專利名稱：制備哌嗪基和二氮雜環(huán)庚烷基苯甲酰胺衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法。本發(fā)明的方法對(duì)于大規(guī)模和/或商業(yè)目的具有優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槠洳恍枰蛛x和/或純化油性中間體；并且不需要柱色譜，而柱色譜對(duì)于大規(guī)模和/或商業(yè)規(guī)模是不切實(shí)際以及高成本禁止的。此外，本發(fā)明方法可以在單一溶劑系統(tǒng)中完成，而公開在于2005年4月21日出版的US專利申請(qǐng)出版物2004-0010746 A1(在2004年5月6日還作為PCT出版物WO 04/037801出版)中的類似方法則需要多種溶劑(包括反應(yīng)和萃取后處理溶劑)。
本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，下面的反應(yīng)方案1中更詳細(xì)地描述了該方法。


反應(yīng)方案1 相應(yīng)地，根據(jù)已知方法將適當(dāng)取代的式(X)化合物—一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物—在第一有機(jī)溶劑中活化，以生成相應(yīng)的式(XI)化合物，其中L是合適的離去基團(tuán)例如氯、溴、-OC(O)O-C1-4烷基、OBt(其中活化劑是HOBt)、-咪唑化物(-imidazolide)(其中活化劑是CDI)等；優(yōu)選氯。
例如，當(dāng)L是氯時(shí)，將式(X)化合物與合適的氯化劑例如草酰氯、亞硫酰氯、三氯氧化磷等，優(yōu)選約1.05當(dāng)量草酰氯在催化量的DMF存在下，在有機(jī)溶劑例如THF、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈等，優(yōu)選THF中反應(yīng)?；蛘?，將式(X)化合物與Vilsmeier’s試劑(氯化氯亞甲基-二甲基-銨)在有機(jī)溶劑例如DCM中于約0℃至約室溫的溫度下反應(yīng)。
不分離式(XI)化合物。
將式(XI)化合物與適當(dāng)取代的式(XII)化合物—一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物—反應(yīng)，其中式(XII)化合物優(yōu)選以等于約1當(dāng)量，更優(yōu)選約0.95當(dāng)量的量使用；所述反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行在有機(jī)堿或無機(jī)堿(固體或水溶液)例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH、碳酸鈉、碳酸鉀等，優(yōu)選50％ NaOH水溶液存在下，當(dāng)所述堿是有機(jī)堿時(shí)，優(yōu)選沒有水存在；在第二有機(jī)溶劑例如THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；生成相應(yīng)的式(XIII)化合物。
不分離式(XIII)化合物。
將式(XIII)化合物與適當(dāng)取代的式(XIV)化合物—一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物—反應(yīng)，其中式(XIV)化合物優(yōu)選以大于約1當(dāng)量的量，更優(yōu)選以約1至5當(dāng)量的量，還更優(yōu)選以約1.5至約2.5當(dāng)量的量，最優(yōu)選以約1.5至約2當(dāng)量的量使用；所述反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行在還原劑例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉等，優(yōu)選NaBH(OAc)3存在下；其中還原劑優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量，更優(yōu)選以約1.25至約1.5當(dāng)量的量使用；在第三有機(jī)溶劑例如THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；生成相應(yīng)的式(I)化合物。
優(yōu)選地，不分離和/或純化式(I)化合物。更優(yōu)選地，將式(I)化合物根據(jù)已知方法進(jìn)行反應(yīng)，以生成式(I)化合物的相應(yīng)的可藥用鹽。任選將式(I)化合物根據(jù)已知方法分離和/或純化。
優(yōu)選地，第一有機(jī)溶劑、第二有機(jī)溶劑和第三有機(jī)溶劑是相同的。優(yōu)選地，式(X)化合物向相應(yīng)的式(I)化合物的轉(zhuǎn)化在單一溶劑系統(tǒng)中完成。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式(I)化合物進(jìn)一步與適當(dāng)選擇的可藥用酸反應(yīng)，以生成式(I)化合物的相應(yīng)的可藥用鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物不分離，并且與適當(dāng)選擇的可藥用酸反應(yīng)，以生成式(I)化合物的相應(yīng)的可藥用鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在其中-(CH2)m-Q取代基鍵合在苯環(huán)的2-位上的式(I)化合物的合成中，優(yōu)選將式(X)化合物上的醛用合適的保護(hù)基根據(jù)已知方法保護(hù)，直至與式(XII)化合物反應(yīng)之后，然后脫保護(hù)以與式(XIV)化合物反應(yīng)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(Is)化合物—還稱為(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮-的方法，下面的反應(yīng)方案2中更詳細(xì)地描述了該方法。

反應(yīng)方案2 相應(yīng)地，根據(jù)已知方法將適當(dāng)取代的式(Xs)化合物，還稱為4-甲酰基-苯甲酸—一種已知化合物—在第一有機(jī)溶劑中活化，以生成相應(yīng)的式(XIs)化合物，其中L是合適的離去基團(tuán)例如氯、溴、-OC(O)O-C1-4烷基、OBt(其中活化劑是HOBt)、-咪唑化物(-imidazolide)(其中活化劑是CDI)等；優(yōu)選氯。
例如，當(dāng)L是氯時(shí)，將式(Xs)化合物與合適的氯化劑例如草酰氯、亞硫酰氯、三氯氧化磷等，優(yōu)選約1.05當(dāng)量草酰氯在催化量的DMF存在下，在有機(jī)溶劑例如THF、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈等，優(yōu)選THF中反應(yīng)?；蛘?，將式(Xs)化合物與Vilsmeier’s試劑(氯化氯亞甲基-二甲基-銨)在有機(jī)溶劑例如DCM中于約0℃至約室溫的溫度下反應(yīng)。
不分離式(XIs)化合物。
將式(XIs)化合物與適當(dāng)取代的式(XIIs)化合物，還稱為N-異丙基-哌嗪—一種已知化合物—反應(yīng)，其中式(XIIs)化合物優(yōu)選以等于約1當(dāng)量，更優(yōu)選約0.95當(dāng)量的量使用；所述反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行在有機(jī)堿或無機(jī)堿(固體或水溶液)例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH、碳酸鈉、碳酸鉀等，優(yōu)選50％ NaOH水溶液存在下，當(dāng)所述堿是有機(jī)堿時(shí)，優(yōu)選沒有水存在；在第二有機(jī)溶劑例如THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；生成相應(yīng)的式(XIIIs)化合物，還稱為4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛。
不分離式(XIIIs)化合物。
將式(XIIIs)化合物與適當(dāng)取代的式(XIVs)化合物，還稱為嗎啉—一種已知化合物—反應(yīng)，其中式(XIVs)化合物優(yōu)選以大于約1當(dāng)量的量，更優(yōu)選以約1至約5當(dāng)量的量，還更優(yōu)選以約1.5至約2.5當(dāng)量的量，最優(yōu)選以約1.5至約2當(dāng)量的量使用；所述反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行在還原劑例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉等，優(yōu)選NaBH(OAc)3存在下；其中還原劑優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量，更優(yōu)選以約1.25至約1.5當(dāng)量的量使用；在第三有機(jī)溶劑例如THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；生成相應(yīng)的式(Is)化合物，還稱為(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮。
優(yōu)選地，不分離和/或純化式(Is)化合物。更優(yōu)選地，將式(Is)化合物根據(jù)已知方法進(jìn)行反應(yīng)，以生成式(Is)化合物的相應(yīng)的可藥用鹽，更優(yōu)選式(Is)化合物的一琥珀酸鹽。還任選將式(Is)化合物根據(jù)已知方法分離和/或純化。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式(Is)化合物與適當(dāng)選擇的可藥用酸進(jìn)一步反應(yīng)，以生成式(Is)化合物的相應(yīng)的可藥用鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物不分離，并且與適當(dāng)選擇的可藥用酸反應(yīng)，以生成式(Is)化合物的相應(yīng)的可藥用鹽。
于2005年4月21日出版的US專利申請(qǐng)出版物2004-0010746 A1(在2004年5月6日還作為PCT出版物WO 04/037801出版)公開了制備式(I)化合物的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及對(duì)US專利申請(qǐng)出版物2004-0010746 A1中公開的制備式(I)化合物的方法的改進(jìn)。
更具體而言，本發(fā)明的上述改進(jìn)是制備亞硫酸氫鹽中間體(下面的反應(yīng)方案中的式(XVII)化合物)，該中間體可以作為固體分離出來，由此提供了改進(jìn)的純化手段(在US專利申請(qǐng)出版物2004-0010746 A1中公開的方法中，式(XIII)的醛中間體是作為油狀物分離出來，然后通過柱色譜法純化)。此外，相對(duì)于醛中間體，該亞硫酸氫鹽中間體提供了改善的穩(wěn)定性和保藏期。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及純化醛中間體，式(XII)化合物的方法，所述方法包括制備其相應(yīng)的亞硫酸氫鹽衍生物，分離作為固體的所述亞硫酸氫鹽衍生物，例如通過過濾來分離，并且任選根據(jù)已知方法純化，例如從合適的溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈等，優(yōu)選乙醇中重結(jié)晶。然后可將該亞硫酸氫鹽衍生物進(jìn)一步如本文所述進(jìn)行反應(yīng)，以生成所需的式(I)化合物，或者，可以將該亞硫酸氫鹽衍生物反應(yīng)以再形成式(XIII)化合物，然后根據(jù)本文所述方法將其反應(yīng)，以生成所需的式(I)化合物。
下面反應(yīng)方案3中更詳細(xì)地描述了本發(fā)明的改進(jìn)方法。

反應(yīng)方案3 相應(yīng)地，通過已知方法將適當(dāng)取代的式(X)化合物—一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物—活化，以生成相應(yīng)的式(XI)化合物，其中L是合適的離去基團(tuán)例如氯、溴、-OC(O)O-C1-4烷基、OBt(其中活化劑是HOBt)、-咪唑化物(-imidazolide)(其中活化劑是CDI)等；優(yōu)選氯。
例如，當(dāng)L是氯時(shí)，將式(X)化合物與合適的氯化劑例如草酰氯、亞硫酰氯、三氯氧化磷等，優(yōu)選約1.05當(dāng)量亞硫酰氯在催化量的DMF存在下，在有機(jī)溶劑例如THF、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈等，優(yōu)選THF中反應(yīng)?；蛘撸瑢⑹?X)化合物與Vilsmeier’s試劑(氯化氯亞甲基-二甲基-銨)在有機(jī)溶劑例如DCM中于約0℃至約室溫的溫度下反應(yīng)。
優(yōu)選不分離式(XI)化合物。
將式(XI)化合物與適當(dāng)取代的式(XII)化合物—一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物—反應(yīng)，其中式(XII)化合物優(yōu)選以等于約1當(dāng)量，更優(yōu)選約0.95當(dāng)量的量使用；所述反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行在有機(jī)堿或無機(jī)堿(固體或水溶液)例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH、碳酸鈉、碳酸鉀等，優(yōu)選TEA存在下，當(dāng)所述堿是有機(jī)堿時(shí)，優(yōu)選沒有水存在；在有機(jī)溶劑例如THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；生成相應(yīng)的式(XIII)化合物。
優(yōu)選不分離式(XIII)化合物。
將式(XIII)化合物與合適的亞硫酸氫鹽源例如NaHSO3、KHSO3等，優(yōu)選NaHSO3水溶液反應(yīng)，其中所述亞硫酸氫鹽源優(yōu)選以大于或等于約1當(dāng)量的量，更優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量，還更優(yōu)選以等于約1.2當(dāng)量的量使用；所述反應(yīng)在極性有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、THF、DMF、乙腈等中，優(yōu)選乙醇中進(jìn)行，以生成相應(yīng)的亞硫酸氫鹽，式(XVII)化合物。
優(yōu)選地，通過已知方法分離式(XVII)化合物，例如過濾，并且用合適的有機(jī)溶劑例如乙醇、己烷等洗滌；然后任選通過已知方法純化，例如通過從合適的溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈等，優(yōu)選乙醇中重結(jié)晶來純化。
將式(XVII)化合物在兩步或一步過程中反應(yīng)，其中將亞硫酸氫鹽反應(yīng)以釋放相應(yīng)的醛，式(XIII)化合物，并且將式(XIII)的醛化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(I)化合物。
更具體而言，將式(XVII)化合物與適當(dāng)取代的式(XIV)化合物—一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物—反應(yīng)，其中式(XIV)化合物優(yōu)選以大于約1當(dāng)量的量，更優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量，還更優(yōu)選以約2當(dāng)量的量使用；所述反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行在還原劑例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉等，優(yōu)選NaBH(OAc)3存在下；其中還原劑優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量，更優(yōu)選以約1.25至約1.5當(dāng)量的量使用；在有機(jī)堿或無機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH等，優(yōu)選10％ NaOH水溶液存在下；在有機(jī)溶劑例如二氯乙烷、THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選二氯乙烷中；任選在酸源例如酸性粘土MontmorilloniteK-10(得自Aldrich)、Nafion-H(CA Reg.No.63937-00-8)等存在下；以生成相應(yīng)的式(I)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，當(dāng)式(XIV)化合物的量大于或等于約2當(dāng)量時(shí)，則1當(dāng)量的式(XIV)化合物起有機(jī)堿或無機(jī)堿的作用以釋放出醛，式(XIII)化合物，因此不需要另外的有機(jī)堿或無機(jī)堿。
或者，根據(jù)已知方法將式(XVII)化合物與有機(jī)堿或無機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH等，優(yōu)選10％ NaOH水溶液反應(yīng)；其中所述堿優(yōu)選以大于或等于約1當(dāng)量，更優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量使用，以除去亞硫酸氫鹽和釋放相應(yīng)的式(XIII)化合物。
然后將式(XIII)化合物與適當(dāng)取代的式(XIV)化合物反應(yīng)，其中式(XIV)化合物優(yōu)選以大于或等于約1當(dāng)量的量，優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量使用；所述反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行在還原劑例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉等，優(yōu)選NaBH(OAc)3存在下；其中還原劑優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量，更優(yōu)選以約1.25至約1.5當(dāng)量的量使用；任選在酸源例如酸性粘土Montmorillonite K-10(得自Aldrich)、Nafion-H(CAReg.No.63937-00-8)等存在下；在有機(jī)溶劑例如THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；以生成相應(yīng)的式(I)化合物。
或者，將式(XIII)化合物與適當(dāng)取代的式(XIV)化合物根據(jù)本文描述的方法或者US專利申請(qǐng)出版物2004-0010746 A1中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(I)化合物。
優(yōu)選地，根據(jù)已知方法例如通過溶劑蒸發(fā)將式(I)化合物分離。可以任選將式(I)化合物根據(jù)已知方法進(jìn)一步反應(yīng)，以生成其相應(yīng)的可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及改進(jìn)US專利申請(qǐng)公開2004-0010746中描述的制備式化合物(Is)-也稱作(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮的方法，下面的反應(yīng)方案4中更詳細(xì)地描述了該方法。

反應(yīng)方案4 相應(yīng)地，根據(jù)已知方法將適當(dāng)取代的式(Xs)化合物，還稱為4-甲?；?苯甲醛—一種已知化合物—活化，以生成相應(yīng)的式(XIs)化合物，其中L是合適的離去基團(tuán)例如氯、溴、-OC(O)O-C1-4烷基、OBt(其中活化劑是HOBt)、-咪唑化物(-imidazolide)(其中活化劑是CDI)等；優(yōu)選氯。
例如，當(dāng)L是氯時(shí)，將式(Xs)化合物與合適的氯化劑例如草酰氯、亞硫酰氯、三氯氧化磷等，優(yōu)選約1.05當(dāng)量亞硫酰氯在催化量的DMF存在下，在有機(jī)溶劑例如THF、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈等，優(yōu)選THF中反應(yīng)?；蛘撸瑢⑹?Xs)化合物與Vilsmeier’s試劑(氯化氯亞甲基-二甲基-銨)在有機(jī)溶劑例如DCM中于約0℃至約室溫的溫度下反應(yīng)。
優(yōu)選不分離式(XIs)化合物。
將式(XIs)化合物與適當(dāng)取代的式(XIIs)化合物，還稱為N-環(huán)丙基-哌嗪—一種已知化合物—反應(yīng)，其中式(XIIs)化合物優(yōu)選以等于約1當(dāng)量，更優(yōu)選約0.95當(dāng)量的量使用；所述反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行在有機(jī)堿或無機(jī)堿(固體或水溶液)例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH、碳酸鈉、碳酸鉀等，優(yōu)選TEA存在下；當(dāng)所述堿是有機(jī)堿時(shí)，優(yōu)選沒有水存在；在有機(jī)溶劑例如THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；生成相應(yīng)的式(XIIIs)化合物。
優(yōu)選不分離式(XIIIs)化合物。
將式(XIIIs)化合物與合適的亞硫酸氫鹽源例如NaHSO3、KHSO3等，優(yōu)選NaHSO3水溶液反應(yīng)；其中所述亞硫酸氫鹽源優(yōu)選以大于或等于約1當(dāng)量的量，更優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量，還更優(yōu)選以等于約1.2當(dāng)量的量使用；所述反應(yīng)在極性有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、THF、DMF、乙腈等中，優(yōu)選乙醇中進(jìn)行，以生成相應(yīng)的亞硫酸氫鹽，式(XVIIs)化合物。
優(yōu)選地，通過已知方法分離式(XVIIs)化合物，例如過濾，并且用合適的有機(jī)溶劑例如乙醇、己烷等洗滌；然后任選通過已知方法純化，例如通過從合適的溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈等，優(yōu)選乙醇中重結(jié)晶來純化。
將式(XVIIs)化合物在兩步或一步過程中反應(yīng)，其中將亞硫酸氫鹽反應(yīng)以釋放相應(yīng)的醛，式(XIIIs)化合物，并且將式(XIIIs)的醛化合物與式(XIVs)化合物反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(Is)化合物。
更具體而言，將式(XVIIs)化合物與適當(dāng)取代的式(XIVs)化合物，還稱為嗎啉—一種已知化合物—反應(yīng)，其中式(XIVs)化合物優(yōu)選以大于約1當(dāng)量的量，更優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量，還更優(yōu)選以約2當(dāng)量的量使用；所述反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行在還原劑例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉等，優(yōu)選NaBH(OAc)3存在下；其中還原劑優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量，更優(yōu)選以約1.25至約1.5當(dāng)量的量使用；在有機(jī)堿或無機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH等，優(yōu)選10％NaOH水溶液存在下；在有機(jī)溶劑例如二氯乙烷、THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選二氯乙烷中；任選在酸源例如酸性粘土Montmorillonite K-10(得自Aldrich)、Nafion-H(CA Reg.No.63937-00-8)等存在下；以生成相應(yīng)的式(Is)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，當(dāng)式(XIVs)化合物的量大于或等于約2當(dāng)量時(shí)，則1當(dāng)量的式(XIVs)化合物起有機(jī)堿或無機(jī)堿的作用以釋放出醛，式(XIIIs)化合物，并因此不需要另外的有機(jī)堿或無機(jī)堿。
或者，根據(jù)已知方法將式(XVIIs)化合物與有機(jī)堿或無機(jī)堿例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH等，優(yōu)選10％NaOH水溶液反應(yīng)；其中所述堿優(yōu)選以大于或等于約1當(dāng)量，更優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量使用，以除去亞硫酸氫鹽和釋放相應(yīng)的式(XIIIs)化合物。
然后將式(XIIIs)化合物與適當(dāng)取代的式(XIVs)化合物反應(yīng)，其中式(XIVs)化合物優(yōu)選以大于或等于約1當(dāng)量的量，優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量使用；所述反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行在還原劑例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉等，優(yōu)選NaBH(OAc)3存在下；其中還原劑優(yōu)選以約1至約2當(dāng)量的量，更優(yōu)選以約1.25至約1.5當(dāng)量的量使用；任選在酸源例如酸性粘土Montmorillonite K-10(得自Aldrich)、Nafion-H(CAReg.No.63937-00-8)等存在下；在有機(jī)溶劑例如THF、甲苯、乙腈等，優(yōu)選THF中；以生成相應(yīng)的式(Is)化合物。
或者，將式(XIIIs)化合物與適當(dāng)取代的式(XIVs)化合物按照本文描述的方法或者US專利申請(qǐng)公開2004-0010746 A1中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，獲得了相應(yīng)的式(Is)化合物。
優(yōu)選地，根據(jù)已知方法例如通過溶劑蒸發(fā)將式(Is)化合物分離?？梢匀芜x將式(Is)化合物根據(jù)已知方法進(jìn)一步反應(yīng)，以生成其相應(yīng)的可藥用鹽，優(yōu)選其相應(yīng)的一琥珀酸鹽。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的新的結(jié)晶鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
本發(fā)明還涉及式(Is)化合物的新的結(jié)晶鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Is)化合物的馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Is)化合物的結(jié)晶琥珀酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的結(jié)晶琥珀酸鹽是一琥珀酸鹽。式(Is)化合物的結(jié)晶一琥珀酸鹽是不吸濕性的。式(Is)化合物的一琥珀酸鹽通過XRD和DSC測定是結(jié)晶的；并且通過DVS測定是不吸濕性的。
式(Is)化合物的結(jié)晶一琥珀酸鹽可以由下面的化學(xué)結(jié)構(gòu)式來表示
式(Is)化合物的結(jié)晶琥珀酸鹽可以通過將式(Is)化合物與琥珀酸反應(yīng)來制備；所述反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行其中琥珀酸優(yōu)選以約1-2當(dāng)量，更優(yōu)選約1.3當(dāng)量的量存在；在有機(jī)溶劑例如THF、甲苯、乙腈等中，優(yōu)選在其中琥珀酸是可溶的有機(jī)溶劑中，更優(yōu)選在THF中。
式(Is)化合物的結(jié)晶琥珀酸鹽優(yōu)選按照已知的方法來純化，更優(yōu)選從適宜的溶劑例如無水乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈等而優(yōu)選從無水乙醇中重結(jié)晶進(jìn)行純化。
本發(fā)明還涉及式(Is)化合物的可藥用鹽，其中所述鹽是式(Is)化合物的馬來酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的鹽是式(Is)化合物的二-馬來酸鹽、一-富馬酸鹽、二-鹽酸鹽或二-氫溴酸鹽。式(Is)化合物的二-馬來酸鹽、一-富馬酸鹽、二-鹽酸鹽或二-氫溴酸鹽可以通過將式(Is)化合物與相應(yīng)的酸(即分別為馬來酸、延胡索酸、HCl和HBr)反應(yīng)來制備。下文的實(shí)施例中予以更詳細(xì)描述。
通過XRD和DSC測定式(Is)化合物的二馬來酸鹽是結(jié)晶的；通過DVS測定其是吸濕性的。通過XRD和DSC測定式(Is)化合物富馬酸鹽是結(jié)晶的；并且通過DVS測定其在最高達(dá)約70％的相對(duì)濕度是穩(wěn)定的。通過XRD和DSC測定式(Is)化合物的二鹽酸鹽是部分結(jié)晶的；并且通過Karl-Fisher測定其是一水合物，以及通過DVS測定其是吸濕性的。通過XRD和DSC測定式(Is)化合物的二氫溴酸鹽是部分結(jié)晶的；通過Karl-Fisher測定其是半水合物，以及通過DVS測定高于約10％RH時(shí)其具有吸濕性。
式(Is)化合物的鹽可通過其相應(yīng)的粉末X-射線衍射花樣來表征。本文中列出的X-射線衍射花樣是用X-Celerator檢測器測定的。將樣本背負(fù)載(backloaded)到常規(guī)X-射線保持器上，并且從3至35°2θ，以0.0165°2θ的步長和每步10.16秒的時(shí)間掃描。有效掃描速度是0.2067°/s。裝置電壓和電流設(shè)置為45kV和40mA。
式(Is)化合物的一琥珀酸鹽結(jié)晶可通過X-射線衍射花樣來表征，所述衍射花樣包括下表1中列出的峰。
表1
優(yōu)選地，式(Is)化合物的一琥珀酸鹽結(jié)晶由其XRD花樣來表征，所述XRD花樣包括具有相對(duì)強(qiáng)度大于或等于約25％的峰，如下表2中所列。表2
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的一琥珀酸鹽結(jié)晶以下述指標(biāo)表征在其XRD光譜中，具有大于約10％的相對(duì)強(qiáng)度，優(yōu)選具有大于約25％的相對(duì)強(qiáng)度的峰的位置(以°2θ表示)。
式(Is)化合物的一富馬酸鹽結(jié)晶可以通過其X-射線衍射花樣來表征，所述衍射花樣包括下表3中列出的峰。 表3
優(yōu)選地，式(Is)化合物的一富馬酸鹽結(jié)晶通過其XRD花樣來表征，所述XRD花樣包括具有大于或等于約25％的相對(duì)強(qiáng)度的峰，如下表4中所列。表4
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的一富馬酸鹽結(jié)晶以下述指標(biāo)表征在其XRD光譜中，具有大于約10％的相對(duì)強(qiáng)度，優(yōu)選具有大于約25％的相對(duì)強(qiáng)度的峰的位置(以°2θ表示)。
式(Is)化合物的二鹽酸鹽結(jié)晶可以通過其X-射線衍射花樣來表征，所述衍射花樣包括下表5中列出的峰。
表5
優(yōu)選地，式(Is)化合物的二鹽酸鹽結(jié)晶可以通過其XRD花樣來表征，所述XRD花樣包括具有大于或等于約25％的相對(duì)強(qiáng)度的峰，如下表6中所列。
表6
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的二鹽酸鹽結(jié)晶以下述指標(biāo)表征在其XRD光譜中，具有大于約10％的相對(duì)強(qiáng)度，優(yōu)選具有大于約25％的相對(duì)強(qiáng)度的峰的位置(以°2θ表示)。
式(Is)化合物的二氫溴酸鹽結(jié)晶可以通過其X-射線衍射花樣來表征，所述衍射花樣包括下表7中列出的峰。
表7
優(yōu)選地，式(Is)化合物的二氫溴酸鹽結(jié)晶可以通過其XRD花樣來表征，所述XRD花樣包括具有相對(duì)強(qiáng)度大于或等于25％的峰，如下表8中所列。 表8
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(Is)化合物的二氫溴酸鹽結(jié)晶以下述指標(biāo)表征在其XRD光譜中，具有大于約10％的相對(duì)強(qiáng)度，優(yōu)選具有大于約25％的相對(duì)強(qiáng)度的峰的位置(以°2θ表示)。
可以配制本發(fā)明混合物或組合物，并且通過任何常規(guī)給藥途徑，包括但不限于靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)以及胃腸外給藥來給予個(gè)體。有效治療每一病癥的化合物的量可以改變，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物，與可藥用載體結(jié)合，以及任選另外的藥劑例如H1拮抗劑或SSRI(選擇性血清素再攝取抑制劑)。對(duì)于口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或?qū)τ谕ㄟ^吸入或吹入給藥，這些組合物優(yōu)選是單位劑型，例如丸劑、片劑、膠囊性片劑、膠囊劑(各自包括即釋、定時(shí)釋放和緩釋制劑)、粉劑、顆粒劑、無菌胃腸外用溶液或懸浮液(包括糖漿劑和乳劑)、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射器裝置或栓劑?；蛘?，組合物可以呈適于每周一次或每月一次給藥的形式；例如，可以采用活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽以提供用于肌內(nèi)注射的貯庫制劑。對(duì)制備像片劑這樣的固體組合物，將主要活性成分與像玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠這樣的常規(guī)制片組分的藥用載體以及如水這樣的其他藥用稀釋劑混合，以形成含有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)指這些預(yù)制劑組合物均勻時(shí)，意味著活性成分均勻地分散在組合物中，以便該組合物可容易分成如片劑、丸劑和膠囊劑這樣的相等有效的劑型。所述固體預(yù)制劑組合物于是分成含有5至約1000mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型。實(shí)例包括5mg、7mg、10mg、15mg、20mg、35mg、50mg、75mg、100mg、120mg、150mg等。所公開的組合物的片劑或丸劑可包衣或另外組合成提供長效優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量組分和外部劑量組分，后者包裹覆蓋前者。這兩種組分通過腸溶層隔離，所述腸溶層起到防止在胃中崩解的作用，進(jìn)而使內(nèi)部組分完全進(jìn)入十二指腸或延遲藥物釋放。多種材料可用于這類腸溶層或包衣，這類材料包括如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素等多種聚合酸材料。
其中可加入本發(fā)明化合物和組合物的可用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、適當(dāng)調(diào)味的糖漿劑、水性或油性懸浮液和用如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油這樣的食用油調(diào)味的乳劑，以及酏劑和類似藥用載體。適用于水性懸浮液的分散劑或懸浮劑包括如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠這樣的合成膠和天然膠。
本發(fā)明化合物最好以單日劑量給藥，或者可將每日總劑量分成每日兩次、三次或四次的分劑量給藥。而且，本發(fā)明化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的局部使用合適的鼻內(nèi)載體經(jīng)鼻內(nèi)形式、或者透皮貼劑形式給藥。以透皮釋放系統(tǒng)形式給藥時(shí)，給藥方案中劑量給藥當(dāng)然將是連續(xù)的而不是間斷的。
例如，當(dāng)以片劑或膠囊劑形式口服給藥時(shí)，活性藥物成分可與如乙醇、甘油、水等口服、無毒的可藥用惰性載體組合。此外，如果希望或必須，合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑也可加到混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、如葡萄糖或β-乳糖的天然糖、玉米甜味劑、如阿拉伯膠、黃芪膠的天然和合成膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
本發(fā)明化合物也可以以例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體的脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)形式給藥。脂質(zhì)體可由例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿等各種磷脂形成。
本發(fā)明化合物也可通過用單克隆抗體作為單獨(dú)載體與所述化合物分子偶聯(lián)來釋放。本發(fā)明化合物也可與作為靶向給藥載體的可溶性聚合物連接。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。而且，本發(fā)明化合物可與一類可生物降解的聚合物偶聯(lián)，用于藥物的控制釋放，例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。
本發(fā)明化合物可以以任何前述組合物給藥，并且當(dāng)需要治療時(shí)，需按照本領(lǐng)域確立的劑量方案給藥。
所述產(chǎn)物的每成人每天日劑量可在1至1,000mg的寬范圍內(nèi)變化。對(duì)于口服給藥，所述組合物優(yōu)選以含1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500劑量活性成分的片劑形式提供給需要治療的個(gè)體用于癥狀調(diào)節(jié)。所述藥物的有效量通常以每天約0.01mg/kg至約20mg/kg體重的劑量水平供給。優(yōu)選該范圍為每天約0.02mg/kg至約10mg/kg體重，尤其是每天約0.05mg/kg至約10mg/kg體重。所述化合物可根據(jù)每天1至4次的方案給藥。
給藥的最佳劑量可容易地由本領(lǐng)域那些技術(shù)人員確定，而且將隨所用具體化合物、給藥方式、制劑規(guī)格及病情的嚴(yán)重程度變化。另外，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間在內(nèi)的與被治療的具體患者相關(guān)的因素將導(dǎo)致需要調(diào)整劑量。
以下實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但無意且不應(yīng)以任何方式理解為限定下文所述的本發(fā)明的權(quán)利要求。
在以下實(shí)施例中，某些合成產(chǎn)物以被分離的殘余物列出。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“殘余物”不限制被分離的產(chǎn)物在其中的物理狀態(tài)，并且可以包括例如固體、油狀物、泡沫狀物、樹膠狀物、漿狀等。
實(shí)施例1 4-甲?；?苯甲酰氯
向4-羧基苯甲醛(600g，3.92mol)在四氫呋喃(2664g，36.57mol)內(nèi)的稀薄懸浮液中加入二甲基甲醛(11.48g，0.16mol)，并且將該反應(yīng)混合物用冰浴冷卻至0-5℃。然后將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌，同時(shí)緩慢地加入草酰氯(608.69g，4.70mol)。將該反應(yīng)混合物攪拌直至通過1HNMR表明反應(yīng)完全，獲得了本標(biāo)題化合物。將該反應(yīng)混合物不用進(jìn)一步處理直接用于下一步驟。
1HNMR(CDCl3):10.15(s，1H)，8.35(d，2H)，8.05(d，2H) 實(shí)施例2 4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛
在0℃將4-甲?；?苯甲酰氯(2.80，16.65mol)(在上面實(shí)施例1中制備的)在甲苯(43.3g，469.39mmol)中的溶液緩慢地加到NaHCO3(0.8g，9.52mmol)和4-異丙基哌嗪(2.50g，18.35mmol)在水(5g，277mmol)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌直至認(rèn)為反應(yīng)完全。分離各層，并且將甲苯相濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1HNMR(CDCl3):10.15(s，1H)，7.95(d，2H)，7.55(d，2H)，3.75(br s，2H)，3.40(br s，2H)，2.75(m，1H)，2.55(br s，2H)，2.41(br s，2H)，1.09(d，6H) 實(shí)施例3 4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛
將4-異丙基-哌嗪(79.53g，0.620mol)、THF(444g，5.04mol)、水(36g，2mol)和50％氫氧化鈉溶液(130.6g，1.63mol)加到反應(yīng)容器中，并且冷卻至0-5℃。將在THF中的4-甲酰基-苯甲酰氯(110.08g，0.630mol)加到4-異丙基-哌嗪反應(yīng)混合物內(nèi)，同時(shí)把溫度保持在約10℃以下。將所得白色懸浮液在室溫?cái)嚢柚敝琳J(rèn)為反應(yīng)完全。將水加到反應(yīng)漿液中，并且將所得渾濁溶液經(jīng)由硅藻土過濾以除去不溶物。將過濾的反應(yīng)溶液沉積，并且除去水層。將產(chǎn)物/THF層依次用硫酸鎂和分子篩干燥。將產(chǎn)物溶液(KF≤0.5％)在5℃貯存，不用進(jìn)一步處理而使用。
實(shí)施例4 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
向4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(4.0g，15.38mmol)在THF(40mL)內(nèi)的溶液中加入嗎啉(2.9g，33.83mmol)，并且將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用冰浴將其冷卻至0℃。然后用15分鐘將該反應(yīng)混合物用NaBH(OAc)3(4.56g，21.53mmol)分批處理。將所得懸浮液在室溫?cái)嚢柚敝镣ㄟ^HPLC認(rèn)為其反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后，加入10％ NaOH(25mL)，并且將該反應(yīng)劇烈攪拌15分鐘。分離各相，并且將水層用THF(20mL)萃取。將有機(jī)層合并，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3):7.36(s，4H)，3.79(br s，2H)，3.71(t，4H)，3.51(s，2H)，3.44(br s，2H)，2.76-2.69(m，1H)，2.59(br s，2H)，2.44(t，6H)，1.05(d，6H)。
實(shí)施例5 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
將1-(4-甲?；郊柞；?-4-異丙基哌嗪的THF溶液(含有945g 1-(4-甲?；郊柞；?-4-異丙基哌嗪和3879gTHF)加到反應(yīng)容器中，然后加入嗎啉(576.3g，6.55mol)。20分鐘后，將該反應(yīng)冷卻至約0-10℃。并且分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1167.3g，5.23mol)。反應(yīng)完全后，緩慢地加入10％氫氧化鈉溶液(3623.2mL，9.06mol)，并且將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。分離各層，并且將水層用THF洗滌。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。干燥的(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮的THF溶液不用進(jìn)一步處理而直接使用。
實(shí)施例6 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮一琥珀酸鹽
將(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮粗產(chǎn)物(59.4g，0.179mol)的THF溶液(278.0g)加熱至40℃，并且加入琥珀酸(27.53g，0.233mol)。將該反應(yīng)混合物加熱至60℃，并且過濾到干凈的燒瓶中。將所得溶液再加熱至60℃，然后緩慢地冷卻，首先冷卻至室溫，然后冷卻至-7℃。將所得懸浮液保持在-7℃，并且過濾。將濾餅用THF(60mL)洗滌，并且將固體在50℃于完全真空下干燥過夜，獲得了一琥珀酸鹽粗產(chǎn)物，為白色固體。
將該一琥珀酸鹽粗產(chǎn)物(701.3g，1.56mol)在乙醇(7.01L)中的懸浮液加熱至60-65℃。通過過濾除去不溶物。將所得澄清溶液緩慢地冷卻至-7℃。把漿液過濾，并且用乙醇(700mL)洗滌。將濾餅在50℃于完全真空下干燥過夜，獲得了一琥珀酸鹽，為白色固體結(jié)晶。
M.P.;154-156℃ 元素分析C19H29N3O2xC4H6O2: 計(jì)算值:C，61.45；H，7.85；N，9.35；H2O，<0.1％ 實(shí)測值:C，61.42；H，7.84；N，9.29；H2O，<0.1％ MS:[M+H]+＝332；[2M+H]+＝685。
實(shí)施例7 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮一富馬酸鹽
向(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(3.0g，9.0mmol)的THF溶液(40mL)中加入THF(40mL)和富馬酸(3.3g，28.4mmol)。將所得混合物加熱至60℃，并且攪拌0.5小時(shí)。將所得懸浮液冷卻至0℃，并且通過過濾收集所得沉淀，用THF(20mL)洗滌，并且在真空烘箱中于65℃干燥20小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物，為白色固體。
將(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，一富馬酸鹽粗產(chǎn)物(5.7g，12.7mmol)在無水EtOH(110mL)中的懸浮液加熱至70℃。通過經(jīng)由硅藻土墊過濾除去任何不溶物。將濾液再加熱至65℃，然后冷卻至0℃。通過過濾收集沉淀，并且用MTBE(20mL)洗滌。將該固體在真空烘箱中于65℃干燥20小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
M.P.:196-198℃ 元素分析C19H29N3O2xC4H4O4: 計(jì)算值:C，61.73；H，7.43；N，9.39 實(shí)測值:C，61.44；H，7.50；N，9.30 實(shí)施例8 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二鹽酸鹽一水合物
在室溫將(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(2.0g，6.0mmol)在無水EtOH(20mL)中的溶液用HCI(g)(0.5g，13.7mmol)處理。將所得懸浮液攪拌1小時(shí)，然后加入MTBE(5mL)。將該懸浮液冷卻至0℃，并且過濾。將濾餅用MTBE(20mL)洗滌，并且將該固體在真空烘箱中于60℃干燥20小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物，為白色固體。
將(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二鹽酸鹽粗產(chǎn)物(2.1g，5.2mmol)在無水EtOH(30mL)中的懸浮液加熱至78℃，并且加入H2O(2.2mL)。將所得溶液冷卻至室溫，并且加入MTBE(5mL)。將所得懸浮液冷卻至0℃并過濾。將濾餅用MeOH(15mL)洗滌。將該固體在真空烘箱中于105℃干燥20小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
MP.:分解>220℃ 元素分析C19H29N3O2 x 2HClxH2O: 計(jì)算值:C，53.97；H，7.81；N，9.94；Cl，16.81； 實(shí)測值:C，54.13；H，7.50；N，9.90；Cl，16.68；KF:4.02％ 實(shí)施例9 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮， 二氫溴酸鹽半水合物
向(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(3.0g，9.0mmol)的THF溶液(40mL)中加入THF(40mL)和30％溴化氫在乙酸中的溶液(3.7mL，18.6mmol)，同時(shí)將溫度保持在15℃至20℃。將所得懸浮液攪拌1小時(shí)，然后冷卻至0℃。通過過濾收集沉淀，用THF(20mL)洗滌，并且在真空烘箱中于65℃干燥20小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物，為白色固體。
將(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二氫溴酸鹽粗產(chǎn)物(4.9g，9.9mmol)在MeOH(50mL)中的懸浮液加熱至65℃。將所得溶液冷卻至0℃，并且通過過濾收集沉淀，用MeOH(15mL)洗滌。將該固體在真空烘箱中于65℃干燥20小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
M.P.:>290℃分解 元素分析C19H29N3O2 x 2 HBr x 0.5H2O: 計(jì)算值:C，45.39；H，6.37；N，8.36；Br，31.85 實(shí)測值:C，45.60；H，6.32；N，8.36；Br，33.41 KF:2.02％ 實(shí)施例10 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二馬來酸鹽
經(jīng)由加液漏斗，用10分鐘向(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(3.0g，9.05mmol)在無水EtOH(20mL)內(nèi)的溶液中加入馬來酸(3.3g，19.8mmol)在無水EtOH(20mL)中的溶液。將所得懸浮液在室溫?cái)嚢?5分鐘，在75℃攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫保持15小時(shí)。將該反應(yīng)混合物進(jìn)一步冷卻至0℃，然后攪拌2小時(shí)。通過抽濾來收集所得沉淀，并且用冷的EtOH(20mL)洗滌。將濕的固體在真空烘箱中于40℃干燥6小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物，為白色固體。
將(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二馬來酸鹽粗產(chǎn)物(3.0g)在無水EtOH(30mL)中的懸浮液于75℃加熱1小時(shí)，并且將所得溶液經(jīng)由細(xì)孔隙率的玻璃料過濾。將濾液在75℃加熱，然后在攪拌下用2小時(shí)冷卻至室溫，并且加入Et2O(10mL)。將所得懸浮液冷卻至0℃并保持2小時(shí)，通過抽濾來收集沉淀，并且在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用Et2O(20mL)洗滌。將該固體在真空烘箱中于45℃干燥20小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體結(jié)晶。
MP:154.1℃ 元素分析C27H37N3O10: 計(jì)算值:C，57.54；H，6.62；N，7.46 實(shí)測值:C，57.44；H，6.66；N，7.33。
實(shí)施例11 實(shí)施例12-29中制備的化合物的分析方案 Hewlett Packard HPLC，Zorbax Eclipse XDB-C8，5 uM，4.6×150mm柱；使用的溶劑是H2O/CH3CN/0.05％三氟乙酸；梯度條件是1％-99％CH3CN梯度8分鐘，99％ CH3CN保持2分鐘。
所有反應(yīng)都是在氮?dú)夥障逻M(jìn)行的。
質(zhì)譜是在Agilent series 1100 MSD上，使用電子噴霧電離(ESI)以所示正或負(fù)模式獲得的。
薄層色譜是用Merck硅膠60 F2542.5cm×7.5cm 250μm或5.0cmx 10.0cm 250μm預(yù)涂布的硅膠板進(jìn)行的。制備薄層色譜是用EMScience硅膠60F25420cm×20cm 0.5mm預(yù)涂布的平板進(jìn)行的，所述平板具有20cm×4cm濃縮區(qū)域。
NMR光譜是在Bruker model DPX400(400 MHz)或DPX500(500MHz)光譜儀上獲得的。1H NMR數(shù)據(jù)的格式如下化學(xué)位移，以在四甲基硅烷參照的低場的ppm表示(多重態(tài)，偶合常數(shù)J以Hz為單位，整合)。
實(shí)施例12 1-異丙基哌嗪二鹽酸鹽
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100g)和丙酮(48mL)在CH2Cl2(1L)內(nèi)的溶液中加入乙酸(31mL)和NaBH(OAc)3(170g)。將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后用1N NaOH(500mL)稀釋，并且用CH2Cl2(500mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，并且濃縮至殘余物。將殘余物溶解在MeOH(200mL)中，并且用幾小時(shí)向該反應(yīng)混合物中加入4M HCl在1，4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液(700mL)。18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物濃縮，獲得了固體，將其用Et2O(500mL×2)洗滌，并且干燥過夜，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(CD3OD):3.76-3.51(m，9H)，1.44(d，J＝6.7Hz，6H)。
實(shí)施例13 4-甲?；?苯甲酰氯
將氯化(氯亞甲基)二甲基銨(Vilsmeier Reagent；37.7g，0.280 mol)在CH2Cl2(300 mL)中的懸浮液于0℃用一次性加入的4-羧基苯甲醛(40.0g，267mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加到MeOH內(nèi)的該反應(yīng)混合物的等份試樣的HPLC分析表明4-羧基苯甲醛反應(yīng)完全。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由中等孔隙率玻璃料過濾。把含有本標(biāo)題化合物的濾液在0℃貯存，并且不用進(jìn)一步處理而用于下一步驟。
實(shí)施例14 4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛
向異丙基哌嗪二鹽酸鹽(52.5g，262mmol)(在上面實(shí)施例12中制備的)在CH2Cl2內(nèi)的懸浮液中加入Et3N(83.5g，827mmol)，并且將所得漿液在室溫?cái)嚢栊r(shí)，然后在0℃攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由中等孔隙率玻璃料過濾，并且將濾液冷卻至0℃。經(jīng)由加液漏斗，用30分鐘以緩慢流速加入4-甲?；郊柞Ｂ仍贑H2Cl2中的溶液。將所得混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并且經(jīng)由中等孔隙率玻璃料過濾。將濾液用H2O、0.5N NaOH和鹽水(分別是1×400mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并且濃縮，獲得了油狀物(59.8g)。將該油狀物用無水Et2O(275mL)研制，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃棕色油狀物。
HPLC:RT＝5.43min。
實(shí)施例15 羥基-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-甲磺酸鈉鹽
將4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(20.0g，76.9mmol)在EtOH(200mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?5分鐘。向所得溶液中用30分鐘滴加NaHSO3(9.6g)在H2O(25mL)中的溶液。將所得懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻至0℃，并且攪拌3小時(shí)，定期加入EtOH(總共200mL)以幫助攪拌。通過經(jīng)由用濾紙加襯的玻璃料抽濾來收集所形成的沉淀。將濾餅用己烷(1×50mL)洗滌，并且真空干燥16小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
MP:275℃(分解) 通過將亞硫酸氫鹽加成物溶解在1:1 1N NaOH/MeOH中并且通過HPLC分析來測定化合物的純度。此外，把釋放的產(chǎn)物萃取到EtOAc內(nèi)，并且通過TLC(MeOH/CH2Cl2，1:9)分析有機(jī)層。長時(shí)間暴露于碘室中表明有一個(gè)斑點(diǎn)(Rf＝0.71)。
實(shí)施例16 4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛
在0℃于劇烈攪拌下向羥基-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-甲磺酸鈉鹽(49.0g，135mmol)在去離子H2O(490mL)內(nèi)的懸浮液中以每批10mL分批加入1N NaOH(100mL)。獲得了澄清溶液(pH12)，將其在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?0分鐘。將該水溶液依次用EtOAc(3×200mL)和CH2Cl2(3×200mL)萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水(1×300mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
HPLC:RT＝5.43min MS(ESI):C15H20N2O2的計(jì)算值，260.33；m/z實(shí)測值，261.1(M+1) 1H NMR(CDCl3):10.1(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，3.83(br s，2H)，3.41(br s，2H)，2.78(m，1H)，2.64(br s，2H)，2.48(br s，2H)，1.08(d，J＝6.5Hz，6H)。
實(shí)施例17 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
經(jīng)由加液漏斗，用15分鐘以緩慢流速向4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(32.0g，123mmol)在THF(650mL)內(nèi)的溶液中加入嗎啉(21.4g，246mmol)，并且將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將該反應(yīng)混合物用NaBH(OAc)3(38.4g，172mmol)經(jīng)由40分鐘分批處理，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后濃縮至殘余物。將殘余物用EtOAc(400mL)稀釋，冷卻至0℃，并且用1N NaOH(250mL)處理。將該兩相溶液在0℃攪拌30分鐘。分離各相，并且將水層用EtOAc(2×200mL)和CH2Cl2(2×100mL)萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水(1×300mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
HPLC;RT＝4.69min MS(ESI):C19H29N3O2的計(jì)算值，331.23；m/z實(shí)測值，332.2(M+1) 1H NMR(CDCl3):7.36(s，4H)，3.79(br s，2H)，3.71(t，J＝4.7Hz，4H)，3.51(s，2H)，3.44(br s，2H)，2.76-2.69(m，1H)，2.59(br s，2H)，2.44(t，J＝4.4Hz，6H)，1.05(d，J＝6.5Hz，6H)。
實(shí)施例18 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二馬來酸鹽
經(jīng)由加液漏斗，用15分鐘向(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(34.0g，102.7mmol)在無水EtOH(200mL)內(nèi)的溶液中加入馬來酸(23.9g，206mmol)在無水EtOH(200mL)中的溶液。將所得懸浮液在室溫?cái)嚢?0分鐘，在75℃攪拌1小時(shí)，然后用16小時(shí)冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物再次冷卻至0℃，并且攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用Et2O(50mL)稀釋，并且攪拌30分鐘。通過抽濾收集所得沉淀，用冷的EtOH/Et2O(4:1，100mL×2)洗滌，并且在真空烘箱中于40℃干燥20小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，為白色固體。
將(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二馬來酸鹽粗產(chǎn)物(90.5g)在無水EtOH(905mL)中的懸浮液于75℃加熱1小時(shí)，并且將所得溶液經(jīng)由細(xì)孔隙率玻璃料過濾。在攪拌下用20小時(shí)將濾液冷卻至室溫。將所得懸浮液冷卻至0℃并且保持2小時(shí)，通過抽濾收集沉淀，并且用Et2O(2×200mL)洗滌。將該固體在真空烘箱中于40℃干燥20小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體結(jié)晶。
MPL:148-150℃ MS(ESI):C19H29N3O2的計(jì)算值，331.23；m/z實(shí)測值，332.2(M+1) 1H NMR(CD3OD):7.54-7.48(m，4H)，6.26(s，4H)，4.23(s，2H)，3.85(br m，8H)，3.56(br s，1H)，3.42-3.32(br s，4H)，3.13(br s，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，6H). 元素分析:C27H37N3O10的計(jì)算值C，57.54；H，6.62；N，7.46.實(shí)測值:C，57.52；H，6.73；N，7.54。
實(shí)施例19 4-甲?；?苯甲酰氯
將4-羧基苯甲醛(30.0g，0.200mol)在甲苯(300mL)中的溶液用亞硫酰氯(28.6g，0.240mol)和DMF(1.0mL)處理。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱2小時(shí)，期間固體溶解，獲得了淺黃色溶液。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，獲得了本標(biāo)題化合物在甲苯中的溶液。其不用進(jìn)一步處理而使用。
實(shí)施例20 羥基-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-甲磺酸鈉鹽
于0℃將NaOH(24.0g，0.600mol)在去離子H2O(240mL)和甲苯(60mL)中的溶液用異丙基哌嗪二鹽酸鹽(39.0g，194mmol)處理。將所得兩相溶液在0℃攪拌30分鐘。在劇烈機(jī)械攪拌下，經(jīng)由加液漏斗，用1小時(shí)以緩慢流速加入4-甲酰基-苯甲酰氯在甲苯中的溶液。用16小時(shí)讓該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后冷卻至0℃，并且用1N NaOH將pH調(diào)節(jié)至10。分離各相，并且將水層用甲苯(2×200mL)萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水(200mL)洗滌，并濃縮，獲得了4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(52.5g，物料衡算101％)，為淺黃棕色油狀物。將該油狀物溶解在EtOH(600mL)中，并且在劇烈機(jī)械攪拌下用NaHSO3(23.1g，222mmol)在去離子H2O(50mL)中的溶液處理，該溶液是經(jīng)由加液漏斗用30分鐘加入。將所得混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后冷卻至0℃。加入甲基叔丁基醚(500mL)，并且將所得漿液攪拌30分鐘。通過經(jīng)由中等孔隙率玻璃料抽濾來收集沉淀，用冷的EtOH/EtOAc(5:1，3×60mL)洗滌。將該固體真空干燥2小時(shí)，然后在真空烘箱中于40℃干燥16小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
HPLC:RT＝5.43min MP:275℃(分解) 實(shí)施例21 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮
將羥基-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-甲磺酸鈉鹽(54.6g，0.150mol)、哌啶(28.0g，0.330mol)和Montmorillonite-K10(10.9g，相對(duì)于原料是20％wt.)在二氯乙烷(820mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用1小時(shí)分批加入NaBH(OAc)3(44.5g，210.0mmol)，并且將所得懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入硅藻土(5.4g)，并且將該懸浮液再攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾，用二氯乙烷(2×100mL)洗滌。將濾液用1N NaOH(2×200mL)洗滌。將水層合并，并且用二氯乙烷(2×100mL)反萃取。將有機(jī)層合并，干燥(Na2SO4)并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為其相應(yīng)的游離堿，為淺黃色油狀物。
HPLC:RT＝4.76min MS(ESI): C20H31N3O的計(jì)算值，329.25；m/z實(shí)測值，330.2(M+1) 1H NMR(CDCl3):7.35(s，4H)，3.79(br s，2H)，3.48(br s，2H)，3.45(br s，2H)，2.72(m，1H)，2.59(br s，2H)，2.45(br s，2H)，2.38(br s，4H)，1.60-1.55(m，4H)，1.48-1.40(m，2H)，1.06(d，J＝6.3Hz，6H)。
實(shí)施例22 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮，二馬來酸鹽
向(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮(40.0g，122mmol)在無水EtOH(800mL)內(nèi)的機(jī)械攪拌著的溶液中經(jīng)由加液漏斗用30分鐘加入馬來酸(28.2g，243mmol)在無水EtOH(200mL)中的溶液。將所得懸浮液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后用Et2O(200mL)稀釋，冷卻至0℃，并且攪拌2小時(shí)。通過抽濾收集沉淀，用冷的EtOH/Et2O(4:1，3×100mL)洗滌。將固體真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物，為白色固體。
將粗產(chǎn)物(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮，二馬來酸鹽)(89.0g)在無水EtOH(1780mL)中的機(jī)械攪拌著的懸浮液在75℃加熱1小時(shí)。在攪拌下用36小時(shí)將所得淺黃色溶液冷卻至室溫，然后用Et2O(220mL)稀釋，冷卻至0℃，并且攪拌3小時(shí)。通過抽濾收集沉淀，用Et2O(2×100mL)洗滌。將固體真空干燥16小時(shí)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體結(jié)晶。
MP:165-167℃ MS(ESI): C20H31N3O的計(jì)算值，329.25；m/z實(shí)測值，330.2(M+1) 元素分析: C28H39N3O9的計(jì)算值: C，59.88；H，7.00；N，7.48。
實(shí)測值: C，59.56；H，7.29；N，7.40。
實(shí)施例23 亞硫酸氫鹽加成物的還原胺化的代表性實(shí)例 方法A 將如下表3中列出的苯甲醛亞硫酸氫鹽加成物(5.0mmol)、Montmorillonite-K10(0.21g)和嗎啉(10.0mmol)在二氯乙烷(20mL)中的懸浮液于室溫?cái)嚢?5分鐘。用大約30分鐘分批加入NaBH(OAc)3(7.0mmol)。4小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用EtOAc(80mL)稀釋，過濾，并且依次用1N NaOH(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮，獲得了4-芐基-嗎啉，為油狀物。當(dāng)不使用Montmorillonite K-10時(shí)，反應(yīng)完全之后的過濾步驟是不需要的。
一般純化方法 將得自方法A的粗產(chǎn)物溶解在EtOAc(50mL)中，并且將有機(jī)層用1.5N HCl(25mL)萃取。用1N NaOH將水層堿化至大約pH12，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮，獲得了所需產(chǎn)物(HPLC純度>97％)。
方法B 將環(huán)己烷甲醛亞硫酸氫鹽加成物(5.0mmol)和Et3N(5.5mmol)在二氯乙烷(20mL)中的懸浮液于室溫?cái)嚢?5分鐘。將該懸浮液用N-甲基芐基胺(5.5mmol)處理，并且攪拌45分鐘。用大約30分鐘分批加入NaBH(OAc)3(7.0mmol)。16小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用EtOAc(80mL)稀釋，并且依次用1N NaOH(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮，獲得了芐基-環(huán)己基甲基-甲基-胺，為油狀物。通過如上所述的一般純化方法純化該粗產(chǎn)物。
下表9列出了在代表性亞硫酸氫鹽化合物上完成的還原胺化反應(yīng)。標(biāo)為“試劑”的列給出了在反應(yīng)中使用以生成所示所需產(chǎn)物的試劑或試劑組合。
表9還原胺化的代表性實(shí)例



實(shí)施例24 (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
步驟A.4-(4-甲?；?苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將4-羧基苯甲醛(3.10g)在CH2Cl2中的懸浮液依次用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.6g)、EDCl(3.86g)、HOBt(2.68g)和4-二甲基氨基吡啶(～0.020g)處理。18小時(shí)后，將該混合物用1N NaOH萃取，然后用1N HCl萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。
MS(ESI): C17H22N2O4的計(jì)算質(zhì)量，318.16；m/z實(shí)測值，219.3[(M-100)+H]+ 1H NMR(CDCl3):10.04(s，1H)，7.93(d，J＝8.2，2H)，7.54(d，J＝8.1，2H)，3.82-3.67(m，2H)，3.58-3.30(m，6H)，1.46(s，9H)。
步驟B.4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將4-(4-甲酰基-苯甲?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.06g)在甲醇(100mL)中的溶液用嗎啉(4mL)和NaBH(OAc)3(6.98g，用1小時(shí)分批加入)處理。3小時(shí)后，將該混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，并且用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并濃縮。通過柱色譜(SiO2)純化殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物。
MS(ESI): C21H31N3O4的計(jì)算質(zhì)量，389.23；m/z實(shí)測值，390.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3):7.39-7.33(m，4H)，3.75-3.66(m，6H)，3.50(s，2H)，3.51-3.33(m，6H)，2.45-2.41(m，4H)，1.46(s，9H)。
步驟C.(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮 將4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.163g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用三氟乙酸(～4mL)處理。30分鐘后，再加入三氟乙酸(5mL)，并且將該混合物再攪拌2小時(shí)。將該混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，并且用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并濃縮。通過柱色譜(SiO2)純化殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物。
MS(ESI):的計(jì)算質(zhì)量C16H23N3O2，289.18；m/z實(shí)測值，290.4[M+H]+ 1H NMR(CDCl3):7.41-7.35(m，4H)，3.95-3.70(m，6H)，3.52(s，2H)，3.09-2.80(m，6H)，2.49-2.42(m，4H)。
步驟D.(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮 將(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮(0.128g)在甲醇(7.5mL)中的溶液用(1-乙氧基-環(huán)丙氧基)-三甲基-甲硅烷(1.5mL)、乙酸(0.2mL)和NaBH3CN(～400mg)處理。將該混合物在60℃加熱18小時(shí)，然后冷卻至室溫，并濃縮。將殘余物用1N NaOH稀釋，并且用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并濃縮。通過柱色譜(SiO2)純化殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物。
MS(ESI): C19H27N3O2的計(jì)算質(zhì)量，329.21；m/z實(shí)測值，330.4[M+H]+ 1H NMR(CDCl3):7.36(s，4H)，3.79-3.68(m，6H)，3.50(s，2H)，3.44-3.32(m，2H)，2.74-2.61(m，2H)，2.60-2.50(s，2H)，2.45-2.40(m，4H)，1.66-1.62(m，1H)，0.49-0.44(m，2H)，0.44-0.39(m，2H)。
實(shí)施例25 (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
步驟A.4-環(huán)丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75.0g)、THF(500mL)、甲醇(500mL)、[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基甲硅烷(161mL)、NaBH3CN(38.0g)和乙酸(37mL)的混合物在60℃加熱5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，用水(30mL)處理，并且攪拌5分鐘。然后將該混合物用1N NaOH(130mL)處理，并且再攪拌15分鐘。將該混合物濃縮，并且將剩余水溶液用CH2Cl2(500mL)萃取。將有機(jī)層用1N NaOH(500mL)洗滌。將合并的水層用CH2Cl2(150mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(400mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(ESI): C12H22N2O2的計(jì)算質(zhì)量，226.17；m/z實(shí)測值，227.2[M+H+] 1H NMR(400MHz，CDCl3):3.39(t，J＝5.0Hz，4H)，2.55(t，J＝4.9Hz，4H)，1.60(ddd，J＝10.3，6.5，3.8Hz，1H)，1.46(s，9H)，0.49-0.38(m，4H)。
步驟B.1-環(huán)丙基哌嗪二鹽酸鹽 將4-環(huán)丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(92g)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(200mL)中的溶液經(jīng)由10分鐘用HCl(4M在1，4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液，500mL)處理，同時(shí)把溫度保持在40℃以下。加入完成后，將該混合物在45℃加熱9小時(shí)，然后冷卻至室溫。將該濃厚的懸浮液用己烷(400mL)稀釋，并且冷卻至10℃。通過過濾收集所得固體，用己烷洗滌，并且干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(ESI): C7H14N2的計(jì)算質(zhì)量，126.12；m/z實(shí)測值，127.0[M+H+] 1H NMR(400MHz，D2O):3.65(br t，J＝4.7Hz，4H)，3.47(br t，J＝5.5Hz，4H)，2.85(br五重峰，J＝5.8Hz，1H)，0.94(br s，2H)，0.92(br s，2H)。
步驟C.4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛 將4-甲?；?苯甲酸(54.4g)、甲苯(500mL)、DMF(3.6mL)和亞硫酰氯(304mL)的混合物在60℃加熱2小時(shí)，然后冷卻至5℃。在單獨(dú)的燒瓶中，將NaOH(50.7g)、水(550mL)和甲苯(150mL)的5℃混合物用1-環(huán)丙基-哌嗪二鹽酸鹽(70.0g)分批處理，同時(shí)將溫度保持在10℃以下。加入完成后，將該混合物冷卻至5℃，并且用如上所述制備的酰氯粗產(chǎn)物溶液處理，處理速度使得溫度不超過10℃。加入完成后，讓該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并且攪拌過夜。用1N NaOH(300mL)把該兩相混合物堿化至pH～10。分離各層，并且將水層用甲苯(100mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色粘稠油狀物。
HPLC:RT＝5.19min MS(ESI):的計(jì)算質(zhì)量C15H18N2O2，258.14；m/z實(shí)測值，258.9[M+H+] 1H NMR(400MHz，CDCl3):10.1(s，1H)，7.94(假d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(假d，J＝8.1Hz，2H)，3.77(br s，2H)，3.33(br s，2H)，2.71(br s，2H)，2.55(br s，2H)，1.66(ddd，J＝10.2，6.6，3.7Hz，1H)，0.52-0.46(m，2H)，0.45-0.40(br s，2H)。
步驟D.(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮 向4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(56.0g)在1，2-二氯乙烷(550mL)內(nèi)的溶液中用5分鐘滴加嗎啉(37.8mL)。將該混合物冷卻至10℃，并且用NaBH(OAc)3(64.3g)經(jīng)由1小時(shí)分批處理。又過了2小時(shí)之后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并且使用水浴來保持溫度?0℃以下。18小時(shí)后，加入水(60mL)，同時(shí)通過加入少量冰將溫度保持在20℃以下。20分鐘后，使用1N NaOH(450mL)把該混合物堿化至pH～10，并且把該混合物攪拌10分鐘。分離各層，并且將有機(jī)層用1N NaOH(150mL)洗滌。將合并的水層用CH2Cl2(200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色粘稠油狀物。
HPLC:RT＝4.39min MS(ESI): C19H27N3O2的計(jì)算質(zhì)量，329.21；m/z實(shí)測值，330.2[M+H+] 1H NMR(400MHz，CDCl3):7.35(br s，4H)，3.73(br s，2H)，3.69(t，J＝4.6Hz，4H)，3.50(s，2H)，3.37(br s，2H)，2.67(br s，2H)，2.53(br s，2H)，2.43(t，J＝4.2Hz，4H)，1.63(ddd，J＝10.3，6.7，3.7 Hz，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.42-0.39(br s，2H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3):170.6，140.0，135.1，129.5，127.5，67.4，63.4，54.0，38.7，6.3。
實(shí)施例26 (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽
將(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(68.0g)在乙醇(400mL)中的溶液加熱至60℃，并且用40分鐘滴加濃HCl(37.8mL)來進(jìn)行處理。加入～20mLHCl后開始沉淀。加入完全后，用3小時(shí)將濃厚的懸浮液緩慢地冷卻至20℃。通過過濾收集固體，用乙醇洗滌，并且在真空烘箱中于50℃干燥過夜，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
HPLC:RT＝4.30min MS(ESI): C19H27N3O2的計(jì)算質(zhì)量，329.21；m/z實(shí)測值，330.0[M+H+] 1H NMR(400MHz，D2O):7.64(假d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(假d，J＝8.3Hz，2H)，4.44(br s，2H)，4.20-3.10(m，16H)，2.88(ddd，J＝11.2，6.6，4.8Hz，1H)，1.03-0.98(m，4H) 13C NMR(101 MHz，D2O):172.1，135.3，132.2，130.9，128.0，64.0，60.5，52.6，52.4，51.7，44.8，39.7，39.5，3.9。
實(shí)施例27 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
本標(biāo)題化合物的制備和分析數(shù)據(jù)呈遞在于2005年4月21日公開的U.S.專利申請(qǐng)出版物2004-0110746 A1中。
實(shí)施例28 (4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
根據(jù)上面實(shí)施例23中描述的方法制得了本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例29 [4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-羥基-甲磺酸鈉
在氮?dú)夥障孪?00mL燒瓶中加入4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(2.58g，10.0mmol，1.0eq)、乙腈(30mL)和水(1.0mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至50℃。用5分鐘滴加NaHSO3(1.14g，11.0mol，1.1eq)在水(2.0mL)中的溶液。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至17℃。通過過濾收集產(chǎn)物，為白色固體。
1H-NMR(400MHz，D2O):7.66(假d，2H，J＝8.1Hz)，7.47(假d，2H，J＝8.2Hz)，5.58(s，1H)，3.74(br s，2H)，3.47(br s，2H)，2.84(br s，2H)，2.69(br s，2H)，1.85(tt，1H，J＝7.0，3.8Hz)，0.60-0.54(m，2H)，0.49-0.44(m，2H) MS(ESI-): C15H19N2O5S的計(jì)算質(zhì)量，339.1；m/z實(shí)測值，339.0[M-Na]-。
實(shí)施例30 作為口服組合物的具體實(shí)施方案，將100mg在實(shí)施例26中制備的化合物用足夠細(xì)分散的乳糖配制，提供580至590mg的總量來填充O號(hào)硬明膠膠囊。
雖然前面的說明書教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，并且提供了實(shí)施例來舉例說明，但是應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括在權(quán)利要求書及其等同內(nèi)容范圍內(nèi)的所有常規(guī)變型、改動(dòng)和/或改變。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物
及其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體、溶劑化物或酰胺的方法；
其中
R1選自C1-10烷基、C3-8鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、(C3-8環(huán)烷基)C1-6烷基、(C3-8環(huán)烷基)C3-8鏈烯基和(C1-8烷基羰基)C1-8烷基；
n是1至2的整數(shù)；
R2和R3分別獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基或C1-3烷氧基；
m是1至7的整數(shù)；
Q是NR8R9；
其中R8選自氫、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、3-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基、苯基、(6-9-元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；
并且R9選自C1-6烷基、C3-6鏈烯基、6-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基、苯基、(6-9-元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；
或者，Q是飽和3-12元N-連接的雜環(huán)基，其中除了N-連接氮以外，3-12元雜環(huán)基可任選含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和NH的另外的雜原子；
其中Q(當(dāng)Q是飽和3-12元N-連接的雜環(huán)基時(shí))任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代羥基、鹵素、羧酰胺、C1-6烷基、5-9元或6-9元雜環(huán)基、-N(C1-6烷基)(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-NH(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、O(5-9或6-9元雜環(huán)基)、(5-9元或6-9元雜環(huán)基)C1-3亞烷基、C1-6烷氧基、(C3-6環(huán)烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亞烷基和(苯基)C1-3亞烷基-O-；
其中每一上述雜環(huán)基、苯基和烷基可進(jìn)一步任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基和C1-3烷基；
條件是苯基環(huán)上的5-和6-位是未取代的；
還有條件是如果R1是甲基，那么-(CH2)m-Q不是哌啶-1-基甲基；
并且其中每一上述烷基、亞烷基、鏈烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、碳環(huán)基和芳基可分別獨(dú)立地任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、氨基、硝基、羥基和C1-3烷基；
所述方法包括
在第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)式(X)化合物，以生成相應(yīng)的式(XI)化合物，其中L是離去基團(tuán)，并且其中不分離式(XI)化合物；
在第二有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿或無機(jī)堿存在下，將式(XI)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XIII)化合物；其中不分離式(XIII)化合物；
以及在第三有機(jī)溶劑中，在還原劑存在下，將式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(I)化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一有機(jī)溶劑、第二有機(jī)溶劑和第三有機(jī)溶劑是相同的。
3.權(quán)利要求1的方法，其中L是氯。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法還包括反應(yīng)式(I)化合物，以生成式(I)化合物的相應(yīng)的可藥用鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其中可藥用鹽選自琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
6.權(quán)利要求1的方法，其中式(I)是式(Ia)化合物
或其對(duì)映體、非對(duì)映體、水合物、溶劑合物，或可藥用鹽、酯或酰胺。
7.權(quán)利要求1的方法，其中R1是異丙基；n是1；R2是氫；R3是氫并且R4是4-嗎啉基-甲基-。
8.制備式(Is)化合物
或其對(duì)映體、非對(duì)映體、水合物、溶劑合物，或可藥用鹽、酯或酰胺的方法；所述方法包括
在第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)式(Xs)化合物，以生成相應(yīng)的式(XIs)化合物，其中L是離去基團(tuán)，并且其中不分離式(XIs)化合物；
在第二有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿或無機(jī)堿存在下，將式(XIs)化合物與式(XIIs)化合物反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XIIIs)化合物；其中不分離式(XIIIs)化合物；
以及在第三有機(jī)溶劑中，在還原劑存在下，將式(XIIIs)化合物與式(XIVs)化合物反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(Is)化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述第一有機(jī)溶劑、第二有機(jī)溶劑和第三有機(jī)溶劑是相同的。
10.權(quán)利要求8的方法，其中L是氯。
11.權(quán)利要求8的方法，其中式(XIIs)化合物以等于約1當(dāng)量的量存在。
12.權(quán)利要求8的方法，其中式(XIVs)化合物以等于約1當(dāng)量的量存在；并且其中還原劑以約1-2當(dāng)量的量存在。
13.權(quán)利要求8的方法，所述方法還包括反應(yīng)式(Is)化合物，以生成式(Is)化合物的相應(yīng)的可藥用鹽。
14.權(quán)利要求13的方法，其中可藥用鹽選自琥珀酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
15.權(quán)利要求13的方法，其中可藥用鹽是一琥珀酸鹽。
16.制備式(I)化合物
及其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體、溶劑合物或酰胺的方法；
其中
R1選自C1-10烷基、C3-8鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、(C3-8環(huán)烷基)C1-6烷基、(C3-8環(huán)烷基)C3-8鏈烯基和(C1-8烷基羰基)C1-8烷基；
n是1至2的整數(shù)；
R2和R3分別獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基或C1-3烷氧基；
m是1至7的整數(shù)；
Q是NR8R9；
其中R8選自氫、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、3-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基、苯基、(6-9-元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；
并且R9選自C1-6烷基、C3-6鏈烯基、6-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基、苯基、(6-9-元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；
或者，Q是飽和3-12元N-連接的雜環(huán)基，其中，除了N-連接氮以外，該3-12元雜環(huán)基可任選含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和NH的另外的雜原子；
其中Q(當(dāng)Q是飽和3-12元N-連接的雜環(huán)基時(shí))任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代羥基、鹵素、羧酰胺、C1-6烷基、5-9元或6-9元雜環(huán)基、-N(C1-6烷基)(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-NH(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、O(5-9或6-9元雜環(huán)基)、(5-9元或6-9元雜環(huán)基)C1-3亞烷基、C1-6烷氧基、(C3-6環(huán)烷基)-O-，苯基、(苯基)C1-3亞烷基和(苯基)C1-3亞烷基-O-；
其中每一上述雜環(huán)基、苯基和烷基可進(jìn)一步任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基和C1-3烷基；
條件是苯基環(huán)上的5-和6-位是未取代的；
還有條件是如果R1是甲基，那么-(CH2)m-Q不是哌啶-1-基甲基；
并且其中每一上述烷基、亞烷基、鏈烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、碳環(huán)基和芳基可分別獨(dú)立地任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、氨基、硝基、羥基和C1-3烷基；
所述方法包括
在極性有機(jī)溶劑中，將式(XIII)化合物與亞硫酸氫鹽源反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XVII)化合物；
以及在有機(jī)溶劑中，在還原劑存在下，在有機(jī)堿或無機(jī)堿存在下，將式(XVII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(I)化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述亞硫酸氫鹽源以大于或等于約1當(dāng)量的量存在。
18.權(quán)利要求16的方法，其中式(XIV)化合物以大于約1當(dāng)量的量使用。
19.權(quán)利要求16的方法，其中式(XIV)化合物以等于或大于約2當(dāng)量的量使用，并且其中約1當(dāng)量的式(XIV)化合物起有機(jī)堿或無機(jī)堿的作用。
20.權(quán)利要求16的方法，其中通過過濾來分離式(XVII)化合物。
21.權(quán)利要求16的方法，所述方法還包括反應(yīng)式(I)化合物，以生成式(I)化合物的相應(yīng)的可藥用鹽。
22.權(quán)利要求21的方法，其中可藥用鹽選自琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
23.權(quán)利要求16的方法，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物
或其對(duì)映體、非對(duì)映體、水合物、溶劑合物，或可藥用鹽、酯或酰胺。
24.權(quán)利要求16的方法，其中R1是異丙基；n是1；R2是氫；R3是氫并且R4是4-嗎啉基-甲基-。
25.制備式(I)化合物
及其可藥用鹽、酯、互變異構(gòu)體、溶劑合物或酰胺的方法；
其中
R1選自C1-10烷基、C3-8鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、(C3-8環(huán)烷基)C1-6烷基、(C3-8環(huán)烷基)C3-8鏈烯基和(C1-8烷基羰基)C1-8烷基；
n是1至2的整數(shù)；
R2和R3分別獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基或C1-3烷氧基；
m是1至7的整數(shù)；
Q是NR8R9；
其中R8選自氫、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、3-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基、苯基、(6-9-元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；
并且R9選自C1-6烷基、C3-6鏈烯基、6-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基、苯基、(6-9-元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；
或者，Q是飽和3-12元N-連接的雜環(huán)基，其中除了N-連接氮以外，該3-12元雜環(huán)基可任選含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和NH的另外的雜原子；
其中Q(當(dāng)Q是飽和3-12元N-連接的雜環(huán)基時(shí))任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代羥基、鹵素、羧酰胺、C1-6烷基、5-9元或6-9元雜環(huán)基、-N(C1-6烷基)(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-NH(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、-O(5-9或6-9元雜環(huán)基)、(5-9元或6-9元雜環(huán)基)C1-3亞烷基、C1-6烷氧基、(C3-6環(huán)烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亞烷基和(苯基)C1-3亞烷基-O-；
其中每一上述雜環(huán)基、苯基和烷基可進(jìn)一步任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基和C1-3烷基；
條件是苯基環(huán)上的5-和6-位是未取代的；
還有條件是如果R1是甲基，那么-(CH2)m-Q不是哌啶-1-基甲基；
并且其中每一上述烷基、亞烷基，鏈烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、碳環(huán)基和芳基可分別獨(dú)立地任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代三氟甲基、甲氧基、鹵素、氨基、硝基、羥基和C1-3烷基；
所述方法包括
在極性有機(jī)溶劑中，將式(XIII)化合物與亞硫酸氫鹽源反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XVII)化合物；
在有機(jī)溶劑中將式(XVII)與有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XIII)化合物；
以及在有機(jī)溶劑中，在還原劑存在下，將式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(I)化合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中有機(jī)或無機(jī)堿以大于或等于約1當(dāng)量的量存在。
27.權(quán)利要求25的方法，其中式(XIV)化合物以大于或等于約1當(dāng)量的量存在；并且其中還原劑以約1-2當(dāng)量的量存在。
28.權(quán)利要求25的方法，其中通過過濾來分離式(XVII)化合物。
29.權(quán)利要求25的方法，所述方法還包括反應(yīng)式(I)化合物，以生成式(I)化合物相應(yīng)的可藥用鹽。
30.權(quán)利要求29的方法，其中可藥用鹽選自琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
31.權(quán)利要求25的方法，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物
或其對(duì)映體、非對(duì)映體、水合物、溶劑化物，或者可藥用鹽、酯或酰胺。
32.權(quán)利要求25的方法，其中R1是異丙基；n是1；R2是氫；R3是氫并且R4是4-嗎啉基-甲基-。
33.制備式(Is)化合物
或其對(duì)映體、非對(duì)映體、水合物、溶劑化物，或者可藥用鹽、酯或酰胺的方法；所述方法包括
在極性有機(jī)溶劑中，將式(XIIIs)化合物與亞硫酸氫鹽源反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XVIIs)化合物；
以及在有機(jī)溶劑中，在還原劑存在下，在有機(jī)堿或無機(jī)堿存在下，將式(XVIIs)化合物與式(XIVs)化合物反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(Is)化合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中亞硫酸氫鹽源以大于或等于約1當(dāng)量的量存在。
35.權(quán)利要求33的方法，其中式(XIVs)化合物以大于約1當(dāng)量的量存在。
36.權(quán)利要求33的方法，其中式(XIVs)化合物以等于或大于約2當(dāng)量的量存在，并且其中約1當(dāng)量的式(XIVs)化合物起有機(jī)或無機(jī)堿的作用。
37.權(quán)利要求33的方法，其中通過過濾來分離式(XVIIs)化合物。
38.權(quán)利要求33的方法，所述方法還包括反應(yīng)式(Is)化合物，以生成式(Is)化合物的可藥用鹽。
39.權(quán)利要求38的方法，其中可藥用鹽選自琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
40.權(quán)利要求38的方法，其中可藥用鹽是一琥珀酸鹽。
41.制備式(Is)化合物
或其對(duì)映體、非對(duì)映體、水合物、溶劑化物，或者可藥用鹽、酯或酰胺的方法；所述方法包括
在極性有機(jī)溶劑中，將式(XIIIs)化合物與亞硫酸氫鹽源反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(XVIIs)化合物；
在有機(jī)溶劑中，將式(XVIIs)化合物與有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)，以生成相應(yīng)的(XIIIs)化合物；
以及在有機(jī)溶劑中，在還原劑存在下，將式(XIIIs)化合物與式(XIVs)化合物反應(yīng)，以生成相應(yīng)的式(Is)化合物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中有機(jī)或無機(jī)堿以大于或等于約1當(dāng)量的量存在。
43.權(quán)利要求41的方法，其中式(XIVs)化合物以大于或等于約1當(dāng)量的量存在；并且其中還原劑以約1-約2當(dāng)量的量存在。
44.權(quán)利要求41的方法，其中通過過濾來分離式(XVIIs)化合物。
45.權(quán)利要求41的方法，所述方法還包括反應(yīng)式(Is)化合物，以生成式(Is)化合物相應(yīng)的可藥用鹽。
46.權(quán)利要求45的方法，其中可藥用鹽選自琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
47.權(quán)利要求45的方法，其中可藥用鹽是一琥珀酸鹽。
48.(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮的結(jié)晶琥珀酸鹽。
49.權(quán)利要求48的鹽，其中琥珀酸鹽是一琥珀酸鹽。
50.包含以下X-射線衍射峰的(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮的一琥珀酸鹽結(jié)晶
51.包含以下X-射線衍射峰的(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮的一琥珀酸鹽結(jié)晶
52.包含可藥用載體和權(quán)利要求49的化合物的藥物組合物。
53.通過將權(quán)利要求49的化合物與可藥用載體混合而制得的藥物組合物。
54.制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求49的化合物與可藥用載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備取代了的哌嗪基和二氮雜環(huán)庚烷基苯甲酰胺的新方法，所述取代了的哌嗪基和二氮雜環(huán)庚烷基苯甲酰胺可用于治療由組胺受體介導(dǎo)的疾病和病癥。
文檔編號(hào)C07D295/18GK101389617SQ200680040680
公開日2009年3月18日 申請(qǐng)日期2006年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月31日
發(fā)明者N·S·馬尼, 戴維·C·帕爾默, C·R·潘迪特, M·B·雷耶斯, T·肖, S·切斯科-坎恰恩 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司