專利名稱：用于制備噁唑烷酮－喹諾酮雜化物的中間體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明描述用于終產物的新的有效合成的中間體(ZP)，在所述終產物中，喹諾酮和噁唑烷酮藥效團通過化學穩(wěn)定的連接基團彼此連接。WO 03032962中描述了該種終產物，其特征為對人和動物細菌的高活性水平。本發(fā)明還涉及這些中間體的新的有效合成以及所述終產物。
本發(fā)明涉及式(ZP)的化合物 其中U是氮原子或CH基團；V是氧原子、硫原子或式CR6R7的基團；W是鍵、氧原子、硫原子、式NR8的基團或任選取代的亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、烷基亞環(huán)烷基(alkylcycloalkylene)、雜烷基亞環(huán)烷基(heteroalkylcycloalkylene)、亞芳基、亞雜芳基、亞芳烷基或亞雜芳烷基；X是氧原子或硫原子；Y選自以下基團
Z是任選取代的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、烷基亞環(huán)烷基、雜烷基亞環(huán)烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞芳烷基或亞雜芳烷基；R6和R7基團各自彼此獨立地是氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、硝基或巰基、任選取代的烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是氫原子、任選取代的烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳烷基或雜芳烷基。
術語烷基是指含有1-20個碳原子，優(yōu)選1-12個碳原子，特別是1-6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基或2，2-二甲基丁基。
術語烯基和炔基是指含有2-20個碳原子，優(yōu)選2-12個碳原子，特別是2-6個碳原子的至少部分不飽和的直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、異戊二烯基或己-2-烯基。優(yōu)選烯基具有一個或兩個(特別是一個)雙鍵，而炔基具有一個或兩個(特別是一個)三鍵。
此外，術語烷基、烯基和炔基是指其中一個或多個氫原子各自彼此獨立地被鹵素原子(優(yōu)選F或Cl)替代的基團，例如2，2，2-三氯乙基或三氟甲基。
術語雜烷基是指其中一個或多個(優(yōu)選1、2或3個)碳原子各自彼此獨立地被氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子(優(yōu)選氧、硫或氮)替代的烷基、烯基或炔基(例如雜烯基、雜炔基)。術語雜烷基還指羧酸或衍生自羧酸的基團，例如?；?、酰基烷基、烷氧羰基、酰氧基、酰氧基烷基、羧基烷基酰胺或烷氧羰氧基。
雜烷基的實例是式Ra-O-Ya-、Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya-、Ra-CO-Ya-、Ra-O-CO-Ya-、Ra-CO-O-Ya-、Ra-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-Ya-、Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-C(＝NRd)-N(Rc)-Ya-、Ra-CS-Ya-、Ra-O-CS-Ya-、Ra-CS-O-Ya-、Ra-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-Ya-、Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CS-O-Ya-、Ra-S-CO-Ya-、Ra-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-O-Ya-、Ra-O-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-S-Ya-、Ra-S-CS-Ya-、Ra-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-O-Ya-、Ra-O-CS-S-Ya-，Ra是氫原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，Rb是氫原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，Rc是氫原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，Rd是氫原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，而Ya是直接鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，每個雜烷基含有至少一個碳原子且一個或多個氫原子可能被氟或氯原子替代。雜烷基的具體實例是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、異丙基乙基氨基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二異丙氨基乙基、烯醇醚、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-乙基-N-甲基氨基甲?；蚇-甲基氨基甲酰基。雜烷基的其它實例是腈基、異腈基、氰酸酯基、硫氰酸酯基、異氰酸酯基、異硫氰酸酯基和烷基腈基。亞雜烷基的實例是式-CH2CH(OH)-的基團。
術語環(huán)烷基是指飽和或部分不飽和的環(huán)狀基團(例如含有一個、兩個或多個雙鍵的環(huán)狀基團，如環(huán)烯基)，其含有具有3-14個，優(yōu)選3-10個(特別是3、4、5、6或7個)環(huán)碳原子的一個或多個(優(yōu)選1個或2個)環(huán)。術語環(huán)烷基還指其中一個或多個氫原子各自彼此獨立地被氟、氯、溴或碘原子或者被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基團替代的相應基團，例如環(huán)酮如環(huán)己酮、2-環(huán)己酮或環(huán)戊酮。環(huán)烷基的其它具體實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、螺[4，5]癸基、降冰片烷基(norbornyl)、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、萘烷基、二環(huán)[4.3.0]壬基、1，2，3，4-四氫化萘、環(huán)戊基環(huán)己基、氟環(huán)己基或環(huán)己-2-烯基。
術語雜環(huán)烷基是指以上定義的環(huán)烷基，其中一個或多個(優(yōu)選1、2或3個)環(huán)碳原子各自彼此獨立地被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(優(yōu)選氧、硫或氮)替代。雜環(huán)烷基優(yōu)選具有1或2個含有3-10個(特別是3、4、5、6或7個)環(huán)原子的環(huán)。術語雜環(huán)烷基還指其中一個或多個氫原子各自彼此獨立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基團替代的基團。實例是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、烏洛托品基、吡咯烷基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫呋喃基或2-吡唑啉基以及內酰胺、內酯、環(huán)狀亞胺和環(huán)狀酸酐。
術語烷基環(huán)烷基是指含有以上定義的環(huán)烷基和烷基、烯基或炔基的基團，例如烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基環(huán)烯基、烯基環(huán)烷基和炔基環(huán)烷基。優(yōu)選地，烷基環(huán)烷基含有環(huán)烷基和一個或兩個烷基、烯基或炔基，所述環(huán)烷基含有一個或兩個具有3-10個(特別是3、4、5、6或7個)碳原子的環(huán)系統(tǒng)，所述烷基、烯基或炔基具有1或2-6個碳原子。
術語雜烷基環(huán)烷基是指以上定義的烷基環(huán)烷基，其中一個或多個(優(yōu)選1、2或3個)碳原子各自彼此獨立地被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(優(yōu)選氧、硫或氮)替代。優(yōu)選地，雜烷基環(huán)烷基含有一個或兩個環(huán)系統(tǒng)和一個或兩個烷基、烯基、炔基或雜烷基，所述環(huán)系統(tǒng)具有3-10個(特別是3、4、5、6或7個)環(huán)原子，所述烷基、烯基、炔基或雜烷基具有1或2-6個碳原子。這種基團的實例是烷基雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烯基、烯基雜環(huán)烷基、炔基雜環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜烷基雜環(huán)烷基和雜烷基雜環(huán)烯基，其中環(huán)狀基團是飽和的或單、二或三不飽和的。
術語芳基或芳是指具有一個或多個環(huán)且含有6-14個環(huán)碳原子，優(yōu)選6-10個(特別是6個)環(huán)碳原子的芳族基團。術語芳基(或芳)還指其中一個或多個氫原子各自彼此獨立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、SH、NH2或NO2基團替代的基團。實例是苯基、萘基、聯苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羥基苯基。
術語雜芳基是指具有一個或多個環(huán)且含有5-14個環(huán)原子，優(yōu)選5-10個(特別是5或6個)環(huán)原子，并含有一個或多個(優(yōu)選1、2、3或4個)氧、氮、磷或硫環(huán)原子(優(yōu)選O、S或N)的芳族基團。術語雜芳基還指其中一個或多個氫原子各自彼此獨立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、SH、NH2或NO2基團替代的基團。實例是4-吡啶基、2-咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、噠嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2，3′-聯呋喃基、3-吡唑基和異喹啉基。
術語芳烷基是指含有以上定義的芳基和烷基、烯基、炔基和/或環(huán)烷基的基團，例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基環(huán)烷基、芳基環(huán)烯基、烷基芳基環(huán)烷基和烷基芳基環(huán)烯基。芳烷基的具體實例是甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯乙烯、芐基氯、間氟甲苯、1H-茚、1，2，3，4-四氫化萘、二化氫萘、茚滿酮、苯基環(huán)戊基、枯烯、環(huán)己基苯基、芴和茚滿。優(yōu)選地，芳烷基含有一個或兩個芳環(huán)系統(tǒng)(1個或2個環(huán))和一個或兩個烷基、烯基和/或炔基和/或環(huán)烷基，所述芳環(huán)系統(tǒng)含有6-10個碳原子，所述烷基、烯基和/或炔基含有1或2-6個碳原子，所述環(huán)烷基含有5或6個環(huán)碳原子。
術語雜芳烷基是指以上定義的芳烷基，其中一個或多個(優(yōu)選1、2、3或4個)碳原子各自彼此獨立地被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(優(yōu)選氧、硫或氮)替代，也就是含有以上定義的芳基或雜芳基和烷基、烯基、炔基和/或雜烷基和/或環(huán)烷基和/或雜環(huán)烷基的基團。優(yōu)選地，雜芳烷基含有一個或兩個芳環(huán)系統(tǒng)(1個或2個環(huán))和一個或兩個烷基、烯基和/或炔基和/或一個環(huán)烷基，所述芳環(huán)系統(tǒng)含有5或6-10個環(huán)碳原子，所述烷基、烯基和/或炔基含有1或2-6個碳原子，所述環(huán)烷基含有5或6個環(huán)碳原子，這些碳原子中的1、2、3或4個各自彼此獨立地被氧、硫或氮原子替代。
實例是芳基雜烷基、芳基雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烯基、芳基烷基雜環(huán)烷基、芳基烯基雜環(huán)烷基、芳基炔基雜環(huán)烷基、芳基烷基雜環(huán)烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜芳基雜烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烯烷基、雜芳基烷基環(huán)烷基、雜芳基烷基雜環(huán)烯基、雜芳基雜烷基環(huán)烷基、雜芳基雜烷基環(huán)烯基和雜芳基雜烷基雜環(huán)烷基，其中環(huán)狀基團是飽和的或單、二或三不飽和的。具體實例是四氫異喹啉基、苯甲酰基、2-或3-乙基吲哚基-、4-甲基吡啶并-、2-、3-或4-甲氧基苯基-、4-乙氧基苯基-、2-、3-或4-羧基苯基烷基。
術語烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基是指其中這種基團的一個或多個氫原子各自彼此獨立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基團替代。
表述“任選取代的”是指這樣的基團，其中一個或多個氫原子各自彼此獨立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基團替代。該表述還指這樣的基團，其被未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C9雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、C1-C9雜芳基、C7-C12芳烷基或C2-C11雜芳烷基取代。
由于它們的取代，本申請描述的化合物可能含有一個或多個手性中心。因此本發(fā)明包括全部純對映體和全部純非對映體以及其任何混合比例的混合物。此外本發(fā)明還包括通式(I)的化合物的全部順/反異構體及其混合物。此外本發(fā)明包括所述化合物的全部互變異構形式。
U優(yōu)選是CH基團。
依次地，R6和R7優(yōu)選是氫原子。
此外，V優(yōu)選是氧原子。
另外，Y優(yōu)選是下式的基團 此外，W優(yōu)選是氧原子、硫原子、式NR8的基團或任選取代的亞雜環(huán)烷基、雜烷基亞環(huán)烷基、亞雜芳基或亞雜芳烷基，與W基團連接的H原子優(yōu)選與氧原子、硫原子或氮原子相連。
此外，W優(yōu)選是任選取代的亞雜環(huán)烷基，其含有具有4、5、6或7個環(huán)原子的環(huán)；W特別優(yōu)選被OH取代。
依次地，Z優(yōu)選是任選取代的C1-4亞烷基。
Z特別優(yōu)選是CH2或CH2CH2基團。
此外，W優(yōu)選是哌啶基或吡咯烷基，其中這些基團可以任選被OH、OPO3H2、OSO3H或帶有至少一個OH、NH2、SO3H、PO3H2或COOH基團(特別是OH基團)的雜烷基取代。
特別優(yōu)選Z-W一起是下式的基團 其中n是1或2，m是1或2，且o是1或2，其中該基團可以任選被OH、OPO3H2、OSO3H或帶有至少一個OH、NH2、SO3H、PO3H2或COOH基團的雜烷基取代。
特別優(yōu)選W具有下式的結構 或 式(ZP)的化合物可用于式(I)的化合物的合成中 其中Z是任選取代的C1-4亞烷基，A是氮原子或CH基團，W是含有至少一個氮原子的任選取代的亞雜環(huán)烷基，其中喹啉基與該氮原子相連。
式(I)的化合物可以如下制備 其中化合物(XI)是本發(fā)明的化合物，而化合物(XII)優(yōu)選以硼復合物的形式使用(例如以硼雙乙酸鹽復合物(boron diacetate complex)的形式使用)。
該步驟的優(yōu)選反應條件是N-甲基吡咯烷酮、三甲基甲硅烷基氯、Hünig堿或K2CO3，80℃。
本發(fā)明的化合物可以通過例如以下合成路線制備
步驟1 步驟2 步驟3 步驟4 步驟5
步驟6 步驟7 步驟8 或者，式(ZP)或(XI)的化合物可以通過以下合成路線制備步驟1
步驟2 步驟3 步驟4 步驟5 步驟6
步驟7 在該合成路線中，當所選的保護基PG是Cbz保護基，則不需要步驟7，因為化合物(XI)直接從步驟6獲得。
在上式中PG是本領域常規(guī)的胺類保護基；特別是芐氧羰基(Cbz)；R1是任選取代的芐基(例如對甲氧基芐基)或烯丙基；R2是C1-4烷基、烯丙基或芐基；R3是C1-4烷基；R4是甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或texyloxy基團或氯、溴或碘原子，且R5是甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或texyloxy基團或氯、溴或碘原子。
保護基是本領域技術人員已知的，并且在例如以下文獻中有描述P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994和T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，New York，1999。常用氨基保護基是例如叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz，Z)、芐基(Bn)、苯甲?；?Bz)、芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三氯乙氧羰基(Troc)、乙?；蛉阴；?。
依次地，R1優(yōu)選是芐基。
此外，R2優(yōu)選是芐基。
此外，R3優(yōu)選是正丙基。
依次地，R4優(yōu)選是甲磺酰氧基。
另外，R5優(yōu)選是甲磺酰氧基。
第一條合成路線的優(yōu)選反應條件是步驟1CH2Cl2、氫氧化鉀、室溫；步驟2氫/Pt/C；然后Cbz-Cl、NaHCO3、丙酮/水；都在室溫下；步驟3(R)-丁酸縮水甘油酯(V)、正丁基鋰、-60℃或LDA、-15℃；步驟4甲磺酰氯、三乙胺、CH2Cl2；步驟5在DMF中的NaN3，催化量的Bu4NI、90℃；步驟6氫/Pd(OH)2、THF、MeOH；然后AcOH、Ac2O；都在室溫下；步驟7二甲基甲酰胺(DMF)、氫化鈉、70℃；步驟8H2/Pd(OH)2、THF、甲醇、室溫。
第二條合成路線的優(yōu)選反應條件是步驟1Mitsunobu反應或堿(例如NaH)、DMF、PG-W-Z-OH的甲苯磺酸酯；步驟2氫/Pt/C；然后Cbz-Cl、NaHCO3、丙酮/水；都在室溫下或Sn、HCl；步驟3(R)-丁酸縮水甘油酯(V)、正丁基鋰、-60℃或LDA、-15℃；步驟4甲磺酰氯、三乙胺、CH2Cl2；步驟5在DMF中的NaN3、催化量的Bu4NI、90℃；步驟6氫/Pd(OH)2、THF、MeOH；然后AcOH、Ac2O；都在室溫下。
在以下實施例中描述式(ZP)的化合物的合成和它在式(I)的化合物的合成中的用途。
實施例實施例17-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羥基哌啶-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-氫喹啉-3-羧酸步驟1(4-芐氧基-3-氟苯基)氨基甲酸芐酯在室溫、常壓和氫氣氛下攪拌34.9g 1-芐氧基-2-氟-4-硝基苯(WO 03064413)(MW247.28，141mmol)和340mg鉑(5％，在活性炭上)在350ml乙酸乙酯中的混合物。用HPLC監(jiān)測反應進程，并在20小時后終止反應。濾除催化劑，用旋轉蒸發(fā)儀將濾液減壓濃縮至干。將油狀殘余物溶于500ml丙酮和250ml飽和碳酸氫鈉溶液中，并加入17.5g碳酸氫鈉(MW84.01，208mmol)。將混合物冷卻至5℃，并滴加26.08g氯甲酸芐酯(MW170.59，152mmol)。然后將混合物在室溫下攪拌2小時，并用TLC(己烷/乙酸乙酯3∶1)監(jiān)測反應進程。減壓除去丙酮，向殘余物中加入500ml水，并濾出固體物質。用500ml水洗滌晶體并干燥。
收率48.05g，95.8％；MS352.5(M+H)+，350.8，(M-H)-，方法ESI+，ESI-。
步驟2(5R)-3-(4-芐氧基-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮在攪拌下，將17.5g(4-芐氧基-3-氟苯基)氨基甲酸芐酯(MW351.38，50mmol)在30ml無水四氫呋喃中的溶液用干冰/丙酮浴冷卻至-78℃。滴加22.8ml正丁基鋰在正己烷(52.5mmol)中的2.3M溶液，并在-78℃下將反應混合物攪拌15分鐘。加入7.92gR(-)-丁酸縮水甘油酯(MW144.17，60mmol)并將反應混合物暖至室溫。用HPLC監(jiān)測反應，然后用飽和氯化銨溶液終止反應，并用100ml乙酸乙酯稀釋。用200ml水和200ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機相。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并減壓濃縮濾液。殘余物在200ml乙酸乙酯/己烷(1/1)中結晶。所得固體物質在150ml乙酸乙酯/二氯甲烷(9/1)中重結晶。收集無色晶體并干燥。收率10.4g，65.5％；MS318.1(M+H)+，方法ESI+。
步驟3(5S)-5-疊氮甲基-3-(4-芐氧基-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮在10℃和攪拌下將4.32g甲磺酰氯(MW114.55，37.82mmol)加入10g(5R)-3-(4-芐氧基-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(MW317.32，31.51mmol)和4.78g三乙胺(MW101.19，47.26mmol)在300ml二氯甲烷中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，并用TLC(乙酸乙酯/己烷1/1)監(jiān)測反應進程。用100ml水終止反應，并用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機相。用硫酸鎂干燥有機相并過濾，減壓濃縮濾液。將殘余物溶于100ml二甲基甲酰胺中并加入5.12g疊氮化鈉(MW65.01，78.7mmol)和催化量的四丁基碘化銨。在90℃下將懸浮液攪拌過夜。用HPLC監(jiān)測反應進程。用旋轉蒸發(fā)儀減壓除去二甲基甲酰胺，將殘余物溶于200ml二氯甲烷中，并依次用100ml水和100ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機相。用硫酸鎂干燥二氯甲烷溶液，過濾并減壓濃縮濾液。殘余物在150ml乙酸乙酯/己烷1/1中結晶。收率10.4g，97％；MS343.1(M+H)+，方法ESI+。
步驟4N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺在室溫和氫氣氛下將10.4g(5S)-5-疊氮甲基-3-(4-芐氧基-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(MW342.33，30.38mmol)和1.5g鈀(10％，在活性炭上)在400ml 1∶1甲醇∶乙酸乙酯混合物中的懸浮液攪拌兩天。濾除催化劑并減壓蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于100ml乙酸中并加入3.72g乙酸酐(MW102.09，36.45mmol)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物在1∶1乙酸乙酯∶己烷混合物中重結晶。收率6.76g，83％；MS269.4(M+H)+，267.3，(M-H)-，方法ESI+，ESI-。
步驟54-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷酮-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羥基哌啶-1-羧酸芐酯在100℃下將22.72g 1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-羧酸芐酯(WO98 03507)(MW247.29，92mmol)、21.45g N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(MW268.246，80mmol)和16.58g碳酸鉀(MW138.20，120mmol)在150ml二甲基甲酰胺中的懸浮液攪拌7小時。用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)監(jiān)測反應進程。減壓蒸發(fā)二甲基甲酰胺并將殘余物溶于600ml二氯甲烷∶甲醇的9∶1混合物中。用400ml水和400ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并用250ml乙酸乙酯稀釋濾液。將混合物減壓濃縮至終體積為400ml。在室溫下將混合物攪拌過夜。然后濾出晶體并依次用150ml乙酸乙酯和100ml戊烷洗滌。收率31.65g，76.7％；MS516.8(M+H)+，方法ESI+。
步驟6N-[{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羥基哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]乙酰胺在氫氣氛下將31g 4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羥基哌啶-1-羧酸芐酯(MW515.54，60.13mmol)和2.5g鈀(10％，在活性炭上)在310ml甲醇和150ml乙酸乙酯中的懸浮液攪拌4小時。用TLC(乙酸乙酯)監(jiān)測反應進程。用300ml甲醇稀釋懸浮液，加熱至40℃，并用玻璃纖維濾紙濾除催化劑。將濾液濃縮至150ml，用300ml乙酸乙酯稀釋，并再次濃縮至200ml。加入200ml乙醚，并在攪拌下將懸浮液冷卻至0℃。收集固體物質并干燥。收率21.6g，94.3％；MS382.6(M+H)+，方法ESI+。
步驟77-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羥基哌啶-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸
將67.81g 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸/硼二乙酸鹽/復合物(MW410.57，0.165mol)加入60g N-[{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羥基哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]乙酰胺(C18H24FN3O5，MW381.40，0.157mol)和26.87ml乙基二異丙基胺(MW129.25，0.157mol)在300ml N-甲基吡咯烷-2-酮中的溶液中，并將混合物在80℃下攪拌5小時。用旋轉蒸發(fā)儀減壓濃縮N-甲基吡咯烷-2-酮，并將殘余物溶于300ml甲醇中。在10℃下向溶液中通入干燥劑氯化氫30分鐘。在室溫下攪拌溶液，有黃色固體沉淀出。用HPLC監(jiān)測硼復合物向游離酸的轉化。用300ml乙酸乙酯稀釋混合物。濾出固體物質并用100ml乙酸乙酯/甲醇(8/2)和100ml乙酸乙酯洗滌。干燥黃色物質，得到86.4g黃色固體。在40℃下將固體溶于200ml二甲亞砜中，并在攪拌下將黃色溶液傾入1000ml水中。收集黃色固體，用水洗滌并干燥。收率73g，74.5％；MS627.8(M+H)+，625.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例2 反應條件步驟1CH2Cl2、KOH(50％)、3小時、室溫；97％。步驟2H2、Pt/C、20小時、室溫；然后Cbz-Cl、丙酮/水、NaHCO3、12小時、室溫；98％。步驟3正丁基鋰、-60℃、24小時；80％。步驟4MsCl、TEA、CH2Cl2；100％。步驟5在DMF中的NaN3、90℃、cat.Bu4NI、5小時；90％。步驟6H2、Pd(OH)2、THF、MeOH、24小時；然后AcOH、Ac2O、RT、2小時；70％。步驟7DMF、NaH、70℃、12小時；75％。步驟8H2、Pd(OH)2、MeOH、THF、24小時、室溫；100％。步驟9N-甲基吡咯烷酮、1-環(huán)丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(可商購)、TMSCl、Hünig堿或K2CO3、80℃、5小時；80％。
這些步驟均不需要色譜分離。
使用合適的原料通過與上述方法相似的方法制備以下化合物(ZP)或(X)。若這些化合物含有游離OH基團，則還制備其中OH基團具有保護基的化合物(例如乙酸酯、苯甲酸酯、MOM醚或異丙叉)。






權利要求
1.式(ZP)的化合物 其中U是氮原子或CH基團；V是氧原子、硫原子或式CR6R7的基團；W是鍵、氧原子、硫原子、式NR8的基團或任選取代的亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、烷基亞環(huán)烷基、雜烷基亞環(huán)烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞芳烷基或亞雜芳烷基；X是氧原子或硫原子；Y選自以下基團 Z是任選取代的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、烷基亞環(huán)烷基、雜烷基亞環(huán)烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞芳烷基或亞雜芳烷基；R6和R7基團各自彼此獨立地是氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、硝基或巰基、任選取代的烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是氫原子、任選取代的烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基。
2.權利要求1的化合物，其中U是CH基團。
3.權利要求1或2的化合物，其中R6和R7是氫原子。
4.權利要求1或2的化合物，其中V是氧原子。
5.權利要求1-4之任一項的化合物，其中Y是下式的基團
6.權利要求1-5之任一項的化合物，其中W是含有具有4、5、6或7個環(huán)原子的環(huán)的任選取代的亞雜環(huán)烷基。
7.權利要求1-6之任一項的化合物，其中Z是C1-4亞烷基。
8.權利要求1-6之任一項的化合物，其中Z是CH2或CH2CH2基團。
9.權利要求1-5之任一項的化合物，其中Z-W一起是下式的基團 其中n是1或2，m是1或2，且o是1或2，其中所述基團可以任選被OH、OPO3H2、OSO3H或帶有至少一個OH、NH2、SO3H、PO3H2或COOH基團的雜烷基取代。
10.權利要求1-5、7或8之任一項的化合物，其中W具有以下結構 或
11.權利要求1-10之任一項的化合物在式(I)的化合物的制備中的用途 其中各基團具有權利要求1-10之任一項中的定義，且A是氮原子或CH基團。
全文摘要
本發(fā)明描述用于化合物的新的有效合成的中間體(ZP)，在所述化合物中，喹諾酮和噁唑烷酮藥效團通過化學穩(wěn)定的連接基團彼此連接。
文檔編號C07D263/20GK1845923SQ200480025284
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月3日 優(yōu)先權日2003年9月3日
發(fā)明者克里斯蒂安·胡布施維爾朗, 讓-呂克·斯派克林, 讓·菲利普·蘇里維特, 丹尼爾·K.·貝施林 申請人:莫弗凱姆聯合化學股份公司