神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白模擬化合物及其鹽的晶型的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年11月12日、申請(qǐng)?zhí)枮?01080060921. 7 (PCT/ US2010/056537)、發(fā)明名稱(chēng)為"神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白模擬化合物及其鹽的晶型"的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的 分案申請(qǐng)。
[0002] 對(duì)有關(guān)申請(qǐng)的交叉引用：本申請(qǐng)要求下述申請(qǐng)的權(quán)益：于2009年11月12日提交 的U.S?臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?61/260, 671，且題為〃THERAPEUTICCOMPOUNDSUSEFULFORTREATING P75RELATEDCONDITIONSINCLUDINGNEURODEGENERATIVEDISORDERS";于 2010 年 1 月 12 日提交的U.S.臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?61/294, 279,且題為〃CRYSTALLINEFORMSOFNEUR0TR0PHIN MMETICCOMPOUNDSANDTHEIRSALTS";以及于 2010年6 月 2 日提交的U.S?臨時(shí)申請(qǐng) 號(hào) 61/350, 797,且題為〃CRYSTALLINEFORMSOFNEUR0TR0PHINMMETICCOMPOUNDSAND THEIRSALTS";針對(duì)全部目的通過(guò)援引將其全部完整內(nèi)容并入文本。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白模擬化合物的晶型和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白模擬化合物的鹽和/ 或溶劑化物的晶型，制備該晶型的過(guò)程，和使用它們的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白是在包括神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)膜細(xì)胞、毛囊細(xì)胞和其它細(xì)胞 的某些細(xì)胞的發(fā)展、發(fā)揮功能和/或存活中起重要作用的多肽。神經(jīng)元和其它細(xì)胞類(lèi)型的 死亡或功能障礙已直接涉及于許多神經(jīng)變性疾病中。已表明的是，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白局域化、神 經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的表達(dá)水平和/或結(jié)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的受體的表達(dá)水平的改變因此與神經(jīng)元 退化有關(guān)。退化發(fā)生于神經(jīng)變性疾病中，尤其是阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和ALS。少突 膠質(zhì)細(xì)胞的退化可以發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)傷害、多發(fā)性硬化和其它病理學(xué)狀況中。
[0005] 各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白已得以鑒定，它們包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋 白-3(NT-3)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白-4/5(NT-4/5)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白6(NT-6)和腦衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因 子（BDNF)。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白以前體形式（稱(chēng)為前神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白）以及成熟形式存在。成熟形 式是約120個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的蛋白，其在生理學(xué)狀態(tài)下作為穩(wěn)定、非共價(jià)大約25kDa的同型二 聚體存在。各神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白單體包括三種溶劑-暴露0-發(fā)夾環(huán)，稱(chēng)為環(huán)1、2和4,它們?cè)?神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白家族中展示相對(duì)高度的氨基酸保留。
[0006] 成熟的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白優(yōu)先地結(jié)合至受體Trk和p75N?(p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白受體，也 稱(chēng)為低親和力神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體或LNGFR)，而前神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白（其含有成熟形式中蛋白水 解除去的N-末端區(qū)域）將主要與p75NTK相互作用且通過(guò)其N(xiāo)-末端區(qū)域與分選受體選蛋 白（sortilin)相互作用（Fahnestock,M.，等人（2001)M〇1CellNeurosci18,210-220; Harrington,A.W?等人（2004)ProcNatlAcadSciUSA101，6226-6230 ;Nykiaer.A?等 人，（2004)Nature427,843-848)。p75與Trks相互作用且調(diào)節(jié)Trk信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，但是也獨(dú) 立地偶聯(lián)至數(shù)個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，包括前存活信號(hào)，IRAK/TRAF6/NF.kappa.B，PI3/AKT，和前 細(xì)胞凋亡信號(hào)，NRAGE/JNK(Mamidipudi，V.，等人（2002)JBiolChem277,28010-28018; Roux,P.P.，等人（2001)JBiolChem276, 23097-23104 ;Salehi,A.H.，等人（2000)Neuron27, 279-288)〇
[0007] 在給予用于治療用途的情況下，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白展示亞最優(yōu)的藥理學(xué)特性，包 括劣穩(wěn)定性和低血清半衰期，可能的劣口服生物利用度，和受限的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透 (Podulso,J.F. ,Curran,G.L. (1996)BrainResMolBrainRes36, 280-286 ；Saltzman,ff. M.，等人（1999)PharmRes16,232-240 ;Partridge,W.M. (2002)AdvExpMedBio 513, 397-430)。額外地，通過(guò)雙重受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)作用實(shí)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的高度多效 性效果增加不良作用的機(jī)會(huì)。
[0008] 已表明的是，p75N?的不帶配體的形式是預(yù)凋亡的，而神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白結(jié)合誘導(dǎo)的 同型二聚體化消除該效果（Wang,J.J.，等人（2000)JNeurosciRes60, 587-593)，這與 研宄相符，所述研宄顯示對(duì)單體p75NTK配體包括一價(jià)Fabs(Maliartchouk,S.，等人（2000) JBiolChem275,9946-9956)和單體環(huán)狀肽（Longo，F(xiàn).M.，.（1997)JNeurosciRes 48, 1-17)的存活沒(méi)有效果，而在各研宄中有關(guān)的二價(jià)形式促進(jìn)細(xì)胞存活。然而，這些單體 配體可以以不同于天然配體的方式結(jié)合受體。盡管活性的NGF是含有2個(gè)潛在p75N?結(jié)合 位點(diǎn)的同型二聚體，最近的結(jié)構(gòu)證據(jù)表明它僅結(jié)合一個(gè)P75?分子，不允許結(jié)合又一分子 (He,X.L. , (2004)Science304, 870-875) 〇
[0009] 不幸地，技術(shù)和道德顧慮大大阻礙了基于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的治療劑的開(kāi)發(fā)。例如，在 技術(shù)上用重組DNA技術(shù)難以產(chǎn)生充足量的純神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白。另外，盡管可能用人類(lèi)胎細(xì)胞 來(lái)產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白，但是使用這種細(xì)胞（一般地得自流產(chǎn)胎兒）帶來(lái)的道德分歧幾乎防 止利用這種途徑。相應(yīng)地，本領(lǐng)域?qū)﹂_(kāi)發(fā)基于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的具有有利藥物類(lèi)特征的小分 子試劑即神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白模擬物的需要并未得到滿(mǎn)足，所述小分子試劑能夠靶向特定的神經(jīng) 營(yíng)養(yǎng)蛋白受體，用于治療障礙或疾病。U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2006/024072和2007/0060526 描述某些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白模擬物，通過(guò)援引將這兩個(gè)公開(kāi)的內(nèi)容針對(duì)全部目的全部完整并入 本文。
[0010] 藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解活性藥物成分的結(jié)晶提供控制重要生理化學(xué)品質(zhì)比 如穩(wěn)定性、溶解度、生物利用度、顆粒尺寸、堆密度、流動(dòng)特性、多晶形含量和其它特性的最 佳方法。從而，需要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白模擬物的晶型和產(chǎn)生所述形式的方法。這些晶型應(yīng)適于 藥物用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供化合物或其鹽和/或溶劑化物的晶型，其中所述 化合物是2-氨基-3-甲基-N-(2-嗎啉代乙基）-戊酰胺。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供 2_氨基-3-甲基-N-(2-嗎啉代乙基）-戊酰胺的晶型。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供2-氨 基-3-甲基-N-(2-嗎啉代乙基）-戊酰胺一硫酸鹽的晶型。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供 2_氨基-3-甲基-N-(2-嗎啉代乙基）-戊酰胺二硫酸鹽的晶型。在又一實(shí)施方式中，本發(fā) 明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-嗎啉代乙基）-戊酰胺二葡糖酸鹽的晶型。在又一實(shí)施方 式中，本發(fā)明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-嗎啉代乙基）-戊酰胺二甲磺酸鹽的晶型。在又 一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供2-氨基-3-甲基-N- (2-嗎啉代乙基）-戊酰胺二甲苯磺酸鹽的 晶型。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-嗎啉代乙基）-戊酰胺二萘 磺酸鹽的晶型。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-嗎啉代乙基）-戊 酰胺單乙二磺酸鹽的晶型。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-嗎啉 代乙基）-戊酰胺一草酸鹽的晶型。
[0012] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明晶型的組合物。
[0013] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療涉及表達(dá)P75的細(xì)胞的退化或功能障礙的障 礙的方法，其包括向需要治療的患者給藥包含本發(fā)明晶型的組合物。
【附圖說(shuō)明】
[0014] 圖1是這樣的圖：無(wú)定形的（2S，3S)-2_氨基-3-甲基-N_(2-嗎啉代乙基）_戊酰 胺二-HC1鹽的X射線粉末衍射（XRD)圖譜。
[0015] 圖2是無(wú)定形的（2S，3S)-2-氨基-3-甲基-N-(2