專利名稱：具有結(jié)晶結(jié)構(gòu)的苯并嗪化合物及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有新型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的(±) -6-氯-3， 4-二氬-4-甲基-3-氧 代-N- (3-查寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并噁嚷-8-曱酰胺鹽酸鹽及其制造方法。 該化合物具有優(yōu)異的5-羥色胺-3受體拮抗作用。因此，作為抑制由于給 藥順鉑等抗惡性肺瘤藥而誘發(fā)的嘔吐等癥狀的止吐劑、慢性胃炎或腸易 激綜合征等消化系統(tǒng)疾病的治療劑是有用的，
背景技術(shù)：
(±)-6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-(3-奎寧環(huán)基)-2H-l， 4-苯并 嚙,-8-甲酰胺鹽酸鹽(以下有時簡稱為苯并噁嗪化合物)具有多個結(jié)晶 結(jié)構(gòu)。作為結(jié)晶結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的苯并^嗪化合物，有通過使用Cu-Ka射線 的X射線衍射，具有20=15.76。、 16.464°、 20.639。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的 苯并嚙嗪化合物(根據(jù)專利文獻l，記載為I型結(jié)晶的結(jié)晶結(jié)構(gòu))。
上述專利文獻1所記載的具有I型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的苯并噍溱化合物的制 造方法是如下所述的方法。該制造方法為首先在(±)-6-氯-3， 4-二氫 -4-甲基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺(以下有 時簡稱為苯并噁嗪化合物前體)的含水乙醇混懸液中加入鹽酸，將苯并 鳴噪化合物前體溶解。之后，使用稀鹽酸或稀堿將該溶解液的pH調(diào)節(jié) 至3.8~4.2。接著， 一邊在40 50。C下保持液溫， 一邊在調(diào)節(jié)至上述pH 的溶解液中加入乙醇，從而使苯并喁嗪化合物的I型結(jié)晶析出。
在專利文獻l中，還記載了使用晶種的制造方法。當為使用晶種的 方法時， 一邊將液溫保持在30~40。C， 一邊在調(diào)整了 pH的溶解液中加 入乙醇，使苯并喝漆化合物的I型結(jié)晶析出。
進而，還記載了在50 60'C比較高的溫度下使I型結(jié)晶從乙醉性鹽 酸溶液中析出的方法(專利文獻l)。
專利文獻1:日本專利第3726291號公報(段落0007 )

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題
在上迷方法中，所制造的具有I型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的苯并嚙喚化合物的結(jié) 晶結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。但將該化合物作為藥品攝入時，尤其需要在制劑制造、結(jié) 晶結(jié)構(gòu)上更為穩(wěn)定。由此觀點出發(fā)，具有該I型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的苯并噍喚化 合物是有用的。
本發(fā)明人等研究了記載在上述專利文獻l中使用含水乙醇和鹽酸的 苯并喁嗪化合物的析出方法。結(jié)果，當將通過上述專利文獻l記載的方 法制造的具有I型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的苯并鳴嚷化合物溶解在水中時，所得苯并 鳴溱化合物水溶液的pH值在該化合物制造批次間存在較大波動而令人 擔(dān)憂。并且表明，控制該平衡是非常困難的。
而且，在將專利文獻l記載的從上述乙醇性鹽酸溶液中析出的I型 結(jié)晶結(jié)構(gòu)的苯并喁嗪化合物溶解在水中時，也顯示出了同樣的傾向。即， 使不同制造批次的相同化合物溶解而獲得的各水溶液的pH在每個制造 批次間波動而不穩(wěn)定。
另外，本發(fā)明人等確認，如上述專利文獻l所述，通過使其從上述 乙醇性鹽酸溶液中析出的方法制造的I型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的苯并噁嗪化合物若 用常規(guī)干燥方法干燥，則5%左右的乙醇會殘留在該結(jié)晶中。
在上述專利文獻1中記載了通過在10。C以下的低溫、在利用鹽酸調(diào) 節(jié)了 pH的苯并鳴溱化合物的含水乙醇溶液中添加乙醇，使苯并噁嗪化 合物析出的方法。記載了通過該方法，可以獲得作為特開平2-28182號 公報的實施例15所記栽的結(jié)晶的II型結(jié)晶。在特開平2-28182號公報 中記載了利用醚性鹽酸處理苯并喁溱化合物前體結(jié)晶，獲得II型結(jié)晶。
并且，在專利文獻l中記栽了若在室溫左右下使苯并噁嗪化合物從 乙醇性鹽酸溶液中析出，則可以得到III型結(jié)晶。
通過本發(fā)明人等的研究可知，在II型結(jié)晶的情況下，該水溶液的p H在每個制造批次都發(fā)生很大波動。
對于III型結(jié)晶，制造的重現(xiàn)性差而無法獲得III型結(jié)晶。
當配制苯并嚙喚化合物水溶液時，若水溶液的pH值發(fā)生不均時， 則可以預(yù)想其溶解速度會產(chǎn)生變動。溶解速度產(chǎn)生變動在給藥人體時從 生物利用度的觀點出發(fā)是不優(yōu)選的。
本發(fā)明人等認為pH值波動的原因是由于在結(jié)晶中殘留有水或有機 溶劑而使進入到結(jié)晶中的微量HC1的量變動所引起的。而且，在結(jié)晶中 殘留水或有機溶劑的原因是由于在結(jié)晶結(jié)構(gòu)方面存在問題。
因此，本發(fā)明人等對苯并嚙溱化合物的制造方法進行了進一步研 究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了具有新型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的苯并鳴溱化合物。該結(jié)晶結(jié)構(gòu)的苯 并鳴漆化合物在將該化合物溶解在水中時，所得水溶液的pH在每個制 造批次不易改變。
因此，本發(fā)明的目的在于提供其水溶液的pH控制容易、具有新型 結(jié)晶結(jié)構(gòu)的(±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1， 4-苯并嚙溱-8-曱酰胺鹽酸鹽及其制造方法。
解決課題的方法
解決上述課題的本發(fā)明的第1結(jié)晶型苯并喁溱化合物(以下有時記 載為a型苯并鳴嗪化合物)是通過使用Cu-Ka射線的X射線衍射，具 有至少產(chǎn)生26=7.1。、 13.5。、 14.2。、 16.5。、 21.5。、 22.4。、 23.2。特征峰的 結(jié)晶結(jié)構(gòu)的(±)曙6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代醫(yī)1^- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1， 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽。
并且，本發(fā)明為通過使用Cu-Ka射線的X射線衍射，具有至少產(chǎn) 生20=7.1。、 13.5。、 14.2。、 16.5。、 21.5。、 22.4。、 23.2。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu) 的(±) -6-氯-3， 4-二氫-4-曱基-3-氧代-N. (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并 噍噪-8-曱酰胺鹽酸鹽(a型苯并喁溱化合物)的制造方法，其特征在于， 包括以下工序使(±)-6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-]\-(3-奎寧環(huán)基) -2H-1, 4-苯并嗜，溱-8-甲酰胺的碳數(shù)1 5的醇溶液與溶解有氯化氫的醚 相接觸，獲得混合液， 一邊將混合液溫度保持在20'C以上， 一邊使(士) _6-氟-3， 4-二氫-4-曱基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并,嗪-8-曱酰胺鹽酸鹽從該混合液中析出。
本發(fā)明的第2結(jié)晶型的苯并鳴嚷化合物(以下有時記載為p型苯并 噍嗪化合物)是通過使用Cu-Ka射線的X射線衍射，具有至少產(chǎn)生20 =6.7。、 9.9。、 14.5。、 15.2°、 22.7。、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的(±)-6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-N- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁喚-8-曱酰胺 鹽酸i。
并且，本發(fā)明為通過使用Cu-Ka射線的X射線衍射，具有至少產(chǎn) 生20=6.7"、 9.9。、 14.5。、 15.2。、 22.7。、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的(±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并噁溱-8-甲酰胺鹽酸鹽(P型苯并嚙,化合物)的制造方法，其特征在于，包括 以下工序使(±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-N- (3-奎寧環(huán)基)-2 H-l， 4-苯并嚙溱-8-甲酰胺的碳數(shù)1~5的醇溶液與溶解有氯化氫的醚相 接觸，獲得混合液， 一邊將混合液溫度保持在-20。C以上且小于20'C， 一邊使(±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-N- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁溱-8-甲酰胺鹽酸鹽從談混合液中析出。
近而，本發(fā)明為通過使用Cu-Ka射線的X射線衍射，具有至少產(chǎn) 生29=6.70、 9.9。、 14.50、 15.20、 22.7。、 23，6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的(±) -6隱氯-3， 4-二氫隱4-甲基誦3曙氧代-1\- (3誦奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并噍嗪國8曙 甲酰胺鹽酸鹽(P型苯并喁溱化合物)的制造方法，其特征在于，包括 以下工序使(±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-1\- (3-奎寧環(huán)基)-2 H-l， 4-苯并喝溱-8-甲酰胺的碳數(shù)3~5的醇溶液與溶解有氯化氫的酯相 接觸，獲得混合液，使(±)誦6-氯-3， 4-二氫-4-甲基誦3-氧代國^ (3-奎寧 環(huán)基)-2H-1, 4-苯并噁溱-8-甲酰胺鹽酸鹽從該混合液中析出，上述酯包 括碳數(shù)1~5的羧酸與碳數(shù)1~5的醇的酯的情況。
發(fā)明效果
本發(fā)明的苯并喁嗪化合物具有新型的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。該化合物品質(zhì)穩(wěn) 定，將其溶解在水中時，所得水溶液的pH在制造批次間的波動很小， 很穩(wěn)定。因此特別優(yōu)選在藥品等用途中使用。
通過本發(fā)明的苯并嚙噪化合物的制造方法，可以簡便地制造具有新 型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的苯并喁噪化合物。


圖1為實施例1制造的本發(fā)明苯并噍溱化合物的x射線衍射圖。
圖2為實施例1制造的本發(fā)明苯并嚙溱化合物的紅外吸收光諳。 圖3為實施例1制造的本發(fā)明苯并喁嗪化合物的TG-DTA曲線。 圖4為比較例1制造的I型苯并鳴溱化合物的X射線衍射圖。 圖5為比較例1制造的I型苯并嗯溱化合物的紅外吸收光鐠。 圖6為比^_例1制造的I型苯并噍溱化合物的TG-DTA曲線。 圖7為比較例7制造的II型苯并喁嗪化合物的X射線衍射圖。 圖8為比較例7制造的II型苯并喁喚化合物的紅外吸收光鐠。 圖9為比較例7制造的II型苯并喁嗪化合物的TG-DTA曲線。 圖10為實施例8制造的本發(fā)明苯并鳴噪化合物的X射線衍射圖。 圖11為實施例8制造的本發(fā)明苯并喁嗪化合物的紅外吸收光譜。
具體實施例方式
第1結(jié)晶化合物(a型苯并喁嗪化合物)
作為本發(fā)明第1結(jié)晶化合物的(±)畫6-氯-3， 4-二氫畫4-曱基-3-氧代-N- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并鳴嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(苯并喁嗪化合物) 具有規(guī)定的結(jié)晶結(jié)構(gòu)(以下有時記載為a型結(jié)晶結(jié)構(gòu))。即，是通過使 用Cu-Ka射線的X射線衍射，具有至少產(chǎn)生20-7.r、 13.5°、 14.2。、 1 6.5。、 21.5。、 22.4。、 23,2。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的化合物。此時，X射線衍 射角的測定誤差容許到0.2°左右。
該a型苯并喁嗪化合物顯示如圖2所示的紅外吸收光譜。且該苯并 喁溱化合物具有圖3所示的熱天平(TG)、差示熱分析(DTA)結(jié)果。
由于a型苯并噁溱化合物具有特異的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，因此溶劑或水的含 量很少。結(jié)果，當將該化合物溶解在水(濃度5質(zhì)量％)中時，溶液的 pH值處于5.0~5.2的狹窄范圍內(nèi)。
(a型苯并噁漆化合物的制造方法)
在a型苯并嘯溱化合物的制造方法中，作為起始原料使用的(±)-6誦氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-1\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并嚙嗪-8-甲
酰胺(也稱為苯并噍溱化合物前體)可以是通過任何方法制造的，例如，
可以使用通過特開平2-28182號公報所記栽的方法制造的苯并喁溱化合 物前體。
在本發(fā)明的a型苯并喁溱化合物的制造方法中，使苯并喁喚化合物 前體的醇溶液與溶解有氯化氬的醚相接觸，形成它們的混合液，接著分 離從上述混合液中析出的苯并喁溱化合物，
溶解苯并喁嗪化合物前體的醇為碳數(shù)1~5的醇。碳數(shù)超過6的醇由 于沸點高，因此在所得苯并喁嗪化合物的結(jié)晶中易殘留該醇。醇可以沒 有任何限制地使用試劑或工業(yè)原料。
作為所使用的醇，可例示出甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、 2-丁醇、2-甲基-l-丙醇、2-曱基-2-丙醇、l-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-曱基-l-丁醇、3-曱基-l-丁醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-l-丁醇、3-甲基-2 -丁醇、2， 2-二曱基-l-丙醇等一元醇。
其中，從毒性低的方面、及沸點比較低、不易殘留在所得a型苯并 喁嗪化合物中的方面出發(fā)，優(yōu)選甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、 2-丁醇、2-甲基-l-丙醇、l-戊醇、3-甲基-l-丁醇。
這些醇的使用量由于苯并喁嗪化合物前體在各醇中的溶解度的不 同而不同。通常，相對于lg苯并嚙嗪化合物，優(yōu)選0.5~100ml的醇使 用量，更優(yōu)選l 50ml。當醇的使用量小于0.51111時，操作變難。當醇的 使用量超過100ml時，苯并喁嗪化合物的收率降低。
作為在本發(fā)明制造方法中使用的醚，可以舉出二乙醚、二丙醚、二 異丙醚、二丁醚、二己醚、叔丁基甲基醚等碳數(shù)4~12的烷基醚，茴香 醚，四氫呋喃，1， 2-二甲氧基乙烷等。其中，從毒性方面、沸點較低、 不易殘留在所得制品方面出發(fā)，優(yōu)選二乙醚、叔丁基曱基醚、茴香醚、 四氫呋喃、1， 2-二曱氧基乙烷。
在本發(fā)明a型苯并喁嗪化合物的制造方法中使用的溶解有氯化氫的 醚(有時也稱為氯化氫醚溶液)還可以是通過在上述醚中按如下所述吸 收氯化氫氣體而制造的醚。即，在具有氯化氫氣體、氮氣供給管的四頸 瓶中放入瞇，冷卻，之后，在冷卻、保持在低溫的醚中緩慢地在起泡狀
態(tài)下供給氯化氫氣體。由此獲得溶解有規(guī)定量的氯化氬的醚。而且，還 可以沒有限制地使用作為試劑或工業(yè)原料市售的溶解有氯化氬的醚。
溶解在這些醚中的氯化氫的濃度由于氯化氫氣體在各醚中的溶解
度的不同而不同。通常，醚中的氯化氫濃度優(yōu)選為0.01mol/L~10mol/L 的范圍。當氯化氫的濃度低時，所用的醚量相對變多，因此更優(yōu)選氯化 氫的濃度為0.02moI/L 8mol/L。
在本發(fā)聽的制造方法中，使上述苯并喁溱化合物前體溶液與氯化氫 醚溶液相接觸。作為接觸方法沒有特別限定，可以舉出混合兩者的方法。 混合方法沒有特別限制，既可以在苯并噍溱化合物前體的醇溶液中添加 氯化氫醚溶液，也可以在氯化氫醚溶液中添加苯并鳴溱化合物前體的醇 溶液。
苯并噁嗪化合物前體和氯化氫基本定量地反應(yīng)?；旌蟽扇芤簳r，優(yōu) 選按照相對于苯并喁噪化合物前體的醇溶液所含的苯并喁嗪化合物前 體lmol，所用氯化氫醚溶液所含的氯化氫達到0.8~2.0mol、特別優(yōu)選為 0.9 1.5mol來調(diào)整兩溶液的量?；旌蟽扇芤簳r的溫度為20'C以上，優(yōu)選 為20~60°C，更優(yōu)選為22~55'C?；旌蟽扇芤簳r會產(chǎn)生反應(yīng)熱，可觀察 到液溫的上升，液溫可以通過控制混合時兩溶液的混合速度來控制。還 可以適當?shù)赝ㄟ^加熱或冷卻來控制液溫。
通過使兩溶液相接觸，本發(fā)明的具有20特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的a型 苯并喁漆化合物從20'C以上的混合液中析晶，該a型苯并喁嗪化合物是 通過使用Cu-Ka射線的X射線衍射，具有至少產(chǎn)生20=7.1°、 13.5。、 1 4.2。、 16.50、 21.50、 22.4。、 23.2。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的(±) -6-氯-3， 4-二氫-4-曱基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺鹽酸 鹽。析晶時的混合液溫度為2(TC以上、優(yōu)選20 60'C、更優(yōu)選22巧5'C。
析晶溫度小于20'C時，則會得到后述的p型苯并喁嗪化合物。予以 說明，當在混合上述兩溶液的同時析出結(jié)晶時，必須使混合時的混合液 溫保持在20。C以上。
析晶的上述苯并噍喚化合物通過過濾或離心分離等固液分離方法 分離，再根據(jù)需要經(jīng)自然干燥、鼓風(fēng)干燥、真空千燥等干燥工序干燥。
如上制造、分離的a型苯并喁溱化合物品質(zhì)極為均勻，將該化合物 溶解在水中時(濃度5質(zhì)量％)，則所得苯并噍溱化合物水溶液的pH 值在5.0 5.2的狹窄范圍內(nèi)。
第2結(jié)晶化合物(B型苯并噁喚化合物)
本發(fā)明第2結(jié)晶化合物的(±)-6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-(3 -奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(苯并喁嗪化合物)具 有規(guī)定的結(jié)晶結(jié)構(gòu)(以下有時記載為p型結(jié)晶結(jié)構(gòu))。即，是通過使用 Cu-Ka射線的X射線衍射，具有至少產(chǎn)生20=6.7°、 9.9°、 14.5。、 15.2°、 22.7°、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的化合物。
X射線衍射的測定誤差容許至0.2°左右。該p型苯并喁溱化合物顯 示如圖IO所示的X射線衍射圖譜。
并且該苯并嚙溱化合物顯示如圖11所示的紅外吸收光譜。
該苯并喁嗪化合物具有特異的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，結(jié)晶內(nèi)的水或有機溶劑的 含量少，因此將該化合物溶解在水中(濃度5質(zhì)量％)時，溶液的pH 值在5.0~5.2的狹窄范圍內(nèi)。
(P型苯并鳴噪化合物的制造方法)
本發(fā)明的p型苯并喁嗪化合物有2種制造方法。在這些制造方法中， 作為起始原料使用的(±) -6-氯-3， 4-二氳-4-甲基-3-氧代-]\- O-奎寧環(huán) 基)-2H-1, 4-苯并鳴溱-8-甲酰胺(也稱為苯并喁嗪化合物前體)可以使 用任何方法制造。例如可以使用通過特開平2-28182號公寺艮所記載的方 法制造的苯并噁溱化合物前體。
(1)第1個P型苯并嚙嗪化合物的制造方法
在P型苯并喁嗪化合物的第1制造方法中，首先使苯并喁嗪化合物 前體的醇溶液與溶解有氯化氫的醚相接觸，形成它們的混合液。接著， 將從上述混合液中析出的苯并喁溱化合物分離。
溶解苯并喁嗪化合物前體的醇可采用與上述a型苯并喁嗪化合物制 造方法中所用醇相同的醇。
這些醇的使用量也與上述a型苯并喁嗪化合物制造方法中的相同。
在該制造方法中使用的醚可以使用在上述a型苯并嚙嗪化合物制造
方法中使用的醚。
在本發(fā)明制造方法中使用的溶解有氯化氫的醚(也稱為氯化氫醚溶
液)可以通過上述a型苯并噁溱化合物制造方法中記載的制造方法獲得。 而且，可以沒有任何限制地使用作為試劑或工業(yè)原料市售的溶解有氯化 氫的醚。
另外，溶解在這些醚中的氯化氫的濃度也優(yōu)選為在上述a型苯并噍 溱化合物制造方法中提到的濃度。
本發(fā)明的第1制造方法中，使上述苯并喁嗪化合物前體的醇溶液與 氯化氳醚溶液相接觸，作為接觸方法沒有特別限制，可以舉出混合兩者 的方法。混合方法沒有特別限制，既可以在苯并噁噪化合物前體的醇溶 液中添加氯化氫醚溶液，也可以在氯化氫醚溶液中添加苯并噍溱化合物 前體的醇溶液。
苯并嗜、嗪化合物前體與氯化氫基本定量地反應(yīng)?；旌蟽扇芤簳r，優(yōu) 選按照相對于苯并噁溱化合物前體的醇溶液所含的苯并喁嗪化合物前 體lmol，所用氯化氫醚溶液中含有的氯化氫達到0.8~2.0mol、特別優(yōu)選 為0.9 1.5mol來調(diào)整兩溶液量。
混合兩溶液時，苯并喁噪化合物逐漸析出。在進行該混合時，按照 混合溶液的溫度為-20 小于20'C、優(yōu)選-15 15。C的范圍，調(diào)整這兩溶液 的溫度進行混合。通常，在混合時會有若干的放熱，但通過適當?shù)卣{(diào)整 苯并喁嗪化合物前體的醇溶液和氯化氫醚溶液的溫度，可以將混合液的 溫度控制在上述范圍內(nèi)。例如，通過將混合前的兩溶液溫度調(diào)節(jié)為-20 18。C、優(yōu)選-15 15'C的范圍，控制混合溶液時的混合速度，可以容易地 將混合液的溫度控制在上述范圍內(nèi)。雖然也依賴于進行混合的環(huán)境溫 度，但通過根據(jù)需要加熱或冷卻混合液，也可以控制析晶溫度。
通過使兩溶液相接觸，本發(fā)明的具有29特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的p型 苯并嚙溱化合物，即通過使用Cu-Ka射線的X射線衍射，具有至少產(chǎn) 生20=6.7。、 9.9。、 14.5。、 15.2。、 22.7。、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的(±) -6咖氯-3, 4-二氫-4-曱基-3-氧代-]^- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽的P型結(jié)晶從-20 小于20。C溫度的混合液中析晶。析出時
的混合液溫度為-20 小于2(TC的范圍，優(yōu)選為-15 15'C。
予以說明，當在混合上述兩溶液的同時析出結(jié)晶時，有必要使混合
時的混合液溫度保持在-20 小于20'C。
析晶溫度為20'C以上時，獲得上述a型苯并喁溱化合物。
析出的上述苯并鳴漆化合物通過過濾或離心分離等固液分離方法
分離，再根據(jù)需要通過自然干燥、鼓風(fēng)干燥、真空干燥等干燥工序干燥。 如上制造、分離的苯并喁溱化合物品質(zhì)極為均勻，將該化合物溶解
在水中時(濃度5質(zhì)量％ )，所得苯并喁溱化合物的水溶液的pH為5.
0~5.2范圍。
(2 )第2個p型苯并喁溱化合物的制造方法
在本發(fā)明的P型苯并喁嗪化合物的第2制造方法中，使苯并噁嗪化 合物前體的醇溶液與溶解有氯化氫的酯相接觸，形成它們的混合液，然 后分離從上述混合液中析出的苯并鳴溱化合物。
溶解苯并喁嗪化合物前體的醇是碳數(shù)3 5的醇。碳數(shù)為6或超過6 的醇沸點高，在所得苯并嚙嗪化合物結(jié)晶中易于殘留醇。因此，醇優(yōu)選 為上述碳數(shù)范圍內(nèi)的醇。
醇可以沒有特別限制地使用試劑或工業(yè)原料的醇。
作為使用的醇，可例示出l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇、2-曱 基-l-丙醇、2-甲基-2-丙醇、l-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-l-丁醇、3 -甲基-l-丁醇、2-曱基-2-丁醇、3-甲基-l-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2， 2-二 甲基-l-丙醇等一元醇。
其中，從毒性低方面、及沸點較低、不易殘留在所得p型苯并喁嗪 結(jié)晶的方面出發(fā)，優(yōu)選l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇、2-甲基-l-丙 醇、l-戊醇、3-甲基-l-丁醇。
這些醇的使用量隨著苯并嚙溱化合物前體在各醇中的溶解度的不 同而不同，通常相對于lg苯并嚙嗪化合物，優(yōu)選為0.5 100ml、更優(yōu)選 為l~50ml。醇的量小于0.5ml時，操作變難。醇的量超過100ml時，苯 并嚙溱化合物的收率有降低的傾向.
作為在第2個p型苯并喁溱化合物的制造方法中所用溶劑的酯，優(yōu)
選碳數(shù)1~5的羧酸與碳數(shù)1~5的醇的酯。
若酯的分子量變得過大，則沸點變高，酯易于殘留在所得的p型苯 并噍溱化合物結(jié)晶中。因此，酯優(yōu)選為上述碳數(shù)范圍內(nèi)的羧酸與醇的酯。
作為酯，可例示出乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸-l-丙酯、乙酸乙基甲 酯、乙酸-l-丁酯、乙酸-l-甲基丙酯、乙酸-2-甲基丙酯、乙酸-1， 1-二曱 基乙酯、乙酸-l-戊酯、乙酸-l-曱基丁酯、乙酸-2-甲基丁酯、乙酸-3-曱 基丁酯、乙酸-l-乙基丙酯、乙酸-2-乙基丙酯、乙酸-l，l-二甲基丙酯、乙 酸-l，2-二甲基丙酯、乙酸-2，2-二甲基丙酯、丙酸曱酯、丙酸乙酯、丙酸-l-丙酯、丙酸乙基甲酯、丙酸-l-丁酯、丙酸-l-甲基丙酯、丙酸-2-甲基丙 酯、丙酸-l，l-二曱基乙酯、丙酸-l-戊酯、丙酸-l-甲基丁酯、丙酸-2-甲 基丁酯、丙酸-3-甲基丁酯、丙酸-l-乙基丙酯、丙酸-2-乙基丙酯、丙酸-l，l-二甲基丙酯、丙酸-l,2-二曱基丙酯、丙酸-2，2-二曱基丙酯、丁酸曱 酯、丁酸乙酯、丁酸-l-丙酯、丁酸乙基曱酯、丁酸-l-丁酯、丁酸-l-曱 基丙酯、丁酸-2-甲基丙酯、丁酸-l，l-二甲基乙酯、丁酸-l-戊酯、丁酸-l-甲基丁酯、丁酸-2-甲基丁酯、丁酸-3-甲基丁酯、丁酸-l-乙基丙酯、丁 酸-2-乙基丙酯、丁酸-l，l-二甲基丙酯、丁酸-l，2-二甲基丙酯、丁酸-2，2-二甲基丙酯、戊酸甲酯、戊酸乙酯、戊酸-l-丙酯、戊酸乙基甲酯、戊酸 -l-丁酯、戊酸-l-甲基丙酯、戊酸-2-甲基丙酯、戊酸-l，l-二甲基乙酯、 戊酸-l-戊酯、戊酸-l-甲基丁酯、戊酸-2-甲基丁酯、戊酸-3-甲基丁酯、 戊酸-l-乙基丙酯、戊酸-2-乙基丙酯、戊酸-l，l-二曱基丙酯、戊酸-1，2-二甲基丙酯、戊酸-2，2-二甲基丙酯等。
其中，從毒性的觀點出發(fā)，優(yōu)選乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸-l-丁酯、 乙酸-2-甲基丙酯、乙酸乙基甲酯、乙酸-l-丙酯。
在第2個p型苯并嚙溱化合物的制造方法中使用的溶解有氯化氫的 酯(也稱為氯化氫酯溶液)可以通過使酯吸收氯化氫氣體而制造。其制 造方法與在上述第1個P型苯并喁喚化合物制造方法中敘述的氯化氫醚 溶液的制造方法相同。
進而，還可以沒有任何限制地使用作為試劑或工業(yè)原料市售的溶解 有氯化氫的酯。
溶解在這些酯中的氯化氫的濃度隨著氯化氫氣體在酯中的溶解度
的不同而不同。通常，酯中的氯化氫濃度優(yōu)選為0.01mol/L 10mol/L的 范圍。氯化氫濃度低時，所用氯化氫酯溶液的量相對地增多。因此，氯 化氫的濃度更優(yōu)選為0.02mol/L~8mol/L。
在第2個p型苯并喁溱化合物的制造方法中，使上述苯并噍溱化合 物前體的醇溶液與氯化氫酯溶液相接觸。作為接觸方法沒有特別限制， 可以舉出混合兩者的方法。混合方法沒有特別限制，既可以在苯并嚙溱 化合物前體的醇溶液中添加氯化氬酯溶液，也可以在氯化氬酯溶液中添 加苯并噍溱化合物前體的醇溶液。
苯并鳴溱化合物前體和氯化氫與第1個制造方法同樣也是基本定量 地反應(yīng)。混合兩溶液時，優(yōu)選按照相對于苯并鳴溱化合物前體的醇溶液 所含的苯并鳴溱化合物前體lmol，所用氯化氫酯溶液所含的氯化氫達 到0.8 2.0mol、特別優(yōu)選為0.9 1.5mol來調(diào)整兩溶液的量。
混合兩溶液時的溫度只要是所用溶劑沸點以下，則沒有特別限制。 一般來說優(yōu)選-20 60'C、更優(yōu)選-15 55。C?；旌蟽扇芤簳r，會產(chǎn)生反應(yīng) 液，可見液溫上升。液溫可以通過控制混合兩溶液時的混合速度來調(diào)控。 還可以通過適當?shù)丶訜峄蚶鋮s混合液來控制液溫。
通過使兩溶液相接觸，本發(fā)明具有20特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的P型苯 并嚙嗪化合物，即通過使用Cu-Ka射線的X射線衍射，具有至少產(chǎn)生 20-6.70、 9.90、 14.50、 15.2。、 22.70、 23.6°特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的(±)-6-氯-3， 4-二氫-4-曱基-3-氧代-N-(3-奎寧環(huán)基)-2H-l， 4-苯并喁嗪-8-曱酰 胺鹽酸鹽的結(jié)晶從混合液中析出。析出時的溫度沒有特別限制，通常優(yōu) 選-20 60'C、更優(yōu)選-15 55'C。
析出的上述苯并噁噪化合物通過過濾或離心分離等公知的固液分 離方法分離，再根據(jù)需要通過自然干燥、鼓風(fēng)干燥、真空干燥等干燥工 序干燥。
如上制造、分離的苯并嚙溱化合物的品質(zhì)極為均勻。將該化合物溶 解在水中時(濃度5質(zhì)量％)，所得苯并喁嗪化合物的水溶液的pH值 為5.0~5.2的狹窄范圍。
實施例
以下舉出實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些實 施例。
(a型苯并喁溱化合物的制造) 實施例1
將2g (±)誦6-氯-3， 4畫二氫-4-甲基-3-氧代-1\- (3-套寧環(huán)基)畫2H畫1， 4-苯并噁嗪-8，甲酰胺裝入到燒瓶中，向其中加入25mL l-丁醇，使其溶 解。將1-丁醇溶液的液溫調(diào)節(jié)至25。C后，緩慢滴加8mL lmol/L氯化 氫/二乙醚(相對于lmol基質(zhì)為1.4mol)，則結(jié)晶析出。此時，溫度上 升至40'C。使混合液的溫度為25'C，在25'C下攪拌30分鐘。之后，過 濾所得結(jié)晶，在60'C、 0.67kPa的條件下干燥12小時，獲得2.10g(士) -6-氯陽3， 4誦二氫-4-甲基-3誦氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1， 4國苯并喁嗪畫8畫 曱酰胺鹽酸鹽(收率95.1%)。
將該結(jié)晶作為樣品，測定粉末X射線衍射(以下稱為XRD),獲 得圖1所示的X射線衍射圖譜。由該結(jié)果可知，該結(jié)晶為具有20=7.08 。、13.54。、 14.24。、 16.52。、 21.46。、 22.40°、 23.22。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的 化合物。另外，圖2表示紅外吸收光譜(IR光譜)、圖3表示TG-DT A曲線。由這些結(jié)果可知，該結(jié)晶是具有新型結(jié)晶形的a型苯并喁嗪化 合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶的5質(zhì)量％水溶液的pH，為5.0。 另外，利用氣相色譜(以下稱為GC)分析所得干燥后的鹽(干燥鹽) 的殘留溶劑量。二乙醚的含量為120質(zhì)量ppm ( 0.0120質(zhì)量％) 、 1-丁 醇的含量為3210質(zhì)量ppm ( 0.3210質(zhì)量％)。
實施例2
將2g (±:) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-]^- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-曱酰胺裝入到燒瓶中，向其中加入25mL l-丁醇，使其溶 解。將1-丁醇溶液的液溫調(diào)節(jié)至25°C。溫度調(diào)整通過將燒瓶浸漬在調(diào)溫 的水浴中進行。之后，緩慢滴加8mL lmol/L氯化氫/二乙醚(相對于1 mol苯并噍作化合物前體為1.4mol)，則結(jié)晶析出。此時，溫度上升至
28°C。使混合液的溫度為25°C，在25。C下攪拌30分鐘。之后，過濾所 得的結(jié)晶，在60'C、 0.67kPa的條件下干燥12小時，獲得2.11g(士)-6-氯-3， 4-二氫-4-曱基-3-氧代-]\-(3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并嚙嚷-8-甲 酰胺鹽酸鹽(收率95.5%)。
測定XRD時，得到與圖l相同的結(jié)果，其為具有20=7.08°、 13.54°、 14.24°、 16.52°、 21.46。、 22.40°、 23.22。特征峰的新型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的a型苯 并喁溱化合物。
與實施例1同樣操作，用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水 溶液的pH，為5.2。另外，對所得干燥鹽，用GC分析殘留溶劑量。二 乙醚的含量為310質(zhì)量ppm (0.0310質(zhì)量％) 、 1-丁醇的含量為3310 質(zhì)量ppm ( 0.3310質(zhì)量％ )。
實施例3
除了將實施例1的1-丁醇變更為乙醇以外，與實施例1同樣操作。 結(jié)果獲得2.11g (±) -6-氯-3， 4-二氫-4-曱基-3-氧代-]^- (3-奎寧環(huán)基)國 2H-1， 4-苯并噫*-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率95,5%)。測定XRD時，得 到與圖l相同的結(jié)果，其為具有20=7.08°、 13.54°、 14.24°、 16.52°、 21. 46。、 22.40。、 23.22。特征峰的新型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的a型苯并嚙嗪化合物。
與實施例1同樣操作，用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水 溶液的pH，為5.1。另外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。二乙 醚的含量為180質(zhì)量ppm (0.0180質(zhì)量％ )、乙醇的含量為2650質(zhì)量 ppm ( 0.2650質(zhì)量％)。
實施例4
除了將實施例1的1-丁醇變更為2-丙醇以外，與實施例1同樣操作。 結(jié)果獲得2.11g (±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-N- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1， 4-苯并喁漆-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率95.5%)。測定XRD時，得 到與圖l相同的結(jié)果，其為具有20=7.08°、 13.54°、 14.24°、 16.52°、 21. 46。、 22.40。、 23.22。特征峰的新型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的tt型苯并噁嗪化合物。
與實施例1同樣操作，用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水 溶液的pH，為5.2。另外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。二乙
醚的含量為150質(zhì)量ppm ( 0.0150質(zhì)量％) 、 2-丙醇的含量為2770質(zhì) 量ppm ( 0.2770質(zhì)量％)。 實施例5
除了將實施例1的8mL lmol/L氯化氫/二乙醚變更為4mL 2mo1/ L氯化氫/四氫呋喃以外，與實施例l同樣操作。結(jié)果獲得2.16g (±)-6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁溱-8-曱 酰胺鹽酸鹽(收率97.8%)。測定XRD時，得到與圖l相同的結(jié)果， 其為具有20-7.08°、 13.54。、 14.24。、 16,52。、 21.46。、 22.40。、 23.22。特 征峰的新型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的a型苯并嚙漆化合物。
與實施例1同樣操作，用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水 溶液的pH，為5.2。另外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。四氫 呋喃的含量為1010質(zhì)量ppm (0.1010質(zhì)量％) 、 1-丁醇的含量為3120 質(zhì)量ppm ( 0.3120質(zhì)量％)。
實施例6
除了將實施例1的8mL lmol/L氯化氫/二乙醚變更為8mL lmo1/ L氯化氫/叔丁基甲基醚以外，與實施例1同樣操作。結(jié)果獲得2.15g(士) -6畫氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率97.4%)。測定XRD時，得到與圖l相同的結(jié)果， 其為具有20=7.08。、 13.54。、 14.24。、 16.52。、 21.46°、 22.40°、 23.22°特 征峰的新型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的a型苯并嚙溱化合物。
與實施例1同樣操作，用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水 溶液的pH，為5.1。另外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。叔丁 基甲基醚的含量為1250質(zhì)量ppm ( 0.1250質(zhì)量％ ) 、 1-丁醇的含量為3 180質(zhì)量ppm ( 0.3180質(zhì)量％)。
實施例7
除了從最初開始直至最后將滴加時的混合液溫度保溫在25'C下，滴 加完后在25。C下攪拌30分鐘以外，與實施例l同樣操作。結(jié)果獲得2. 14g (±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-1\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并 嚙喚-8-曱酰胺鹽酸鹽(收率96.9%)。測定XRD時，得到與圖l相同
的結(jié)果，其為具有20=7.08°、 13.54。、 14.24。、 16.52°、 21.46。、 22.40。、 2 3.22°特征峰的新型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的a型苯并鳴喚化合物。
與實施例1同樣操作，用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水 溶液的pH,為5.0。另外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。二乙 醚的含量為150質(zhì)量ppm ( 0.0150質(zhì)量％) 、 1-丁醇的含量為3090質(zhì) 量卯m ((UO卯質(zhì)量。/0)。
實施例8
除了從最初開始直至最后將滴加中的混合液溫度保溫在50。C下，滴 加完后使混合液溫度為25'C，在25'C下攪拌30分鐘以外，與實施例l 同樣操作。結(jié)果獲得2.14g (±) -6-氯-3， 4-二氫-4-曱基-3-氧代-N. (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率96.9% )。測定X RD時,得到與圖l相同的結(jié)果，其為具有20=7.08°、 13.54。、 14.24°、 1 6.52。、 21.46。、 22.40°、 23.22。特征峰的新型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的a型苯并喁嗪化 合物。
與實施例1同樣操作，用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水 溶液的pH，為5.2。另外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。二乙 醚的含量為160質(zhì)量卯m ( 0.0160質(zhì)量％ ) 、 1-丁醇的含量為2990質(zhì) 量ppm (0.2990質(zhì)量％)。
(P型苯并噍溱化合物的制造)
(第l制造方法)
實施例9
將2g (±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-豚(3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-曱酰胺裝入到燒瓶中，向其中加入25mL乙醇，使其溶解。 將該燒瓶浸漬在調(diào)溫的水浴中，將乙醇溶液的液溫調(diào)整至IO'C后，緩慢 滴加8mL lmol/L氯化氫/二乙醚(相對于lmol苯并嚙嗪化合物前體為 1.4mol)，則結(jié)晶析出。此時，溫度上升至12'C。在12'C下攪拌30分 鐘后，過濾所得結(jié)晶，在60'C、 0.67kPa的條件下干燥U小時，獲得2. 2g (±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-]\- ( 3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并 嚙噪-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率99.6% ).
將該結(jié)晶作為樣品，測定XRD，獲得圖IO所示的X射線衍射圖謙。 由該結(jié)果可知，該結(jié)晶為具有26=6.7°、 9.9°、 14.5。、 15.2。、 22.7。、 23. 6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。另外，得到圖11所示的紅外吸收光鐠(IR光鐠)。 由這些結(jié)果可知，該結(jié)晶為具有新型結(jié)晶形的p型苯并喝喚化合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水溶液的pH，為5.1。另 外，利用氣相色譜(以下稱為GC)分析所得干燥后的鹽(干燥鹽)的 殘留溶劑量。二乙醚的含量為360質(zhì)量ppm (0.0360質(zhì)量％)、乙醇的 含量為2850質(zhì)量ppm ( 0.2850質(zhì)量％ )。
實施例10
除了將苯并喁嗪化合物前體的乙醇溶液的液溫從IO'C改變?yōu)?8'C 之外，與實施例9同樣操作。予以說明，此時，混合溶液的液溫最大上 升至19。C，在19。C下攪拌30分鐘。結(jié)果獲得2.1g (±)-6-氯-3， 4-二氫 -4-甲基冬氧代-N- ( 3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁*-8-甲酰胺鹽酸鹽(收 率95.1%)。測定XRD時，與圖10的結(jié)果相同，為具有20=6.7°、 9.9。、 14.5。、 15.2。、 22.7。、 23.6。特征峰的新型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的P型苯并喁嗪化合
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水溶液的pH，為5.1。另 外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。二乙醚的含量為380質(zhì)量p pm (0.0380質(zhì)量％ )、乙醇的含量為2670質(zhì)量ppm ( 0.2670質(zhì)量％ )。
實施例11
除了將苯并喁嗪化合物前體的乙醇溶液的液溫從10。C變更為-15。C 之外，與實施例9同樣操作。予以說明，此時，混合溶液的液溫最大上 升至-13。C，在-13。C下攪拌30分鐘。結(jié)果獲得2.1g(士)-6-氯-3， 4-二氫 -4-甲基-3-氧代-N-(3-奎寧環(huán)基)-2H-l， 4-苯并噍嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(收 率95.1%)。測定XRD時，與圖10的結(jié)果相同，為具有20=6.7。、 9.9°、 14.5°、 15.2。、 22.7°、 23.6。特征峰的新型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的P型苯并喁嗪化合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水溶液的pH，為5.1。另 外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。二乙醚的含量為350質(zhì)量p pm ( 0.0350質(zhì)量％ )、乙醇的含量為2510質(zhì)量ppm ( 0.2510質(zhì)量％ )。
實施例12
將2g (±) -6-氯-3， 4-二氫-4-曱基-3-氧代-N- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺裝入到燒瓶中，向其中加入25mL l-戊醇，使該化 合物溶解。將該燒瓶浸漬在調(diào)溫的水浴中，將l-戊醇溶液的液溫調(diào)整至 5。C后，緩慢滴加10mL 0.8mol/L氯化氫/THF (相對于lmol苯并噶溱 化合物前體為1.4mol)，則結(jié)晶析出。此時，溫度上升至8。C。在8。C 下攪拌30分鐘后，過濾所得結(jié)晶，在60'C、 0.67kPa的條件下干燥12 小時，獲得2.2g (±) -6-氯-3, 4-二氫國4-曱基-3-氧代陽]\- (3-奎寧環(huán)基)畫 2H-1， 4-苯并嚙溱-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率99.6%)。測定XRD時，與 圖10的結(jié)果相同，為具有20=6.7°、 9.9°、 14.5°、 15.2°、 22.7。、 23.6°特 征峰的新型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的p型苯并鳴溱化合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水溶液的pH，為5.1。另 外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。THF的含量為1130質(zhì)量p pm( 0.1130質(zhì)量％ ) 、 1-戊醇的含量為4370質(zhì)量ppm( 0.4370質(zhì)量％ )。
(第2制造方法)
實施例13
將2g (±) -6-氯-3， 4-二氫-4-曱基-3-氧代-N- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并噴,嗪-8-甲酰胺裝入到燒瓶中，向其中加入25mL l-丁醇，使該化 合物溶解。將該燒瓶浸漬在調(diào)溫的水浴中，將l-丁醇溶液的液溫調(diào)整至 40。C后，緩慢滴加2mL 4mol/L氯化氫/乙酸乙酯(相對于lmol苯并喁 漆化合物前體為1.4mol)，則結(jié)晶析出。此時，溫度上升至45。C。使混 合液的溫度為25。C，在25'C下攪拌30分鐘。之后，過濾所得結(jié)晶，在 60'C、 0.67kPa的條件下干燥12小時，獲得2.10g (±) -6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-211-1，4-苯并鳴嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(收 率95.1% )。
將該結(jié)晶作為樣品，測定粉末X射線衍射，獲得與實施例9的XR D圖謙相同的圖鐠。由該結(jié)果可知，該結(jié)晶具有20=6.7°、 9.9°、 14.5°、 15.2。、 22.7。、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。另外，IR光傳也與圖11相同。 由這些結(jié)果可知，該結(jié)晶為具有新型結(jié)晶形的P型苯并喁嗪化合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水溶液的pH，為5.0。另 外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。乙酸乙酯的含量為210質(zhì)量 ppm ( 0.0210質(zhì)量％ ) 、 1-丁醇的含量為1490質(zhì)量ppm ( 0.14卯質(zhì)量 %)。
實施例14
將2g (±) -6-氯-3， 4-二氫-4-曱基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并噁嗪-8-甲酰胺裝入到燒瓶中，向其中加入25mL l-丁醇，使該化 合物溶解，將該燒瓶浸漬在調(diào)溫的水浴中，將l-丁醇溶液的液溫調(diào)整至 -15t:后，緩慢滴加2mL 4mol/L氯化氫/乙酸乙酯(相對于lmol苯并鳴 溱化合物前體為1.4mol)，則結(jié)晶析出。此時，液溫上升至-12'C。在國 12。C下攪拌30分鐘。之后，過濾所得結(jié)晶，在60'C、 0.67kPa的條件 下千燥12小時，獲得2.10g (±) -6-氯畫3，4-二氫誦4-甲基畫3-氧代-]^- (3-奎寧環(huán)基)-211-1，4-苯并喁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率95.1%)。
將該結(jié)晶作為樣品，測定XRD，獲得與圖10相同的X射線衍射圖 i脊。由該結(jié)果可知，該結(jié)晶具有20=6.7°、 9.9。、 14.5°、 15.2°、 22.7°、 2 3.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。另外，為與實施例9相同的IR光譜。由這些結(jié) 果可知，該結(jié)晶為具有新型結(jié)晶形的P型苯并喁嗪化合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水溶液的pH，為5.0。另 外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。乙酸乙酯的含量為230質(zhì)量 ppm ( 0.0230質(zhì)量％) 、 1-丁醇的含量為1M0質(zhì)量ppm (0.1W0質(zhì)量 %)。
實施例15
除了將2mL 4mol/L氯化氫/乙酸乙酯變更為2.5mL 4mol/L氯化氫 /乙酸乙酯(相對于lmol苯并喁溱化合物前體為1.75mol)以外，與實 施例13同樣操作。滴加后，溫度上升至45'C。使混合液的溫度為25°C， 在25。C下攪拌30分鐘。之后，過濾所得結(jié)晶，在60'C、 0.67kPa的條 件下干燥12小時，獲得2.06g (±) -6-氯-3，4-二氫-4-曱基-3-氧代-]\- (3 -奎寧環(huán)基)-211-1，4-苯并喁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率93.3% )。
將該結(jié)晶作為樣品，測定XRD，獲得與圖IO所示相同的X射線衍
射圖傳。由該結(jié)果可知，該結(jié)晶具有20=6.7°、 9.9°、 14，5。、 15.2°、 22.7°、 23,6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。另外，IR光鐠也與實施例9的光鐠相同。由 這些結(jié)果可知，該結(jié)晶為具有新型結(jié)晶形的p型苯并嚙嗪化合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水溶液的pH，為5.0。另 外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。乙酸乙酯的含量為210質(zhì)量 ppm (0.0210質(zhì)量％) 、 1-丁醇的含量為1550質(zhì)量ppm (0.1550質(zhì)量 %)。
實施例16
除了將2mL 4mol/L氯化氫/乙酸乙酯變更為1.55mL 4mol/L氯化 氫/乙酸乙酯(相對于lmol苯并喁溱化合物前體為1.09mol)以外，與 實施例13同樣操作。滴加后的溫度上升至45'C。使混合液的溫度為25 'C，在25。C下攪拌30分鐘。之后，過濾所得結(jié)晶，在6(TC、 0.67kPa 的條件下干燥12小時，獲得2.06g (±) -6-氯-3，4-二氬-4-甲基-3-氧代- -(3-查寧環(huán)基)-211-1，4-苯并噍溱-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率93.3%)。
將該結(jié)晶作為樣品，測定XRD，獲得與圖IO所示相同的X射線衍 射圖譜。由該結(jié)果可知，該結(jié)晶具有20=6.7°、 9.9°、 14.5°、 15.2°、 22.7°、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。另外，IR光譜也與實施例9的光鐠相同。由 這些結(jié)果可知，該結(jié)晶為具有新型結(jié)晶形的P型苯并喁嗪化合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水溶液的pH，為5.2。另 外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。乙酸乙酯的含量為250質(zhì)量 卯m (0力250質(zhì)量％) 、 1-丁醇的含量為l"0質(zhì)量ppm (0.1660質(zhì)量 %)。
實施例17
將2g (±) -6-氯-3， 4-二氫腸4-甲基-3畫氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并噍嗪-8，甲酰胺裝入到燒瓶中，向其中加入25mL丙醇，使該化合 物溶解。將^燒瓶浸漬在調(diào)溫的水浴中，將丙醇溶液的液溫調(diào)整至40 。C后，緩'艮滴加4.0mL 2mol/L氯化氫/丙酸乙酯(相對于lmol苯并喁 溱化合物前體為1.4mol)，則結(jié)晶析出。此時，溫度上升至43。C。使混 合液的溫度為25。C,在25'C下攪拌30分鐘。之后，過濾所得結(jié)晶，在
60。C、 0.67kPa的條件下干燥12小時，獲得2.01g (±)-6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-1\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并鳴溱-8-甲酰胺鹽酸鹽(收 率91.0% )。
將該結(jié)晶作為樣品，領(lǐng)，J定XRD，獲得與圖IO所示相同的X射線衍 射圖語。由該結(jié)果可知，該結(jié)晶具有20=6.7°、 9.9°、 14.5°、 15.2°、 22.7°、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。另外，IR光鐠也與實施例9的光鐠相同。由 這些結(jié)果可知，該結(jié)晶為具有新型結(jié)晶形的p型苯并嗜，溱化合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量V。水溶液的pH，為5.1。另 外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。丙酸乙酯的含量為760質(zhì)量 ppm( 0.0760質(zhì)量％)、丙醇的含量為1240質(zhì)量ppm( 0.1240質(zhì)量％)。
實施例18
將2g (±) -6國氯-3， 4-二氫國4-甲基-3-氧代-N陽(3-奎寧環(huán)基)^H-1， 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺裝入到燒瓶中，向其中加入25mL l-戊醇，使該化 合物溶解。將該燒瓶浸漬在調(diào)溫的水浴中，將l-戊醇溶液的液溫調(diào)整至 40。C后，緩慢滴加3.2mL 2.5mol/L氯化氫/丁酸-l-戊酯(相對于lmol 苯并噁嗪化合物前體為1.4mol)，則結(jié)晶析出。此時，溫度上升至44 'C。使混合液的溫度為25'C，在25。C下攪拌30分鐘。之后，過濾所得 結(jié)晶，在60。C、 0.67kPa的條件下干燥12小時，獲得2.03g (± ) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺 鹽酸鹽(收率91.9% )。
將該結(jié)晶作為樣品，測定XRD，獲得與圖IO所示相同的X射線衍 射圖譜。由該結(jié)果可知，該結(jié)晶具有20=6.7°、 9.9°、 14.5°、 15.2°、 22.7°、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。另外，IR光譜也與實施例9的光譜相同。由 這些結(jié)果可知，該結(jié)晶為具有新型結(jié)晶形的P型苯并喁嗪化合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水溶液的pH，為5丄另 外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。丁酸戊酯的含量為3200質(zhì) 量ppm ( 0.3200質(zhì)量％ ) 、 1-戊醇的含量為4470質(zhì)量ppm (0.4470質(zhì) 量％ )。
實施例19
除了使苯并噁嚷化合物前體的1-丁醇溶液的液溫從40'C變更為55 。C以外，與實施例13同樣操作。予以說明，此時混合液的溫度上升至5 8'C。使混合液的溫度為25。C，在25'C下攪拌30分鐘。之后，過濾所 得結(jié)晶，在60。C、 0.67kPa的條件下干燥12小時，獲得2.11g (±) -6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-]>[-(3-奎寧環(huán)基)-211-1，4-苯并喁喚-8-甲酰胺 鹽酸鹽(收率95.5%)。
將該結(jié)晶作為樣品，測定粉末X射線衍射，獲得與圖10的XRD 圖i昝相同的圖鐠。由該結(jié)果可知，該結(jié)晶具有26=6.7°、 9.9°、 14.5°、 15. 2。、 22.7°、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。另外，IR光鐠也與實施例9的光 鐠相同。由這些結(jié)果可知，該結(jié)晶為具有新型結(jié)晶形的P型苯并喁嗪化 合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水溶液的pH，為5,0。另 外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。乙酸乙酯的含量為250質(zhì)量 ppm ( 0.0250質(zhì)量％ ) 、 1-丁醇的含量為1370質(zhì)量ppm ( 0.1370質(zhì)量 o/o )。
比較例1
(利用專利文獻1記載的方法制造結(jié)晶形I型)
將1.05g (±)畫6-氯-3， 4畫二氫-4-甲基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1， 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺裝入到燒瓶中，向其中加入21mL 50%含水乙 醇，進行混懸。向其中加入3g濃鹽酸，使該化合物溶解。在該溶解液 中加入O.lmol/L鹽酸，將pH調(diào)整至4左右。之后加入10SmL乙醇， 保持在40 50'C，使結(jié)晶析出。將燒瓶浸漬在調(diào)溫的水浴中，從而調(diào)整 析出溫度。將反應(yīng)混合物冷卻至25'C，攪拌30分鐘。之后，過濾結(jié)晶， 在60°C、 0.67kPa的條件下干燥濾得的結(jié)晶12小時,獲得9.62g (±)-6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-1^- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1,舡苯并嚙嗪-S-甲 酰胺鹽酸鹽(收率83.1% )。
測定XRD的結(jié)果示于圖4中。由該結(jié)果可知，所得結(jié)晶為上述專 利文獻1記栽的I型結(jié)晶。圖5表示IR光譜的測定結(jié)果，圖6表示T G-DTA的測定結(jié)果。與實施例1同樣，用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶
5質(zhì)量V。水溶液的pH,為4.1。 比較例2
(利用專利文獻1記載的方法制造結(jié)晶形I型-pH的重現(xiàn)性研究1) 重復(fù)與比較例1同樣的操作，獲得9.72g (±) -6-氯-3， 4-二氫國4國甲
基一3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并噁嚷-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率8
3.8%)。
測定XRD時，獲得與圖4相同的結(jié)果，可知為上述專利文獻l記 栽的I型結(jié)晶。與實施例l同樣，用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì) 量％水溶液的pH，為6.0。
比較例3
(利用專利文獻l記載的方法制造結(jié)晶形I型-改變投入量，進行p H的重現(xiàn)性研究2)
將(±) -6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-211-1，4-苯 并嚙溱-8-曱酰胺的投入量改為2g,使其他各試樣與投入量呈比例地增 加，除此之外，與比較例1同樣操作。結(jié)果獲得1.82g (±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-N- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺鹽酸 鹽(收率82.6% )。
測定XRD時，獲得與圖4相同的結(jié)果，可知為上述專利文獻l記 載的I型結(jié)晶。與實施例l同樣，用溫度校正型pH計測定5質(zhì)量Vo水 溶液的pH，為3.3。
比較例4
(利用專利文獻1記載的其他方法制造結(jié)晶形I型) 將5g (±)隱6-氯醫(yī)3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-1\- (3-奎寧環(huán)基)畫2H-1， 4-苯并鳴溱-8-甲酰胺裝入到燒瓶中，向其中加入21mL乙醇，使該化合 物混懸。之后加溫至50'C使其溶解。將燒瓶浸漬在調(diào)溫的水浴中，從而 調(diào)整析出溫度。在該溶解液中加入9.6mL 2mol/L氯化氫/乙醇使結(jié)晶析 出。攪拌2小時后，水水冷卻，濾出結(jié)晶。在60。C、 0.67kPa的條件下 干燥濾得的結(jié)晶12小時，獲得5,31g (±) -6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代 -N- (3-奎寧環(huán)基)-2&1，4-苯并喁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率96.2%)。
測定XRD，結(jié)果與圖4相同，為上述專利文獻l記載的I型結(jié)晶。 與實施例1同樣，用溫度校正型pH計測定5質(zhì)量。/o水溶液的pH，為4. 6。另外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑，乙醇為4卯10質(zhì)量ppm (4，9010質(zhì)量％)，可見乙醇的殘留量非常高。
比較例5
(利用專利文獻1記載的其他方法制造結(jié)晶形I型-改變投入量，進 行pH的重現(xiàn)性研究1)
將(±) -6-氯國3， 4-二氫-4-甲基-3曙氧代畫1^- (3-查寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺的投入量改為2g，使其他各試樣與投入量呈正比， 除此之外，與比較例4同樣操作。結(jié)果獲得2.11g (±) -6-氯-3，4-二氬-4 -曱基-3-氧代-^ (3-奎寧環(huán)基)-211-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(收 率95.5% )。
測定XRD時，獲得與圖4相同的結(jié)果，可知為上述專利文獻l記 載的I型結(jié)晶。與實施例l同樣，用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì) 量。/。水溶液的pH，為5.8。另外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑， 乙醇為48520質(zhì)量ppm (4.852質(zhì)量％)，可見乙醇的殘留量非常高。
比較例6
(利用專利文獻l記載的其他方法制造結(jié)晶形I型-改變投入量，進 行pH的重現(xiàn)性研究2)
重復(fù)與比較例5相同的操作，獲得2.11g(士)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基 -3-氧代-N- (3-奎寧環(huán)基)-211-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率95. 5%)。
測定XRD時，獲得與圖4相同的結(jié)果，可知為上述專利文獻l記 載的I型結(jié)晶。與實施例l同樣，用溫度校正型pH計測定5質(zhì)量。/。水 溶液的pH，為4.0。另外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑，乙醇為 48750質(zhì)量ppm (4.8750質(zhì)量％)，可見乙醇的殘留量非常高。
比較例7
(利用專利文獻1記載的方法制造結(jié)晶形II型)
將2g (±) -6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-]^- U-奎寧環(huán)基)-2H-1，4-
苯并喁嗪-8-甲酰胺裝入到燒瓶中，向其中加入4mL 50%含水乙醇，使 該化合物混懸。向其中加入0,57g濃鹽酸，使其溶解。在該溶解液中加 入0.1mol/L鹽酸，將pH調(diào)整至4左右。之后加入20mL乙醇，在3。C 下使結(jié)晶析出。將燒瓶浸漬在調(diào)溫的水浴中，從而調(diào)整析出溫度。過濾 結(jié)晶，在60'C、 0.67kPa的條件下干燥12小時，獲得1.89g (± )-6-氯-3，4-二氫-4-曱基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-211-1，4-苯并鳴溱-8-甲酰胺鹽 酸鹽(收率85.6% )。
測定XRD，為圖7的結(jié)果?？芍獮樯鲜鰧＠墨I1記載的II型結(jié) 晶。圖8表示IR光鐠，圖9表示TG-DTA。與實施例l同樣，用溫度 校正型pH計測定5質(zhì)量V。水溶液的pH，為3.7。
用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑，乙酸乙酯的含量為12270質(zhì)量 ppm( 1.2270質(zhì)量％ )、乙醇的含量為23290質(zhì)量ppm( 2.3290質(zhì)量％ )。
比較例8
(利用特開平2-218614 /> ^艮的方法制造結(jié)晶形II型)
將2g (±)陽6-氯畫3，4國二氫-4國甲基咖3國氧代誦N畫"-奎寧環(huán)基)畫211-1，4國 苯并喁嗪-8-甲酰胺裝入到燒瓶中，向其中加入4mL 2mol/L氯化氫/二 乙醚，過濾析出的結(jié)晶，在60。C、 0.67kPa的條件下干燥12小時，獲 得2.11g (±) -6-氯-3，4國二氫國4-曱基陽3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)醫(yī)2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率95.5%)。
測定XRD，結(jié)果與圖7相同，可知為上述專利文獻l記載的II型 結(jié)晶。另外，IR光i普、TG-DTA也分別與圖8、圖9所示結(jié)果相同。
與實施例1同樣，用溫度校正型pH計測定5質(zhì)量％水溶液的pH, 為5.7。
比較例9
(利用專利文獻1記載的方法制造結(jié)晶形I型—改變投入量，進行p H的重現(xiàn)性研究3)
將(±) -6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1\- (3-奎寧環(huán)基)JH-;M-苯 并鳴溱-8-甲酰胺的投入量改為3.5g，使其他各試樣與苯并喁嗪化合物前 體的投入量呈比例地增加，除此之外，與比較例l同樣操作。結(jié)果獲得
4.20g (±) -6-氯-3，4-二氫-4-曱基-3-氧代-]>[-(3-奎寧環(huán)基)-211-1，4-苯并 嚙-秦-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率99.9%)。
測定XRD時，獲得與圖4相同的結(jié)果，可知為上述專利文獻l記 載的I型結(jié)晶。與實施例1同樣，用溫度校正型pH計測定5質(zhì)量。/。水 溶液的pH，為4.1。
參考例1
將2g (±) -6-氯-3，4_二氫-4-甲基-3-氧代-1\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1，4-苯并喁嗪-8-甲酰胺裝入到燒瓶中，向其中加入25mL 1-己醇，使其溶解。 之后將1-己醇的液溫調(diào)節(jié)至5'C。溫度調(diào)整通過將燒瓶浸漬在調(diào)溫的水 浴中進行。之后，緩慢滴加8mL lmol/L氯化氫/二乙醚(相對于lmol 苯并喁嗪化合物前體為1.4mol)，結(jié)晶析出。此時，溫度上升至8。C。 在8。C下攪拌30分鐘。過濾所得結(jié)晶。在60'C、 0.67kPa的條件下干燥 12小時，獲得2,2g (±) -6誦氯-3，4誦二氫-4-曱基醫(yī)3-氧代-^ (3-奎寧環(huán)基) -2H-l，4-苯并噍嘹-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率99.6%)。
將該結(jié)晶作為樣品，測定XRD，獲得與圖IO所示X射線衍射圖譜 相同的圖鐠。由該結(jié)果可知，該結(jié)晶具有20=6.7°、 9.9°、 14.5°、 15.2°、 22.7。、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。另外，獲得了圖ll所示的IR光譜。由 這些結(jié)果可知，該結(jié)晶為具有新型結(jié)晶形的P型苯并喁嗪化合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水溶液的pH，為5.1。另 外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。二乙醚的含量為380質(zhì)量p pm (0.0380質(zhì)量％ ) 、 1-己醇的含量為11780質(zhì)量ppm (l.l^O質(zhì)量 % )。
該結(jié)果表明，在p型苯并喁嗪化合物的第l制造方法中，若使用碳 數(shù)6以上的醇，則溶劑大量殘留，不適于工業(yè)制法。 參考例2
將2g (±) -6-氯-3，4-二氫-4-曱基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1，4-苯并喁嗪-8-甲酰胺裝入到燒瓶中，加入25mL乙醇，使其溶解:「之后將 乙醇溶液的液溫調(diào)節(jié)至50°C。溫度調(diào)整通過將燒瓶浸漬在調(diào)溫我水浴中 進行。之后，緩慢滴加2mL 4mol/L氯化氫/乙酸乙酯(相對于lmol苯
并喁嗪化合物前體為1.4mol),結(jié)晶析出。此時，溫度上升至53'C。 使混合液的溫度為25°C，在25。C下攪拌30分鐘。過濾所得結(jié)晶。在6 0。C、 0.67kPa的條件下干燥12小時，獲得2.1g (±) -6-氯誦3，4-二氫-4醫(yī) 甲基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-211-1，4-苯并嚙嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率 95.1%)。
將該結(jié)晶作為樣品，測定XRD，獲得與圖IO所示X射線衍射圖鐠 相同的圖鐠。由該結(jié)果可知，該結(jié)晶具有20=6.7°、 9.9°、 14.5°、 15.2°、 22.7°、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。另外，獲得了與圖ll所示IR光鐠相同 的圖鐠。由這些結(jié)果可知，該結(jié)晶為具有新型結(jié)晶形的P型苯并嗜，溱化 合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水溶液的pH，為5.0。另 外，用GC分析所得干燥鹽的殘留溶劑量。乙酸乙酯的含量為3420質(zhì) 量ppm ( 0.3420質(zhì)量％ )、乙醇的含量為41520質(zhì)量ppm ( 4.1520質(zhì)量%)。
該結(jié)果表明，在p型苯并嚙嗪化合物的第2制造方法中，若使用碳 數(shù)2以下的醇，則溶劑大量殘留，不適于工業(yè)制法。 參考例3
將2g (±) -6-氯-3，4-二氫-4-曱基-3-氧代-1^- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1,4-苯并噁*-8-甲酰胺裝入到燒瓶中，加入25mL l-己醇，使其溶解。將l -己醇溶液的液溫調(diào)節(jié)至25'C。溫度調(diào)整通過將燒瓶浸漬在調(diào)溫的水浴 中進行。之后，緩慢滴加8mL lmol/L氯化氫/乙酸乙酯(相對于lmol 苯并喁嗪化合物前體為1.4mol)，結(jié)晶析出。此時，溫度上升至2S'C。 使混合液的溫度為25。C，在25'C下攪拌30分鐘。過濾所得結(jié)晶。在6 0'C、 0.67kP^的條件下干燥12小時，獲得2.2g (±) -6-氯-3，4-二氫-4纖 甲基-3-氧代-^ (3-奎寧環(huán)基)-211-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽(收率 99.6%)。
將該結(jié)晶作為樣品，測定XRD，獲得與圖IO所示X射線衍射圖譜 相同的圖鐠。由該結(jié)果可知，該結(jié)晶具有20=6.7°、 9.9°、 14.5°、 15.2°、 22.7。、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。另外，獲得了與圖ll所示IR光謙相同
的光謙。由這些結(jié)果可知，該結(jié)晶為具有新型結(jié)晶形的p型苯并鳴嚷化 合物。
用溫度校正型pH計測定該結(jié)晶5質(zhì)量％水溶液的pH，為5.1。另 外，用GC分析所得千燥鹽的殘留溶劑量。乙酸乙酯的含量為2080質(zhì) 量ppm ( 0.2080質(zhì)量％ )、己醇的含量為12180質(zhì)量ppm (1.2180質(zhì)量%)。
該結(jié)果表明，在p型苯并喁嚷化合物的第2制造方法中，若使用碳 數(shù)6以上的醇，則溶劑大量殘留，不適于工業(yè)制法。 分析方法
使用具有1.5406埃波長的Cu-Kot放射線，用rigaku RINT1200X 射線粉末衍射計實施X射線粉末衍射分析。電壓設(shè)定為40kV、電流設(shè) 定為40mA。取樣間隔設(shè)定為0.020，掃描速度設(shè)定為2.0°/min。在起始 角為5°、終止角為35。的范圍內(nèi)測定。通過將樣品均勻地擠入到夾具內(nèi) 供于分析。
使用SIIEXSTAR 6000實施TG/DTA測定。正確稱量大約10mg 的樣品，插入到爐中。以10。C/min的速度將各樣品從30。C加熱到300 。C的最終溫度，獲得TG-DTA曲線。
使用PerkinElmer SpectrumOne FT-IR分光計實施紅外分光分 析。各光鐠在以下條件下測定在4000 400cm"的范圍內(nèi)、4次掃描次 數(shù)、分光計分辨率4.00 11-1。測定使用ATR法。
苯并喁嗪化合物的水溶液的pH使用溫度校正型pH計(東亞DK K HM-60G)測定。作為測定樣品，使用在水中溶解有苯并喁嗪化合物 的5質(zhì)量％水溶液。
干燥鹽的殘留溶劑量使用頂空氣相色譜法(裝置:GC14A+HSS-2 H (島津制作所制))、色譜柱DB-624 (30mx0.53mm，膜厚3jim， J&W Scientific公司制)測定。將樣品溶解在水中后，使殘留溶劑氣化， 利用上述GC測定。
權(quán)利要求
1.(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-(3-奎寧環(huán)基)-2H-1，4-苯并嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽，其通過使用Cu-Kα射線的X射線衍射，具有至少產(chǎn)生2θ＝7.1°、13.5°、14.2°、16.5°、21.5°、22.4°、23.2°特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。
2. (±)－6－氯－3， 4-二氫陽4曙曱基漏3-氧代畫]\- (3-查寧環(huán)基)誦2H畫1， 4-苯并鳴嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽的制造方法，該(±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-(3-套寧環(huán)基)-2H-l， 4-苯并噍,-8-曱酰胺鹽酸鹽通過使用C u-Kot射線的X射線衍射，具有至少產(chǎn)生20=7.1°、 13.5°、 14.2。、 16.5°、 21.5。、 22.4。、 23.2。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，其特征在于，包括以下工序使 (±)-6-氯-3， 4-二氫-4-曱基-3-氧代-N-(3-奎寧環(huán)基)-2H-l， 4-苯并喁嗪 -8-甲酰胺的碳數(shù)1~5的醇溶液與溶解有氯化氫的醚相接觸，獲得混合 液， 一邊使該混合液溫度保持在20。C以上， 一邊使(±) -6-氯-3， 4-二 氫-4-甲基-3-氧代-1^- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽 從該混合液中析出。
3. (±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3隱氧代'^ (3誦奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽，其通過使用Cu-Ka射線的X射線衍射，具 有至少產(chǎn)生2e=6.7。、 9.9。、 14.5。、 15.2。、 22.7。、 23.6°特征峰的結(jié)晶結(jié) 構(gòu)。
4. (±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-]^- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并噁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽的制造方法，該(±) -6-氯-3， 4-二氬-4-甲基-3-氧代-N-(3-奎寧環(huán)基)-2H-l， 4-苯并喁嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽通過使用C u-Ka射線的X射線衍射，具有至少產(chǎn)生26=6.7。、 9.9°、 14.5°、 15.2°、 2 2.7。、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，其特征在于，包括以下+序使(±)-6-氯-3， 4-二氫-4-曱基-3-氧代-1^ (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁漆-8-甲 酰胺的碳數(shù)1 5的醇溶液與溶解有氯化氫的醚相接觸，獲得混合液，一 邊使該混合液溫度保持在-20。C以上 小于20。C， 一邊使(±) -6-氯-3， 4 -二氫-4-曱基-3-氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁溱-8-曱酰胺鹽酸 鹽從該混合液中析出，
5. (±) -6-氯-3， 4-二氫畫4國曱基畫3畫氧代-]\- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并喁嗪-8-曱酰胺鹽酸鹽的制造方法，該(±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-(3-套寧環(huán)基)-2H-l， 4-苯并嚙嚷-8-甲酰胺鹽酸鹽通過使用C u-Ka射線的X射線衍射，具有至少產(chǎn)生20=6.7°、 9.9。、 14.5°、 15.2°、 2 2.7。、 23.6。特征峰的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，其特征在于，包括以下工序使(±)-6-氯-3， 4-二氫-4-曱基-3-氧代-N- (3-奎寧環(huán)基)-2H-1, 4-苯并噁溱-8國甲 酰胺的碳數(shù)3 5的醇溶液與溶解有氯化氫的酯相接觸，獲得混合液，使 (±) -6醒氯-3， 4-二氫畫4-甲基曙3畫氧代-N曙(3-奎寧環(huán)基)-2H-1， 4-苯并噁秦 -8-曱酰胺鹽酸鹽從該混合液中析出。
6. 如權(quán)利要求5所述的(±) -6-氯-3， 4-二氫-4-甲基-3-氧代-]\- (3-查寧環(huán)基)-2H-l， 4-苯并嚙溱-8-曱酰胺鹽酸鹽的制造方法，其中，酯為 碳數(shù)1~5的羧酸與碳數(shù)1~5的醇的酯。
全文摘要
使(±)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-N-(3-奎寧環(huán)基)-2H-1，4-苯并嗪-8-甲酰胺的醇溶液與氯化氫的醚溶液或酯溶液相接觸，使新型結(jié)晶型的上述化合物析出。該化合物溶解在水中時的pH波動小。
文檔編號C07D413/04GK101108849SQ200710136629
公開日2008年1月23日 申請日期2007年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月18日
發(fā)明者N·G·瓦尼奧伊克, 張惠蘭, 田中健次, 石津澄人 申請人:株式會社德山