一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化合物晶型制備領(lǐng)域中的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的提高，肥胖發(fā)病率呈快速上升趨勢，且越來越 受到人們的關(guān)注。在美國，超過50%的成年人和大約25%的兒童超重或肥胖，僅1995年用 于治療肥胖的費(fèi)用就超過了 700億美元。2002年"中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查〃顯示， 我國的成年人超重率和肥胖率分別為22. 8%和7. 1%，估計(jì)目前中國肥胖人數(shù)約6000萬， 超重人數(shù)則超過2億。與1992年調(diào)查相比，成人超重率上升39%，肥胖率上升97%。其中 大城市成年人超重率與肥胖率甚至高達(dá)30. 0%和12. 3%，兒童肥胖率已達(dá)8. 1%。肥胖與心 血管疾病、II型糖尿病、高血壓、血脂異常、高尿酸血癥、某些腫瘤及睡眠呼吸紊亂等多種疾 病密切相關(guān)，研宄顯示肥胖程度也與病死率密切相關(guān)。
[0003] 綠卡色林（LORCASERIN)是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲的藥物，于2005年由美 國艾尼納制藥公司（ArenaPharmaceuticalsInc)開發(fā)研制，于2012年6月27日在美國 獲批上市，商品名為Belviq，隨后在北美的波多黎各獲批上市。其特異性靶點(diǎn)是5_HT2。， 對于控制食欲有很強(qiáng)的作用，而對于5-HT2A或者5_111^受體則沒有作用，這兩個(gè)受體分別與 心血管疾病和引起幻覺相關(guān)。
[0004] 專利公開號(hào)為CN102321023A的專利中報(bào)道了綠卡色林鹽酸鹽具有三種晶型，分 別為晶型I、晶型II和晶型III。晶型I和晶型II是無水的、吸濕形式，這兩種形式都容易在 暴露于濕氣后轉(zhuǎn)化為更為穩(wěn)定的晶型III。該產(chǎn)品的藥用上市晶型為綠卡色林鹽酸鹽晶型 III，即綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型，其結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步 驟： (1) 將綠卡色林鹽酸鹽完全溶解于第一有機(jī)溶劑中后，加入水，攪拌，濃縮除去溶劑，得 到油狀物； (2) 向所述油狀物中加入第二有機(jī)溶劑，攪拌，得到綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型； 所述第一有機(jī)溶劑選自無水甲醇、無水乙醇、異丙醇、二氯甲烷中的一種，優(yōu)選二氯甲 烷；所述第二有機(jī)溶劑選自甲苯、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮中的一種，優(yōu)選乙 酸乙酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在 于：所述綠卡色林鹽酸鹽的制備方法為將綠卡色林游離堿完全溶解于第三有機(jī)溶劑后，向 反應(yīng)液中通入氯化氫氣體直至飽和后，除去第三有機(jī)溶劑得到綠卡色林鹽酸鹽，所述第三 有機(jī)溶劑選自無水甲醇、無水乙醇、異丙醇、二氯甲烷、丙酮、乙醚中的一種，優(yōu)選二氯甲烷。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在 于：所述的綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型，在以2 0角度表示的X-射線粉末衍射圖譜中， 包括在 10. 3、12. 7、13. 7、14. 9、15. 5、15. 8、16. 7、18. 5、18. 9、19. 2、20. 0、20. 5、21. 4、22. 8、 23. 2、23. 4、24. 0、24. 8、25. 4、25. 7、26. 6、26. 9、27. 5、28. 2、29. 0 具有主衍射峰，所述 2 9 角 度的誤差范圍±0.2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在 于：所述的綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在 于：所述的綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型在差示掃描量熱圖譜中，在約94°C和202°C處分 別有兩處吸熱峰，其中94°C為脫水峰，202°C為樣品熔融峰。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在 于：所述的綠卡色林鹽酸鹽的重量與第一有機(jī)溶劑的體積比為1:5~1:20,所述的綠卡色 林鹽酸鹽的重量與第二有機(jī)溶劑的體積比為1:10~1:30,所述質(zhì)量的單位為克，所述體積 的單位為毫升，所述的綠卡色林鹽酸鹽與水的摩爾比為1:0. 5~1:0. 6。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在 于：所述綠卡色林游離堿的質(zhì)量與第三有機(jī)溶劑的體積比為1:5~1:20,所述質(zhì)量的單位 為克，所述體積的單位為毫升；所述的第三有機(jī)溶劑含水的重量含量小于〇. 5%，優(yōu)選含水 的重量含量小于〇. 2% ;所述將綠卡色林游離堿完全溶解于第三有機(jī)溶劑后，向反應(yīng)液中通 入氯化氫氣體直至飽和的過程的溫度為〇~5°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在 于：在步驟（1)中，所述完全溶解的溫度為25~30°C，加入水后進(jìn)行攪拌的時(shí)間為1-3小 時(shí)；所述濃縮的方式為減壓蒸餾，所述減壓蒸餾的溫度為25~30°C;所述第一有機(jī)溶劑含 水的重量含量小于〇. 5%，優(yōu)選含水的重量含量小于0. 2%。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在 于：在步驟（2)中，所述油狀物的溫度為0~5°C，向所述油狀物中加入第二有機(jī)溶劑的方式 為滴加，所述攪拌時(shí)的溫度為〇~5°C，所述攪拌的時(shí)間為1-3小時(shí)，在所述攪拌后還包括過 濾、洗滌、干燥的步驟，所述洗滌采用的為第二有機(jī)溶劑。
【專利摘要】本發(fā)明屬于化合物晶型制備領(lǐng)域中的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，所述方法包括如下步驟：（1）將綠卡色林鹽酸鹽完全溶解于第一有機(jī)溶劑中后，加入水，攪拌，濃縮除去溶劑，得到油狀物；（2）向所述油狀物中加入第二有機(jī)溶劑，攪拌，得到綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型。該方法無需控制氯化氫氣體通入量以及無需通過加熱實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)晶過程，具有反應(yīng)條件易于控制、溫和、收率高和所得產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07D223-16
【公開號(hào)】CN104844512
【申請?zhí)枴緾N201510247144
【發(fā)明人】劉丹, 白躍飛, 閆妍, 韓曉丹, 吳曉璟, 張曉妍, 祝春艷, 胡鐵軍
【申請人】東北制藥集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年5月15日