，4.16(q，2H，J=6.9Hz，OCH2CH3)，3.93(s，6H，苯基OCH3)，3.01(t，2H，J=6.6Hz，H-3)，2.69(t，2H，J=6.6Hz，H-2)，1.27(t，3H，J=6.9，OCHA)。單體6，6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-4-氧代-六_5_烯酸乙酯，以單體5合成中記錄的相同方法通過香草醛與乙酰丙酸乙酯反應來合成。獲得黃色結晶固體的期望化合物。ESIMSm/z:279.2[M+H]+,HNMR(300MHZ，CDC13)S:7.54(d，IH，J=15.OHz，H-6)，7.12-7.06(m，2H，芳族-H)，6.94(d，IH，J=8.1Hz，芳族H-5')，6.63(d，IH，J=15.OHz，H-5)，4.16(q，2H，J=7.2HZ，OCH2CH3)，3.94(s，3H，苯基OCH3)，3.01(t，2H，J=6.9Hz，H-3)，2.69(t，2H，J=6.9Hz，H—2)，1.27(t，3H，J=7.2，OCH^Hj。單體7，也就是7-(3，4_二甲氧基_苯基)_庚-6-烯_2，5_二酮通過兩步由3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷制成。按照Q110(流程13)合成中所描述的制成了3，4-二甲氧基肉桂醛，收率為60%。溶解獲得的化合物(leq.)在無水的EtOH中，加入3-丁烯-2-酮。將反應溶液在N2下加熱到80°C，滴加3-苯甲基-5-(2-羥乙基)_4_甲基-1，3-thiazoli獄hloride(0.leq.)、TEA(0.4eq.)的EtOH溶液。在該溫度攪拌獲得的反應混合物10小時，然后蒸發(fā)得到黃色沉淀。將沉淀溶解在CH2C12中并用0.5%H2S04、2%NaHC03和鹽水沖洗。經Na2S04干燥后，用色譜法通過A1203閃蒸塔提純沉淀，隨后從乙醚和戊烷中結晶以獲得灰白色固體的目標化合物，mp.71-73°C.ESIMSm/z:263.0[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.55(d，IH，J=16.2Hz，H_6)，7.14(dd，IH，J=9.9，2.1Hz，H-6')，7.08(d，IH5J=1.8Hz，H-2')，6.88(d，IH，J=8.4Hz，H-5')，6.64(d，IH，J=16.2Hz，H-5)，3.93(s，6H，苯基OCH3)，2.98(t，2H，J=6.OHz，H_3)，2.83(t，2H，J=6.OHz，H_3)，2.24(s，3H，COCH3)。流程11.單體1的合成人離/MeOM單體l2.單體3的合成22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>單體5的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>4.單體6的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>5.單體7的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>催化劑3-苯甲基-5-(2-化合物Q9、Q44,Q49、Q50、Q77和Q98的合成為了研究化合物的C4-取代對AR活性的作用，合成了具有不同官能團(例如羥基、酯和酰胺等)的C4-取代化合物。這些化合物通過在堿性條件下用適當?shù)匿寤锘蚵然锘衔?或者對于制造化合物Q9，用環(huán)氧乙烷作為替代物)處理由流程2中描述的方法合成的1，7-二-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-羥基-庚-1，4，6-三亞乙基四胺-3酮(ASC-J9)而制備?；衔颭9合成如下。向含有0.lmmol四丁基溴化銨(相轉移催化劑，PTC)的1NNa0H水溶液中加入CH2C12(0.5mL)中的ASC-J9(0.lmmol)。在室溫攪拌混合物10分鐘并加入2-溴乙烷醇(0.2mmo1)或環(huán)氧乙烷(25mmo1)。為了Q9化合物，在4(TC將獲得混合物攪拌整夜。分離兩個層并用CH^l2萃取水相3次。經化2504干燥結合的有機層并濃縮。通過PTLC提純粗制剩余物并從Et0Ac中結晶。化合物Q9的分析數(shù)據(jù)如下所示?；衔颭9:黃色結晶固體(Et0Ac)，mp.149_150°C.ESIMSm/z:441.3[M+H]+;工HNMR(300MHz，CDC13)S:7.63(d，IH，J=15.9Hz，H-I)，7.53(d，IH，J=15.9Hz，H-7)，7.14-7.04(m，4H，芳族環(huán)H)，6.88-6.85(2H，芳族環(huán)H)，6.65(d，IH，J=15.9Hz，H_2)，6.31(d，IH，J=15.9Hz，H-6)，4.29(t，2H，J=12，and6Hz，CH2CH20H)，3.94-3.88(12H，0CH3，)，2.84-2.79(t，IH，C4—H)，2.14—2.10(m，2H，CHiCI^OH)?；衔颭44、Q49、Q77通過在K2C03和Cs2C03(9:1)或者NaH存在下使CH2C12或THF中的ASC-J9與適當?shù)匿寤锘蚵然锘衔锓磻獊砗铣?，如流?所示。對于制造化合物Q49和Q77的實例來說，在0°C向NaH(4eq.)的THF溶液中加入ASC-J9(leq)。在(TC攪拌獲得的溶液0.5h，然后在室溫攪拌1.5h。加入2-氯化物-NN-二乙基乙酰胺(4eq.)(對于Q49)或2-氯化物-NN-二甲基乙酰胺(4eq.)(對于Q77)。加熱獲得混合物以整夜回流。反應混合物冷卻到室溫(r.t.)，用EtOAc稀釋并用10%H2S04溶液清洗。用飽和NaHC03，H20和鹽水進一步清洗有機層，并經Na2S04干燥。用閃蒸塔色譜法提純期望的產品并從EtOAc中結晶?；衔颭49:黃色結晶固體，mp.166-167°C.ESIMSm/z:510.7[M+H]+一HNMR(300MHz,CDC13)S:7.68(d，2H，J=15.9Hz，H_l，7)，7.16_7.06(4H，芳族環(huán)H)，6.87-6.84(2H，芳族環(huán)H)，6.80(d，2H，J=15.9Hz，H_2，6)，4.97(t，IH，J=12.0且6.0Hz，C4-H)，3.92-3.89(12H，0CH3)，3.43—3.33(m，4H，CH2C0N(CH2.CH3)2)，3.04(d，2H，J=6.6Hz，C4-CH2C0N(CH2CH3)2)，1.24(t，3H，CH2C0N(CH2CHJ)2)，1.09(t，3H，CH2C0N(CH2CH3)2)?；衔颭77:黃色結晶固體，rap.155—157°CESIMSm/z:482.2[M+H]+一HNMR(300MHz,CDC13)S:7.68(d，2H，J=15.6Hz，H_l，7)，7.16_7.06(4H，芳族環(huán)H)，6.87-6.83(2H，芳族環(huán)H)，6.77(d，2H，J=15.6Hz，H_2，6)，4.92(t，IH，J=13.5和6.6Hz，C4-H)，3.92-3.88(12H，OCH3)，3.09—3.04(m，5H，_CH2COandN(CH2))，2.94(s，3H，N(CH3))?；衔颭50和Q98合成用來與Q44和Q49比較它們的活性(流程3)。向5_羥基_1，7-二-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-庚-1，4，6-三亞乙基四胺-3-酮和3，4-二氫-2H-吡喃(20eq.)的無水二氯甲烷溶液中加入氯鉻酸吡啶(PPTS)(0.leq.)。在室溫攪拌獲得的溶液48h。然后用水清洗溶液。去除溶劑并在Biotage柱色譜儀上提純獲得的化合物。獲得的產物(Ql)與溴代乙酸乙酯(Q50)或2-氯化物-N，N-二乙基乙酰胺(4eq.)(Q98)在K2C0^PCs2C03(9:1)存在下反應，然后通過PPTS/EtOc去除TnP保護基團分別獲得強的產物Q50和Q98?；衔颭50:非晶態(tài)，mp.63-65。CESIMSm/z:455.2[M+n]+NMR(300MHz，CDC13)S:7.65(d，2H，J=15.9Hz，H_l，7)，7.19-7.04(6H，芳族環(huán)H)，6.72(d，2H，J=15.9Hz，H-2，6)，4.16(2H，COOCH2CH3)，3.96—3.92(6H，OCH3)，3.04(d，2H，J=7.2Hz，C4-CH2C00CH2CH3)，1.27-1.23(3H，COOCH2CH3)?；衔颭98:非晶態(tài)，mp.68-71。CESIMSm/z:482.10[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.65(d，2H，J=15.9Hz，H-l，7)，7.12—7.03(4H，芳族環(huán)H)，6.94-6.89(2H，芳族環(huán)H)，6.76(d，2H，J=15.9Hz，H_2，6)，4.96(t，IH，J=13.2且6.9Hz，C4-H)，3.92-3.89(6H，OCH3)，3.44-3.33(m，4H，CH2CON(CH2CH3)，)，3.04(d，2H，J=6.6Hz，C4-CH2C0N(CH2CH3)2)，1.25(t，3H，CH2CON(CH2CH3)2)，1.10(t，3H，CH2CON(CH2CHJ2)。流程224<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>該化合物開始由市購取代的苯甲醛和4-示。化合物Q98乙?；鵢5-氧代己酸鹽合成，如流程4所更具體來說，4_乙酰基-5-氧代己酸鹽與氧化硼(0.7eq)在乙酸乙酯中于4(TC反應30分鐘。向獲得的混合物中加入硼酸三丁酯和3_甲基-4-對羥基苯甲醛(兩者都為1.6-1.8eq)并在40-42。C攪拌混合物30分鐘。緩慢加入丁胺(1.5eq)乙酸乙酯溶液，再使混合物在40-42t:整夜攪拌。加入10%的鹽酸(2.5eq)并在6(TC攪拌1小時。將反應混合物冷卻到室溫并分離。水相用乙酸乙酯萃取2次?；旌弦宜嵋阴サ妮腿∫河盟逑吹絧H為4并經MgS(^干燥。過濾并濃縮后，用己烷乙酸乙酯作為洗脫液，利用硅膠吸附塔色譜法提純沉淀并從乙酸乙酯中結晶。流程4化合物的合成Q30、Q35和Q70為了研究AR活性中二酮基團的功能，合成了一系列具有替代酮之一的亞胺基團的化合物?；衔颭30，Q35通過在BF3OEt2存在下ASC-J9與適當?shù)陌贩磻铣?流程5)。例如，向ASC-J9的1，2_二氯乙烷溶液中，加入7-二乙胺(化合物Q30)(1.2eq.)。將獲得的溶液冷卻到_301:并滴加新鮮的BF3OEt2(2eq.)。在氮氣下于_301:到室溫攪拌混合物，用TLC監(jiān)控。在加入吡啶(約3eq.)冷卻后，用鹽水清洗混合物并經MgS04干燥。用閃蒸塔色譜法蒸發(fā)溶劑并提純產生期望的產物Q30，ESIMSm/z:452.4[M+H]+?；衔颭70通過ASC-J9和(0.75,1)和(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(1.16,1)在無水甲苯中反應來合成，如流程5中所示。用迪安-斯達克榻分水器(Dean-Starktrap)加熱反應混合物整夜回流。蒸發(fā)掉溶劑并加入乙酸乙酯，再蒸發(fā)。通過Biotage系統(tǒng)上的柱色譜法提純獲得的沉淀以獲得淡黃色固體的期望產品，ESIMSm/z:516.4[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.54(d，IH，J-15.6Hz，H-I)，7.40-7.28(5H，芳族環(huán)H)，7.13(d，IH，J=15.9Hz，H-6)，7.16-7.09(2H，芳族環(huán)H)，6.95-6.80(4H，芳族環(huán)H)，6.68(d，IH，J=15.6Hz，H-2)，6.63(d，IH，J=15.9Hz，H-7)，5.63(s，IH，C4-H)，3.94—3.83(m，15H).流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>化合物Q35，R(CH2)2CH:化合物Q70化合物的合成Q99、Q106、Q113、TM2和扁的合成在不斷研究C4側鏈對AR活性的作用中，合成了一系列具有羧基的包含C4取代基的化合物?；衔颭99通過ASCJ-9和3-氯代-2-甲氧基甲氧基-丙烯反應，隨后去除甲氧基甲基基團來合成，如流程6所示。更具體來說，將NaOH(2eq.)水溶液和四丁基硫酸氫銨(TBABS)攪拌5分鐘。在室溫向反應溶液中滴加ASCJ-9(leq.)的l，4-二惡烷溶液并在室溫攪拌該獲得的紅色兩相混合物10分鐘。向該混合物中加入3-氯代-2-甲氧基甲氧基-丙烯(1.5eq.)的1，4_二惡烷溶液并在室溫攪拌該獲得的溶液5分鐘，然后在7(TC隔夜。過濾除去固體并將濾液濃縮到無水。獲得的殘留物懸浮在1%的4504/二惡烷(2:1，體積比)中并在TLC監(jiān)控下于室溫攪拌該懸浮液4小時。將反應混合物用CH2C12萃取、經Na2S04干燥、過濾并濃縮。通過閃蒸塔色譜法提純沉淀并用己烷/EtOAc混合物洗脫以獲得黃色結晶固體的期望產品。M.p.163-166°C，ESIMSm/z:453.l[M+H]+。流程6化合物Q99化合物Q106和Q113利用上述流程2中用于制造化合物Q44的方法合成。制造Q106的實例如下所述。向ASC-J9(0.25mmol)的無水CH2C12(5rnL)溶液中加入溴代_1_苯基乙酮(1.2eq.)，K2C03/Cs2C03(10:1)(2eq.)。在室溫攪拌反應混合物過夜，TLC監(jiān)控。用EtOAc稀釋反應混合物并用水清洗，然后經NS04干燥。獲得粗制品用硅膠閃蒸塔色譜法提純，經己烷和EtOAc混合物洗脫得到期望的產品。化合物Q106，黃色結晶，mp.160-2°C.ESIMSm/z:515.2[M+H]+.丄HNMR(300MHz,CDC13)S:8.14-8.01(2H，芳族環(huán)H)，7.74-7.68(2H，H-l，7)，7.65-7.46，(m，4H，芳族環(huán)H)，7.18-7.15(IH，芳族環(huán)H)，7.09-7.06(2H，芳族環(huán)H)，6.91-6.80(m，4H，芳族環(huán)H)，6.69(d，2H，J-15.3Hz，H-2，6)，3.92-3.90(12H，OCH3)，3.78(2H，_CH2CO)?；衔颭113，黃色蓬松固體，mp.145-7°C.ESIMSm/z:27479.1[M+H]+.'HNMR(300MHz，CDC13)S:7.75(d，IH，J=15.3Hz，H_l，7)，7.20-7.17(2H，芳族環(huán)H)，7.07-7.06(2H，芳族環(huán)H)，6.90，6.88(2H，芳族環(huán)H)，6.86(IH，J=15.3Hz，H_2，6)，3.95-3.93(12H，OCH3)，3.76(2H，_CH2CO)，2.14-2.05(m，IH，環(huán)丙基_H)，1.10-1.04(m，2H，環(huán)丙基-H)，0.93-0.86(m，2H，環(huán)丙基_H)?；衔颙M通過ASC-J9(40mg)與碘乙酰胺(80mg)和無水碳酸鈉(40mg)在無水丙酮中反應而合成，如流程7所示。將反應混合物加熱回流24小時。冷卻后，過濾混合物以去除無機固體并蒸發(fā)濾液。獲得的粗制剩余物通過制備性硅膠色譜板(僅僅是乙酸乙酯)提純以獲得淡黃色固體的期望產品?；衔颙M2，非晶態(tài);ESIMSm/z:452.2[M+H]+,HNMR(300MHz,CDC13)S:7.79(d，2H，J-15.3Hz，H_I，7)，7.4-6.4(6H，芳族環(huán)H)，6.33(d，2H，J=15.3Hz，H_2，6)，3.93，3.92(全部s，兩個6H，OCH3)，2.06(d，J=6.3Hz，2H，CH2CONH2)。JM-IO的合成將l.Og的ASC-J9、5ml的乙酸酐、lml的三甲基正甲酸酯的溶液在7(TC攪拌22小時(流程7)。然后將溶液真空蒸干。剩余物重新溶解在CH2C1廠乙醇中以重新結晶。獲得的化合物JM10為橘紅色的結晶(270mg);mp.137-138°C;ESIMSm/z:425.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:10.37(s，1H，C4-C0H)，7.94，7.71(兩個d，每個2H，J=15.6Hz，H-I，2，6，7)，7.26(dd，2H，J=1.8，8.7Hz，芳族5'_H)，)，7.17(d，2H，J=1.8Hz，芳族2'OCH3)-H)，6.91(d，2H，J=8.7Hz，芳族6'_H)，3.97，3.95(兩個s，每個6H，流程7o1代乙瑰胺ASC-J9無水丙豕無水N%C》目流24小時乙酸軒O9H原甲酸三甲塵ca化合物JM10化合物QIOO、QlOl、JM1、JM6和JM7的合成化合物QIOO，QlOl，JM1，JM6和JM7用在ASC-J9的C4位置上的不飽和側鏈來制成，目的在于增強抗前列腺癌的活性?；衔颭100通過使ASC-J9與3-溴代-丙烯在K2C03存在下、于6(TC在CH2C12中反應過夜而合成?；衔颭101通過使ASC-J9與3-溴代-丙烯在K2C03和KI存在下、于IO(TC在DMF中反應2小時而制成(流程8)。粗制的化合物通過硅膠閃蒸塔色譜法提純，經己烷和EtOAc的混合物洗脫后得到期望的產品?；衔颭IOO，黃色非晶態(tài)固體，mp.75-78。CESIMSm/z:453.1[M+H]+.^畫R(300MHz，CDC13)S:7.75(d，IH，J=15.3Hz，H_I)，7.69(d，IH，J=15.6Hz，H-7)，7.23-7.05，且6.91-6.85(m，7H，芳族環(huán)H且H-2)，6.73(IH，J=15.6Hz，H—6)，283.96-3.91(12H，0CH3)，3.46(IH，C4-H)，2.96(s，IH，乙炔)，2.94-2.90(dd，2H，_CH2CCH)。化合物QlOl，非晶態(tài)，mp.69-72°CESIMSm/z:437.1[M+H]+.^NMR(300MHz，CDC13)S:7.71(d，IH，J=15.6Hz，H_I)，7.70(d，IH，J=15.6Hz，H_7)，7.18—7.12(m，2H，芳族環(huán)H)，7.06-7-7.00(m，2H，芳族環(huán)H)，6.90-6.85(2H，芳疾環(huán)H)，6.85(IH，J=15.6Hz，H-2)，6.67(IH，J=15.6Hz，H_6)，5.64-5.49(m，IH，ethyleneH)，5.19-5.07(m，2H，ethyleneH)，3.94—3.91(m，12H，0CH3)，296(d，2H，_CH2_).流程8化合物Q1您化合物Q101化合物JM1通過使ASC-J9(40mg)與肉桂基溴化物和無水碳酸鈉在無水丙酮中反應而合成(流程9)。反應混合物加熱回流24小時。冷卻后，過濾混合物以去除無機固體并蒸發(fā)濾液。獲得的粗制品通過制備性硅膠色譜板(正己烷乙酸乙酯=1:l)提純以獲得淡黃色固體的期望產品JM1。非晶態(tài)；ESIMSm/z:513.4[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.74(d，2H，J=15.3Hz，H_I，7)，7.32(d，IH，J=18.6Hz，-CH2CH=CH-)，7.4-6.4(1IH，芳族環(huán)H)，6.93(d，2H，J=15.3Hz，H_2，6)，6.46(d，IH，J=18.6Hz，-CH2CH=CH-)，3.91，3.88(所有s，兩個6H，0CH3)，3.50(brd，2H，-CH2CH=CH-)?；衔颙M6使ASC-J9(60mg)與乙酸溴甲酯(50mg)和氫氧化鈉(20mg)在無水丙酮中反應而合成(流程9)。反應混合物加熱回流24小時。冷卻后，過濾混合物以去除無機固體并蒸發(fā)濾液。獲得的粗制品通過制備性硅膠色譜板(正己烷乙酸乙酯=1:2)提純以獲得淡黃色固體的期望產品JM6(ESIMSm/z:467.3[M+H]+)。流程9ASC-J9肉桂酸接無水丙豕無水崎co,回流24小時化合物JM1,OCM，ASC-J9沒甲基乙酸酯無水丙豕^回gg24小時化合物JW化合物JM7，作為上述JM4的副產物獲得，來自Et0Ac/己烷的黃色微晶，；mp.109-1l(TC;ESIMSm/z:545.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.83(s，IH，CH=C_atC4)，7.79，7.51，6.98，6.83(全部d，IH每個，J=15.5Hz，H_I，2，6，7)，7.20，7.15，7.08(全部的d，IH每個，J=1.8，8.4Hz，芳族5'_H)，6.87(d，IH，J=8.4Hz，芳族6'_H)，6.83(d，2H，J=8.4Hz，芳族6'-H)，7.07，7.06，6.99(全部的d，IH每個，J二1.8Hz，芳族2'_H)，3.92，3.88(全部s，每個6H，0CH3)，3.90，3.83(全部s，每個3H，0CH3)?；衔颭102-Q104、Q108、Q114_Q115、TM12-.TM14和TM16-.TM19的合成化合物Q102-Q104，Q108，JM12-JM14，JM17的合成用于評價具有不同鏈長度、環(huán)大小以及鏈端處官能團(例如Q108和JM14)的ASC-J9上C4取代基的性能?；衔颭114-Q115，JM16，JM8-19的合成不僅用來評價C4-側鏈，還評價取代基對二苯基部分的作用。所有的化合物通過使2，4-戊二酮和適當?shù)耐榛騺喭榛?或者取代烷基或亞烷基)溴化物或碘在苯中反應而制備，DBU用作堿。獲得產物3-取代2，4-戊二酮進一步與3，4-二甲氧基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛或者3-甲氧基-4-羥基苯甲醛反應獲得期望的產品(流程10)。制備Q104的實例示例如下。在3mL苯中混合0.2g(2mmo1)的2，4-戊二酮和30ul(leq.)的DBU。在室溫向該溶液中滴加0.48g(leq.)的lml辛基碘苯溶液。室溫攪拌獲得的溶液隔夜。用鹽水清洗反應混合物并用CH2C12萃取，經Na2S04干燥并用硅膠閃蒸塔色譜法提純以獲得C3-辛基取代的2，4-戊二酮和0-辛基取代的2，4-戊二酮。該混合物通過上述方法與3，4-甲氧基苯甲醛反應獲得化合物Q104?；衔颭104，來自EtOAc/己烷(2:1)的黃色固體，mp.87_90°CESIMSm/z:509.3[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.71(d，IH，J-15.6Hz，H—l)，7.63(d，IH，J=15.9Hz，H-7)，7.21-7.14(m，2H，芳族H)，7.08-7.05(m，2H，芳族H)，6.95(d，IH，J=15.6Hz，H-2)，6.91-6.84(m，2H，芳族H)，6.73(d，IH，J=15.9Hz，H-6)，3.94-3.91(m，12H，_OCH3)，2.55(t，IH，H-4)，1.61-1.22(m，12H，丁基)，0.87(m，3H，_CH3).流程1030<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>化合物Q102:R-GH2CH3,R、化合物Q103:R-OH2《CH2)2eH3,-OCH3化合物Q104:R=,GH2(CH2)6GH8,R'sOCHs化合物Q108:R=R'=OCH3化合物Q114:R豕4iR'=-H化合物Q"S:R=-CH^CM2》2CH》+t化合物J畫R-^"^^RT"OCHs化合物JM:R=^QR'=-OCH3化合物JM14:R《H|CHjCP3,R"化合物R="-"1^3R's-OC;i%敏w紹O隱苯ooHO一瑪Cb3誠H》2襲ObB4.10%HOH3OJ,OCM3化合物JM16:化合物JM18:R-^-""N^化合物JM19:R--CM2CH2CF3.化合物Q102，來自EtOAc/己烷的紅色針狀結晶，mp.162-164°C.ESIMSm/z:425.2[M+H]+,HNMR(300MHz,CDC13)S:7.73(d，2H，J=15.3Hz，H_l，7)，7.23—7.19(dd，2H，J=8.1，1.8Hz，芳族H)，7.09(d，2H，J=1.5Hz，芳族H)，6.96(d，2H，J=15.3Hz，H-2，6)，6.90(d，2H，J=8.1Hz，芳族環(huán)H)，3.96(s，6H，0CH3)，3.94(s，6H，0CH3)，2.66-2.57(m，2H，—CH丄CH3)，1.24(t，2H，J=15.0，6.0Hz，_CH2CH3)。。C化合物Q103，來自Et0Ac的黃色結晶，mp.125-126。CESIMSm/z:453.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.74-7.61(2H，H-l，7)，7.21-7.06(m，4H，芳族H)，6.99-6.71(4H，H-2，6和芳族H)，3.94-3.92(12H，_0CH3)，2.57(t，IH，H-4)，1.51-1.22(m，6H，_CH2CH2CH2_)，0.87(3H，-CH3)。化合物Q108，來自Et0Ac的黃色結晶，mp.60-62。CESIMSm/z:515.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.72-7.60(2H，H_l，7)，7.34-7.00(m，8H，芳族H)，6.91-6.84(3H，芳族H)，6.82-6.68(2H，H_2，6)，3.95-3.92(12H，_0CH3)，3.46(t，IH，H-4)，2.80-2.52(m，2H，苯基CH2)，2.12-1.84(2H，_CH2_)，1.68-1.50(2H「CHCH2-)。化合物JM12，來自EtOAc/己烷的橙色鎮(zhèn)狀，mp.138-139。C;ESIMSm/z:451.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.72，6.99(兩個d，2H每個，J=15.3Hz，H_I，2，6，7)，7.21(dd，2H，J=1.8，8.4Hz，芳族5'-H)，)，7.08(d，2H，J=1.8Hz，芳族2'-H)，6.90(d，2H，J=8.4Hz，芳族6'-H)，5.30(br.s，IH，0H)，3.95，3.93(兩個s，6H每個，0CH3)，2.65(d，2H，J=6.0Hz，C4_CH2_)，0.95(m，IH，環(huán)丙烷的CH)，0.95(m，IH，環(huán)丙烷的CH)，0.51，0.24(兩個m，2H每個，環(huán)丙烷的CH2)?；衔颙M13，來自Et0Ac/己烷的橙色針狀，；mp.172-174°C;ESIMSm/z:31493.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.71，6.97(兩個d，2H每個，J=15.3Hz，H_I，2，6，7)，7.20(dd，2H，J=1.8，8.4Hz，芳族5'_H)，)，7.08(d，2H，J=1.8Hz，芳族2'_H)，6.92(d，2H，J=8.4Hz，芳族6'_H)，5.30(br.s，IH，OH)，3.95，3.94(兩個s，每個6H，OCH3)，2.46(d，2H，J=6.9Hz，C4_CH2_)，1.90-1.00(m，IIH，環(huán)丙烷的ICH禾P5CH2)化合物JM14，來自EtOAc/己烷的橙色針狀；mp.131-132〃C;ESIMSm/z:493.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:9.87(br.s，IH，OH)，7.76，6.90(兩個d，2H每個，J=15.3Hz，H-I，2，6，7)，7.19(dd，2H，J=1.8，8.4Hz，芳族5'_H)，)，7.10(d，2H，J=1.8Hz，芳族2'-H)，6.91(d，2H，J=8.4Hz，芳族6'_H)，5.30(br.s，IH，OH)，3.95，3.94(兩個s，6H每個，OCH3)，2.86，2.37(兩個m，2H每個，C4_CH2-CH2_)?；衔颙M16，橙色非晶態(tài)；ESIMSm/z:437.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13，2:1觀察到互變異構，列出了主要形態(tài)的數(shù)據(jù))S:7.62,6.71(兩個d，2H每個，J=15.9Hz，H-I，2，6，7)，7.12(dd，2H，J=1.8，8.4Hz，芳族5'_H)，)，7.05(d，2H，J=1.8Hz，芳族2'-H)，6.92(d，2H，J=8.4Hz，芳族6'_H)，5.96(br.s，2H，OHX2)，3.97(s，3H，OCH3)，3.94(s，9H，0CH3X3)，2.68(d，2H，J=6.9Hz，C4_CH2_)，2.19-1.59(m，7H，環(huán)丁烷的ICH禾口3CH2)?；衔颙M17，來自EtOAc/己烷的橙色針狀，mp.126-127°C;ESIMSm/z:465.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13，)S:7.72，7.00(兩個d，2H每個，J=15.3Hz，H_I，2，6，7)，7.21(dd，2H，J=1.8，8.4Hz，芳族5'_H)，)，7.09(d，2H，J=1.8Hz，芳族2'_H)，6.92(d，2H，J=8.4Hz，芳族6'_H)，3.96，3.95(兩個s，6H每個，OCH3)，2.70(d，2H，J=6.9Hz，C4-CH2_)，2.08(m，2H，環(huán)丁烷的1CH2)，1.83(m，4H，環(huán)丁烷的2CH2)?；衔颙M18，橙色非晶態(tài)；ESIMSm/z:423.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13，2:1觀察到互變異構，列出了主要形態(tài)的數(shù)據(jù))S:7.65,6.73(兩個d，2H每個，J=15.9Hz，H-I，2，6，7)，7.12(dd，2H，J=1.8，8.4Hz，芳族5'_H)，)，7.05(d，2H，J=1.8Hz，芳族2'-H)，6.92(d，2H，J=8.4Hz，芳族6'_H)，3.93(s，12H，OCH3X4)，2.71，2.65(兩個d，每個1H，J=6.0Hz，C4-CH2_)，0.95(m，環(huán)丙烷的IH，CH)，0.51，0.24(兩個m，2H每個，環(huán)丙烷的CH2)?；衔颙M19，來自EtOAc/己烷的橙紅色針狀；mp.153-154°C;ESIMSm/z:465.2[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13，)S:7.75，6.88(兩個d，2H每個，J=15.5Hz，H_I，2，6，7)，7.17(dd，2H，J=1.6，8.5Hz，芳族5'_H)，)，7.07(d，2H，J=1.6Hz，芳族2'_H)，6.96(d，2H，J=8.5Hz，芳族6'_H)，5.90(s，2H，OHX2)，3.96(s，6H，OCH3XT)，2.86，2.35(兩個m，每個2H，C4_CH2-CH2_)。化合物Q114，來自EtOAc/己烷的黃色結晶固體，mp.166-167OfC.ESIMSm/z:337.0[M+H]i+;l'HNMR(300MHz，CDC13)S:7.63(d，2H，J=16.lHz，H-l，7)，7.53-7.50(m，4H，芳族H)，6.94—6.91(m，4H，芳族H)，6.50(d，2H，J=16.lHz，H-2，6)，5.79(s，IH，H_4)，3.85(s，6H，OCH3)。化合物Q115，來自EtOAc的黃色結晶mp.142_143°C.ESIMSm/z:393.1[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.73(d，2H，J=15.6Hz，H_l，7)，7.55-7.52(4H，芳族H)，6.99-6.92(6H，H_2，6和芳族H)，3.86(6H，_OCH3)，2.55(t，IH，H_4)，1.53-1.40(m，6H，_CH2CH2CH2_)，1.01(t，3H，_CH3)。32化合物的合成.TM4、TM20和Q116化合物JM4、JM20、Q116結構上共有(取代)-三芳基系[三(取代苯基)丙烯醛共軛鍵]的性能。合成這些化合物的目的之一是研究多苯基丙烯醛部分對抗-AR和抗前列腺癌活性的影響。化合物JM4通過縮聚3，4-二甲氧基苯甲醛和三乙酰甲烷來合成，如流程ll所示?；衔颙M20和Q116用上述JM4的相同方法合成?；衔颙M20，紅色粉末，mp.165-167。C;ESIMSm/z:455.2[M+H]+,HNMR(300MHz，d6-DMS0，)S:7.69(d，2H，J=15.6Hz，H-l，7)，7.03(d，IH，J=16.2Hz，C4側鏈-C0CH=CH-)，7.62-7.34(m，6H，芳族環(huán)H)，6.67(d，IH，J=15.6Hz，C4側鏈-C0CH=CH-)，6.90-6.72(m，4H，芳族H)，6.57(d，2H，J=15.9Hz，H_2，6)?；衔颭116，黃色非晶態(tài)固體，mp.70-72。CESIMSm/z:497.1[M+H]+一HNMR(300MHz，CDC13)S:7.78(d，2H，J=15.3Hz，H-l，7)，7.60(d，IH，J=15.6Hz，C4側鏈-C0CH=CH-)，7.54-7.51(2H，芳族環(huán)H)，7.47-7.44(4H，芳族環(huán)H)，6.97(d，IH，J=15.6Hz，C4側鏈-C0CH二CH_)，6.92-6.85(6H，芳族H)，6.71(d，2H，J=15.3Hz，H_2，6)，3.84-3.82(9H，_0CH3)。流程llOCH3化合物JM4化合物的合成.TM5結構上包含四個(取代苯基)丙烯醛部分的化合物JM5通過使ASC-J9(18.9g)與乙酸溴甲酯(10.0g)在碳酸鈉(5.0g)存在下于無水丙酮(250mL)中反應反應來合成(流程12)。加熱回流80h后，過濾固體并真空下濃縮濾液。剩余物進行重復的硅膠塔色譜法(正己烷乙酸乙酯=2:1)以獲得期望的產品并回收原材料ASC-J9(15g)。獲得的產品溶解在0.5ml乙酸乙酯中并攪拌滴加到5ml的己烷。過濾真空干燥后得到JM5(877mg)的黃色粉末?；衔颙M5也可通過使ASC-J9與溴代甲基甲醚和碳酸鈉在無水丙酮中短時間、高收率的反應而合成。流程1233<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>化合物JM5化合物的分析數(shù)據(jù)顯示如下。黃色非晶態(tài)，mp.111-114°C.ESIMSm/z:804.87[M+H]+;500MHzVarian上的^和13CNMR數(shù)據(jù)(CDC13)列在表1中。表1為ASC-JM5的^和13CNMR光譜數(shù)據(jù)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>化合物Q110和具有五個-共軛雙鍵連接端的化合物Q111并例示在流程13中?；衔颭110開始由1，2-二甲氧基-4-丙基苯合成。向3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷的無水二惡烷溶液中添加DDQ(3.leq.)和催化劑量的乙酸。將混合物在TLC控制下超聲處理2h。反應完成后，過濾出固體并濃縮濾液。剩余物溶解在Et0Ac中并用水、2XNaHC03和鹽水清洗。有機萃取液經Na2S04干燥并濃縮獲得黃棕色固體粗制品，用中性氧化鋁柱色譜法提純該粗制品并用己烷_乙酸乙酯混合物洗脫產生淡黃色固體，3，4-二甲氧基肉桂醛，收率60%(B.P.Joshietal.，Tetrahedron,62，2590-2593，2006)。將2，4-戊二酮(3eq.)203(leq.)的EtOAc溶液在4(TC攪拌0.5h，并加入3，4-二甲氧基肉桂醛(leq.)和三丁基硼烷(leq.)。獲得的反應混合物在4(TC攪拌0.5h。在該溫度滴加丁胺(1.2eq.)的EtOAc溶液并在4"C攪拌16h。向紅色反應混合物中，加入1%HC1水溶液并攪拌混合物1小時到60°C。冷卻到室溫后，分離水相并用水清洗有機相到PH7，且經Na2S04干燥。通過硅膠閃蒸塔色譜法提純粗制品得到中間產物8-(3，4-二甲氧基-苯基)-4羥基-八-3，5，7-三亞乙基四胺-2酮的灰白色固體。在7(TC攪拌中間產物(leq.)和8203(0，7叫.)的EtOAc溶液0.5h。加入3，4-二甲氧基苯甲醛(leq.)和三丁基硼烷(leq.)并在7(TC攪拌反應混合物0.5h。滴加哌啶(1.2eq.)EtOAc溶液并在88-9(TC攪拌反應混合物lh。冷卻到6(TC后，加入1%HC1水溶液并在6(TC攪拌混合物0.5h。通過遵循上述程序逐步獲得反應混合物并通過硅膠柱色譜法提純粗制品以獲得期望產品Q110的紅色固體。非晶態(tài)，mp.65-68°C，ESIMSm/z:423.1[M+H]+一HNMR(300MHz，CDC13)S:7.64-7.58(d，2H，H-I和2)，7.16-7.02(4H，芳族環(huán)H和逆式雙鍵H)，6.90-6.82(4H，芳族環(huán)H)，6.53-6.48(IH，逆式雙鍵H)，6.18-6.12(IH，逆式雙鍵H)，5.75(s，IH，H-4)，3.94-3.92(12H，_0CH3)。化合物Qlll通過如Q110合成中描述的使8-(3，4_二甲氧基-苯基)_4_羥基-八-3，5，7-三亞乙基四胺-2-酮(3)與3，4-二甲氧基肉桂醛(2)反應而合成(流程13)。得到了紅色的非晶態(tài)固體，mp.187-9°C.ESIMSm/z:449.1[M+H]+,HNMR(300MHz，CDC13)S:7.49-7.40(d，2H，H-I禾P11)，7.06-7.02(4H，芳族環(huán)H)，6.87-6.81(2H，芳族環(huán)H，和用于逆式雙鍵H的4H)，6.17-6.12(2H，逆式雙鍵H)，5.75(s，IH，H_4)，3.94-3.92(12H，_0CH3)。流程1338<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>實施例2:檢測具有至少一個(3，4-烷氧基或羥基取代苯基)丙烯醛部分的化合物對人體雄激素受體(AR)和雄激素/AR-調節(jié)活性的生物作用。針對典型的ASC化合物和單體測試了它們的抑制雄激素/AR-誘導功能的活性。使用人體前列腺癌細胞，或者是LNCaP或者是CWR22Rvl，進行了細胞生長試驗的研究。功能性AR蛋白質表達為兩種細胞系，然而LNCaP細胞的生長是DHT依賴的，但衍生自難治的惡化荷爾蒙腫瘤的CWR22Rvl細胞的生長卻不是。此外，通過測試單體，以及前列腺癌細胞中的一些典型的新化合物進行了蛋白質印跡分析，結果表明具有至少一個(4-羥基-3-甲氧基-苯基)丙烯醛部分的化合物能夠減少AR蛋白質表達水平并抑制癌細胞在活體外生長。使用人體前列腺癌細胞系，LNCaP和CWR22Rvl的活體外細胞生長試驗本發(fā)明中開展了MTT細胞的增殖試驗以測定化合物壓制或抑制前列腺癌細胞生長的能力。MTT試驗，是一種廣泛用于測定培育細胞增殖的方法且依賴于無色的培養(yǎng)基向由線粒體脫氫酶還原的四唑的轉變(所有活細胞都具有)，且早先已經表明(Suetai，1999)來評價各種組織培養(yǎng)細胞的生長。簡要說來，懸浮在整個培養(yǎng)基中的1X103的LNCaP或CWR22Rvl細胞被分配到96格微測試III組織培養(yǎng)皿(Falcon，NJ)的每個格中。兩天以后，用含有10X炭/衍生自右旋糖苷的FBS(荷爾蒙衍生的胎牛血清)的RPMI-1640培養(yǎng)基來代替該培養(yǎng)基。將測試的化合物以明確的濃度添加到培養(yǎng)基中，帶有或不帶有l(wèi)nM的DHT，并在保溫箱(37°C)培育細胞5天。在采集之前2小時，將1/10體積的MTT培養(yǎng)基溶液(5mg/mlPBS)加入到每個格子中的細胞中。2小時培育后，離心分離培養(yǎng)皿(10分鐘，l，000rpm)并小心地從每個格子中除去上層液體。每個格子中加入100iU的溶解緩釋液(50%二甲基甲酰胺，5%十二烷基硫酸鈉，0.35M乙酸，和50mMHC1)以溶解細胞和溶解的四唑在每個格子中。使用Bio-RAD基準微量培養(yǎng)板讀出器，根據(jù)450nm波長下的吸收讀數(shù)測量出每個格子的酶活性相對值。來自MTT試驗的數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)也由平行豎立的分離皿上的實際細胞數(shù)和細胞形態(tài)加以證實。來自該平行皿的數(shù)據(jù)表明了酶活性的數(shù)值和格子中的活細胞數(shù)目之間的正比例關系。前列腺癌細胞中ARg白質表汰水平的g白質印跡分析使用了廣泛使用的蛋白質印跡法分析來測量AR蛋白質表達水平。人體前列腺癌39細胞，LNCaP和cwr22rvl，兩者表達了高數(shù)量的AR蛋白質并用于該研究中。本發(fā)明中，在蛋白質印跡試驗中測試了典型的ASC化合物以評價它們在減低AR表達中的活性；且在二氫睪丸酮(DHT，lnM)存在或不存在下進行試驗。用測試化合物培育細胞指定的時間后，根據(jù)生化領域中已知的蛋白質印跡技術收集并溶解它們。蛋白質印跡分析方法的細節(jié)已經在以前公開(Suetal.，1999)。簡要來說，細胞被收集在2x的十二烷基硫酸鈉/聚丙烯酰胺凝膠電泳荷載緩沖液中或者收集在用lOyg/ml的苯甲脒、10yg/ml的胰蛋白酶抑制劑和lmM的苯甲基磺酰氟強化的放射性免疫沉淀反應試驗(RIPA)緩沖劑中。來自每個細胞溶解液的總蛋白質的樣品(約40iig)通過對SDS/PAGE凝膠的電泳來分離。電泳分離后，遵循標準程序蛋白質從凝膠傳送到硝化纖維膜中。然后在補充有O.lXTween20(PBST)的磷酸緩沖鹽水中用10%的無脂奶培育膜1小時，隨后于4t:用一級人體AR-特異性抗體(購自BD-PharMingen)培育整夜。培育后，用PBST緩沖液清洗膜3次，每次10分鐘；然后加入堿性磷酸酶共軛二級抗體，并在室溫培育1小時。二次培育后，重新用PBST清洗膜，并通過向膜中加入堿性磷酸酶培養(yǎng)基、溴代氯代吲哚基磷酸酯和硝基四唑來使膜中的AR-蛋白質信號顯現(xiàn)。為了保證分析每個樣品中等量的蛋白質，使一部分膜保持有用于管理蛋白質P-肌動蛋白(SantaCruz生物技術)的特異性抗體并且用上述第二抗體顯示肌動蛋白信號。蛋白質信號強度(如膜上的色帶顯示)使用比重計進行測量并通過NIH影像J軟件(NIH1.33)分析。AR-蛋白質的數(shù)量通過歸一化每個樣品中AR的數(shù)量與P-肌動蛋白的數(shù)量來計算并以相對值表示數(shù)據(jù)。，,P塵月安追蹤測li雄去翻AR隨通過使用環(huán)己酰亞胺(蛋白質合成抑制劑)追蹤測試方法測量前列腺癌細胞中AR蛋白質的"降解"。簡要來說，在指定濃度下用測試ASC化合物培育LNCaP細胞24小時。隨后，以15iig/ml的濃度向細胞中加入環(huán)己酰亞胺以抑制新的蛋白質合成。培育后，在指定時間段收集細胞并使用如上所述的蛋白質印跡分析來分析AR蛋白質水平的結果變化。40權利要求一種根據(jù)式I的化合物其中R3和R4獨立地選自由烷氧基、羥基和氫組成的組中；X選自由羥基、烷氧基、丙酸乙酯、乙基碳酸甲酯和羰基烷基組成的組中。F2008800050677C00011.tif2.根據(jù)權利要求l的化合物，其中R2、R3和X每個都為甲氧基。3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R3和R4每個都是甲氧基且X為-CH2CH2C(=0)0CH2CH3。4.根據(jù)式IIa或IIb的化合物其中R3、R4、R3，和R4，獨立地選自由-H、-OH和-0CH3組成的組中;L是C0-C8亞烷基或者當Z沒有時L是不飽和的亞烯基或炔基Z選自由_H、-0H、芳環(huán)、環(huán)烷基、-COR"-CO具、-CONR凡、-NR化、_CX3組成的組中，其中&和R2獨立地選自由_H、-CH3和-C2H5組成的組中；X是選自由_F、-C1和-Br組成的組中的鹵素原子；且進一步其中式IIa和lib是作為二酮常見現(xiàn)象的平衡互變異構體。5.根據(jù)式lie的化合物其中R3、R4、R3，和R4，都獨立地選自由_H、-0H、和-0CH3組成的組中；且&和R2獨立地選自由_H、-CH3、_(:2115、取代芳基和取代苯基基團組成的組中。6.根據(jù)式III的化合物其中R3、R4、R/、R4，、R3"和R/獨立地選自由由烷氧基、羥基和氫組成的組中。7.根據(jù)式IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R3、R4、V、R4'、R3〃、R4〃、R/"和R/"獨立地選自由烷氧基、羥基和氫組成的組中。8.根據(jù)式V的化合物其中每個"n"獨立地為1、2或3;R3，R4，R3，和R4，獨立地選自由-H、-OH和-0CH3組成的組中;L-Z側鏈能夠不存在，但如果L-Z側鏈存在，L是C0-C8的亞烷基或者當Z沒有時是不飽和的亞烯基或炔基；Z選自由_H、-0H、芳環(huán)、環(huán)烷基、-COR"-C0^、-CONRiRy-NR凡、_CX3組成的組中；&和R2獨立地選自由_H、-CH3和-C2H5組成的組中；和X是選自由-F、-C1和-Br組成的組中的鹵素原子。9.一種藥物組合物，在藥物上可接受的載體中包含有權利要求1所述的化合物。10.—種藥物組合物，在藥物載體中包含有權利要求4所述的化合物。11.一種藥物組合物，在藥物上可接受的載體中包含有權利要求5所述的化合物。12.—種藥物組合物，在藥物上可接受的載體中包含有權利要求6所述的化合物。13.—種藥物組合物，在藥物上可接受的載體中包含有權利要求7所述的化合物。14.一種藥物組合物，在藥物組合物中包含有權利要求8所述的化合物。15.—種治療患有雄激素相關醫(yī)學狀態(tài)的個體的方法，包括向患有雄激素相關醫(yī)學狀態(tài)的個體施用選擇性具有藥物上可接受載體的權利要求1、4、5、6、7或8任一項所述的化合物。16.—種治療患有肯尼迪氏癥的個體的方法，包括向患有肯尼迪氏癥的個體施用選擇性具有藥物上可接受載體的權利要求1、4、5、6、7或8任一項所述的化合物。17.—種治療患有癌癥的病人的方法，包括a)提供患有癌癥的病人，癌癥選自由前列腺癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌組成的組；b)向上述病人施用治療有效量的選擇性具有藥物上可接受載體的權利要求1、4、5、6、7或8任一項所述的化合物。18.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述雄激素相關的醫(yī)學狀態(tài)選自由雄激素相關的炎癥、粉剌、脫發(fā)、多毛癥和傷口組成的組中。全文摘要本發(fā)明包括具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、藥物和化妝品。本發(fā)明的化合物和組合物可用于許多醫(yī)學狀態(tài)如雄激素相關狀態(tài)的治療或預防。本發(fā)明也包括使用至少一種本發(fā)明的化合物治療包括雄激素相關狀態(tài)在內的醫(yī)學狀態(tài)的方法。文檔編號C07C49/15GK101711231SQ200880005067公開日2010年5月19日申請日期2008年1月8日優(yōu)先權日2007年1月8日發(fā)明者史謙,王慧康,蘇卿淵申請人:安德魯科技有限公司