專利名稱：2-(4-甲基苯基)苯甲腈的生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新一代抗高血壓藥沙坦類藥物的中間體制備方法，尤其涉及一種 藥物中間體2- (4-甲基苯基)苯甲腈的生產(chǎn)工藝。
2- (4-甲基苯基)苯甲腈是一種重要的醫(yī)藥中間體，特別是大多數(shù)沙坦類藥 物合成的關(guān)鍵中間體，如洛沙坦、纈沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦和奧 美沙坦等，在我國制藥行業(yè)中也已經(jīng)得到大量的使用，因此，如何高效的合成 2- (4-甲基苯基)苯甲腈受到人們的巨大關(guān)注。2- (4-甲基苯基)苯甲腈的制備 方法已經(jīng)有很多文獻報道，合成路線主要可以分為三類(1)以水楊醛或鄰茴 香酸為原料；(2)以2 —氯一N —環(huán)己基苯甲酰亞胺或2 — N —正丁基苯甲醛亞胺 和鹵代苯為原料；(3)過渡金屬催化方法。
文獻J. Med. Chem， 1991， 34 (8) :2525-2543以水楊酸或鄰茴香酸為原料， 通過Meyer反應(yīng)，經(jīng)噁唑啉合成2- (4-甲基苯基)苯甲腈，如圖一。該合成路線 初始原料較為便宜，但合成路線長、輔助材料消耗多、設(shè)備投資大，不宜于工業(yè) 化生產(chǎn)。
圖一
文獻US 6417400用2-氯-N-環(huán)己基苯甲醛亞胺或2-氯-N-正丁基苯甲醛亞胺 經(jīng)三步反應(yīng)制備了2- (4-甲基苯基)苯甲腈，如圖二。與以水楊酸為原料的反應(yīng)
背景技術(shù)：
相比較，該合成路線步驟較少、原料相對價廉，但整體收率不高，不宜于工業(yè)生 產(chǎn)。 —
注R-t —Bu;「C6Hu
— 圖二
通過Suzuki反應(yīng)，由對甲基苯硼酸和鄰氯苯腈經(jīng)催化反應(yīng)制得2- (4-甲基苯 基)苯甲腈的方法，如圖三，有很多文獻報道(如文獻Tetrahedron， 2000， 56(44); 8657-8660)。該方法產(chǎn)率高，反應(yīng)條件溫和，但是原料對甲基苯硼酸通常是由 芳基鋰或格氏試劑與烷基硼酸酯反應(yīng)制得，因而對甲基苯硼酸的制造成本很高， 故不宜于工業(yè)生產(chǎn)。
圖三
通過Negish反應(yīng)，將制得的格氏試劑與氯化鋅進行金屬交換得到對甲苯氯化 鋅，再與鄰氯苯腈反應(yīng)制得2_ (4-甲基苯基)苯甲腈的方法，如圖四，產(chǎn)率較 好，但是需要用到等當量的氯化鋅，大量的鋅離子會使得污水處理變得麻煩，故 該工藝不宜于工業(yè)生產(chǎn)。
圖四
通過K咖ada反應(yīng)，由對甲苯氯化鎂格氏試劑和鄰氯苯腈經(jīng)催化反應(yīng)制得2-(4-甲基苯基)苯甲腈的方法，因為原料和催化劑成本低廉，反應(yīng)收率良好，所 以是目前國內(nèi)外工業(yè)生產(chǎn)的首先方案。文獻US 5874606和US 6153810報道了以雙 (三苯基膦)氯化鎳為催化劑，由對甲苯基氯化鎂格氏試劑和鄰氯苯腈反應(yīng)制得2-(4-甲基苯基)苯甲腈的方法，產(chǎn)率較高，但是催化劑用量較大，而且必須用昂 貴的N—甲基吡咯垸酮做輔佐溶劑，增加了生產(chǎn)成本。因此如何避開昂貴的溶劑 和減少催化劑用量是降低2- (4-甲基苯基)苯甲腈生產(chǎn)成本的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種2- (4-甲基苯基)苯甲腈的生產(chǎn)工藝。 生產(chǎn)工藝合成步驟如下
1) 在氮氣保護下，以溴乙垸為引發(fā)劑，摩爾比為1:1.0 1.2的對氯甲苯與 鎂屑加入到無水四氫呋喃中回流反應(yīng)制得格氏試劑；
2) 在氮氣保護下，將鄰氯苯腈，四氫呋喃，1, r _雙(二苯基膦)二茂鐵氯 化鎳，溴化鋰，攪拌混合后，滴入上述格氏試劑進行交聯(lián)-偶合反應(yīng)，反應(yīng)溫度 為一10 68。C，滴加時間為1 10小時；
3)滴加完成后，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 5小時，加入飽和氯化銨水溶液進行 水解，分去水層，再常壓蒸餾回收四氫呋喃后即得粗品，所得粗品經(jīng)減壓精餾可 以得到高純度的2- (4-甲基苯基)苯甲腈。
1, 1，-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鎳可以按照以下文獻來制備Journal of Organometallic Chemistry (2001), 683-690。
鄰氯苯腈與對氯甲苯的摩爾比優(yōu)選為1:1.0 1. 1。鄰氯苯腈和l,l'-雙(二 苯基膦)二茂鐵氯化鎳的摩爾比優(yōu)選為1:0. 001 0. 0015。鄰氯苯腈和溴化鋰的 摩爾比優(yōu)選為1:0. 001 0. 0015。交聯(lián)-偶合反應(yīng)溫度優(yōu)選為0 25°C。 本發(fā)明與已有的合成方法相比，具有以下優(yōu)點
1) 反應(yīng)條件安全溫和，產(chǎn)率高；
2) 反應(yīng)流程短；
3) 催化劑用量很少；
4) 投料和后處理都簡單，污染小，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施例方式
本發(fā)明是以對氯甲苯和鄰氯苯腈為原料，先由對氯甲苯與鎂屑經(jīng)格氏反應(yīng)， 再與鄰氯苯腈經(jīng)交聯(lián)-偶合反應(yīng)，生成2- (4-甲基苯基)苯甲腈。 具體的合成路線如下-
以下實施例將有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。 實施例1 —
在氮氣保護下，以0.01摩爾溴乙烷為引發(fā)劑，1.3摩爾的對氯甲苯與1.3 摩爾的鎂屑加入到無水四氫呋喃中回流反應(yīng)20小時制得格氏試劑；在氮氣保護 下，將l摩爾鄰氯苯腈，l升無水四氫呋喃，l毫摩爾l，l'-雙(二苯基膦)二 茂鐵氯化鎳，l毫摩爾溴化鋰，攪拌混合后，滴入上述格氏試劑進行交聯(lián)-偶合 反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0'C，滴加時間為l小時；滴加完成后，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小 時，加入200毫升飽和氯化銨水溶液進行水解，分去水層，再常壓蒸餾回收四氫 呋喃后即得粗品，所得粗品經(jīng)減壓精餾得到0.84摩爾的2- (4-甲基苯基)苯甲 腈；以鄰氯苯腈計，2- (4-甲基苯基)苯甲腈摩爾收率為84%， GC純度99.5y。。 實施例2
在氮氣保護下，以0.01摩爾溴乙烷為引發(fā)劑，1摩爾的對氯甲苯與1.2摩 爾的鎂屑加入到無水四氫呋喃中回流反應(yīng)20小時制得格氏試劑；在氮氣保護下, 將l摩爾鄰氯苯腈，l升無水四氫呋喃，5毫摩爾1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鎳，5毫摩爾溴化鋰，攪拌混合后，滴入上述格氏試劑進行交聯(lián)-偶合反應(yīng), 反應(yīng)溫度為-l(TC，滴加時間為5小時；滴加完成后，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)l小時， 加入200毫升飽和氯化銨水溶液進行水解，分去水層，再常壓蒸餾回收四氫呋喃 后即得粗品，所得粗品經(jīng)減壓精餾得到0.85摩爾的2- (4-甲基苯基)苯甲腈， 以鄰氯苯腈計，2- (4-甲基苯基)苯甲腈摩爾收率為85%， GC純度99.3M。 實施例3
在氮氣保護下，以0.01摩爾溴乙烷為引發(fā)劑，1摩爾的對氯甲苯與1.03摩 爾的鎂屑加入到無水四氫呋喃中回流反應(yīng)20小時制得格氏試劑；在氮氣保護下， 將0.95摩爾鄰氯苯腈，l升無水四氫呋喃，1.5毫摩爾1，1'-雙(二苯基膦) 二茂鐵氯化鎳，1.5毫摩爾溴化鋰，攪拌混合后，滴入上述格氏試劑進行交聯(lián)-偶合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為68'C，滴加時間為2小時；滴加完成后，再繼續(xù)攪拌反 應(yīng)2小時，加入200毫升飽和氯化銨水溶液進行水解，分去水層，再常壓蒸餾回 收四氫呋喃后即得粗品，所得粗品經(jīng)減壓精餾得到0. 76摩爾的2-(4-甲基苯基) 苯甲腈，以鄰氯苯腈計，2-(4-甲基苯基)苯甲腈摩爾收率為80%， GC純度99. 1%。 實施例4
在氮氣保護下，以0.01摩爾溴乙垸為引發(fā)劑，1摩爾的對氯甲苯與1.05摩 爾的鎂屑加入到無水四氫呋喃中回流反應(yīng)20小時制得格氏試劑；在氮氣保護下， 將0.92摩爾鄰氯苯腈，l升無水四氫呋喃，1.2毫摩爾1，1'-雙(二苯基膦) 二茂鐵氯化鎳，1.2毫摩爾溴化鋰，攪拌混合后，滴入上述格氏試劑進行交聯(lián)-偶合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為25'C，滴加時間為2小時；滴加完成后，再繼續(xù)攪拌反 應(yīng)3小時，加入200毫升飽和氯化銨水溶液進行水解，分去水層，再常壓蒸餾回 收四氫呋喃后即得粗品，所得粗品經(jīng)減壓精餾得到0. 81摩爾的2- (4-甲基苯基) 苯甲腈，以鄰氯苯腈計，2- (4-甲基苯基)苯甲腈摩爾收率為88%， GC純度99. 4%。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明公開了一種2-(4-甲基苯基)苯甲腈的生產(chǎn)工藝。其特征在于該生產(chǎn)工藝合成步驟如下1)在氮氣保護下，以溴乙烷為引發(fā)劑，摩爾比為1∶1.0～1.2的對氯甲苯與鎂屑加入到無水四氫呋喃中回流反應(yīng)制得格氏試劑；2)在氮氣保護下，將鄰氯苯腈，四氫呋喃，1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鎳，溴化鋰，攪拌混合后，滴入上述格氏試劑進行交聯(lián)-偶合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10～68℃，滴加時間為1～10小時；3)滴加完成后，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)1～5小時，加入飽和氯化銨水溶液進行水解，分去水層，再常壓蒸餾回收四氫呋喃后即得粗品，所得粗品經(jīng)減壓精餾可以得到高純度的2-(4-甲基苯基)苯甲腈。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2- (4-甲基苯基)苯甲腈的生產(chǎn)工藝，其特 征在于鄰氯苯腈與對氯甲苯的摩爾比為1:1.0 1.3，優(yōu)選為1:1.0 1.1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2- (4-甲基苯基)苯甲腈的生產(chǎn)工藝，其特 征在于鄰氯苯腈和1， 1'-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鎳的摩爾比為1:0.001 0. 005，優(yōu)選為1:0. 001 0. 0015。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2- (4-甲基苯基)苯甲腈的生產(chǎn)工藝，其特 征在于鄰氯苯腈和溴化鋰的摩爾比為1:0.001 0.005，優(yōu)選為1:0.001 0.0015。 —
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2- (4-甲基苯基)苯甲腈的生產(chǎn)工藝，其 特征在于交聯(lián)-偶合反應(yīng)溫度為一10 68'C，優(yōu)選為0 25'C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-(4-甲基苯基)苯甲腈的生產(chǎn)工藝。該生產(chǎn)工藝合成步驟如下1)對氯甲苯與鎂屑加入到無水四氫呋喃中回流反應(yīng)制得格氏試劑；2)將鄰氯苯腈，四氫呋喃，1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鎳，溴化鋰，攪拌混合后，滴入上述格氏試劑進行交聯(lián)-偶合反應(yīng)；3)滴完后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，再加入飽和氯化銨水溶液進行水解，分去水層，再常壓蒸餾回收四氫呋喃后即得粗品，所得粗品經(jīng)減壓精餾可以得到高純度的2-(4-甲基苯基)苯甲腈。本發(fā)明具有原料價廉易得，催化劑用量較少，收率較高和生產(chǎn)成本較低的優(yōu)點，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。以鄰氯苯腈計，2-(4-甲基苯基)苯甲腈摩爾收率可達到理論量的85％以上。
文檔編號C07C255/00GK101177406SQ200710169719
公開日2008年5月14日 申請日期2007年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月18日
發(fā)明者李偉軍, 林旭鋒 申請人:池州萬維化工有限公司