專利名稱：作為親代謝谷氨酸受體－5的調(diào)節(jié)劑的聯(lián)吡啶胺和醚類化合物的制作方法
背景技術：
哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中一類重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)是谷氨酸分子，它們與神經(jīng)元結(jié)合，由此激活細胞表面受體。此類表面受體特征在于或者是離子化親代謝的谷氨酸受體。該親代謝谷氨酸受體(″mGluR″)是G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體，其在結(jié)合谷氨酸時活化新第二信使系統(tǒng)。mGluR的激活引發(fā)多種細胞反應。特別是，mGluR1和mGluR5激活磷酸酶C，隨后轉(zhuǎn)移細胞內(nèi)的鈣。
親代謝谷氨酸受體亞型5的調(diào)節(jié)(mGluR5)有效治療影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病(參見例如W.P.J.M Spooren等，Trends Pharmacol.Sci.，22331-337(2001)和其中引用的參考文獻)。例如，最新的跡象證實mGluR5涉及感受傷害過程并且用mGluR5選擇性化合物調(diào)節(jié)mGluR5有效治療多種疼痛狀態(tài)，包括急性、持續(xù)性和慢性疼痛[KWalker等，Neurophannacology，401-9(2001)；F.Bordi，A.UgoliniBrain Res.，871223-233(2001)]，炎癥疼痛[K Walker等，Neurophannacology，4010-19(2001)；Bhave等，Nature Neurosci.4417-423(2001)]和神經(jīng)病性疼痛[Dogrul等Neurosci.Lett.292115-118(2000)]。
其他跡象支持了mGluR5的調(diào)節(jié)劑在治療精神病和神經(jīng)障礙中的應用。譬如，mGluR5選擇性化合物如2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(″MPEP″)在心境障礙的動物模型中是有效的，包括焦慮和抑郁[W.P.J.M Spooren等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2951267-1275(2000)；E.Tatarczynska等，Brit.J.Phannacol.，1321423-1430(2001)；A.Klodzynska等，Pol.J.Pharnzacol.，1321423-1430(2001)]。人體的基因表達數(shù)據(jù)顯示出，對mGluR5的調(diào)節(jié)可以有效治療精神分裂癥[T.Ohnuma等，Mol.Brain.Res.，56207-217(1998)；出處同上，Mol.Braúl.Res.，8524-31(2000)]。研究液已經(jīng)證實對mGluR5調(diào)節(jié)的作用和mGluR5-調(diào)節(jié)化合物在治療運動性疾病例如帕金森氏病中的潛在效用[W.P.J.M Spooren等，Europ.J.Pharmacol.406403-410(2000)；H.Awad等，J.Neurosci.207871-7879(2000)；K.Ossawa等Neurophannacol.41413-420(2001)]。其他研究支持了mGluR5調(diào)節(jié)在治療認知機能障礙[G.Riedel等，Neuropharmacol.391943-1951(2000)]，癲癇[A.Chapman等，Neuropharmacol.391567-1574(2000)]和神經(jīng)保護[V.Bruno等，Neurophamacol.392223-2230(2000)]的作用。采用mGluR5剔除小鼠和MPEP的研究也顯示對這些受體的調(diào)節(jié)可以用于治療藥物成癮、藥物濫用和藥物戒斷[C.Chiamulera等，Nature Neurosci.4873-874(2001)]。
在國際專利申請公報WO 01/12627和WO 99/26927專公開了雜多環(huán)化合物甲醛作為親代謝谷氨酸受體拮抗劑。
美國專利3,647,809公開了吡啶基-1，2，4-惡二唑衍生物。美國專利4,022,901公開了3-吡啶基-5-異硫氰基苯基惡二唑雷化合物。國際專利申請公報WO 98/17652公開了惡二唑類化合物，WO 97/03967描述了不同取代的芳族化合物，JP 13233767A和WO 94/22846公開了多種雜環(huán)化合物。
多個研究人員認為包括成環(huán)體系的化合物可有效用于不同療法和用途。例如，國際專利申請公報WO 98/25883公開了酮基苯甲酰胺作為鈣蛋白酶抑制劑，歐洲專利公報EP 811610和美國專利5,679,712、5,693,672和5,747,541公開了取代的苯甲?；意c通道阻斷劑，并且美國專利5,736,297公開了用作光敏組合物的環(huán)系。
然而，仍然需要新的治療上抑制mGluR5且副作用小的化合物和組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的聯(lián)吡啶胺和醚化合物例如式(I)的那些化合物 (其中R1，R2，R3，X和Y如本文定義)，它們是有效治療或預防m(xù)GluR5參與的疾病和病癥的mGluR5調(diào)節(jié)劑，包括但不限于精神病和心境障礙例如精神分裂癥，焦慮，
抑郁，兩極性障礙和恐慌，并且治療疼痛，帕金森氏病，認知功能障礙，癲癇，二十四生理節(jié)律和睡眠障礙，例如換工作引起的睡眠障礙和噴射滯后，藥物成癮，藥物濫用，藥物戒斷，肥胖和其他疾病。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明進一步提供一種通過施用有效量的這些新聯(lián)吡啶胺和/或醚化合物和/或含有這些化合物的新組合物治療上述疾病或病癥的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供新的式I的化合物 或其藥學可接受鹽，其中R1選自1)氫，2)C1-10烷基，3)C2-10鏈烯基，4)C2-10鏈炔基5)環(huán)烷基，6)雜環(huán)基，7)芳基，8)雜芳基，NRdRe，-CO2Rd，-ORd，-CN，和鹵素，其中烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地被1-4個選自Ra的取代基取代，和其中芳基和雜芳基任選地被1-4個選自Rb的取代基取代；R2選自1)氫，2)C1-10烷基，3)C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基，其中烷基，鏈烯基和鏈炔基，環(huán)烷基和雜環(huán)基，芳基和雜芳基任選地被1-4個選自Rb的取代基取代；R3選自1)Rb，2)氫，3)-Z-芳基，-Z-雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被1-4個獨立選自Rb的取代基取代，和其中Z是價鍵，C，O，S或NRd；Ra選自1)氫，2)-ORd，3)-NO2，4)鹵素，5)-S(O)mRd，6)-SRd，7)-S(O)mNRdRe，8)-NRdRe，9)-C(O)Rd，10)-CO2Rd，11)-OC(O)Rd，12)-CN，
13)-C(O)NRdRe，14)-NRdC(O)Re，15)-OC(O)NRdRe，16)-NRdC(O)ORe，17)-NRdC(O)NRdRe，18)-CRd(N-ORd)，19)CF3，和20)-OCF3；Rb選自1)Ra，2)C1-10烷基，3)C2-10鏈烯基，4)C2-10鏈炔基，5)環(huán)烷基，6)雜環(huán)基，7)芳基，和8)雜芳基，其中烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基任選地被1-4個獨立選自Rc的取代基取代；Rc選自1)鹵素，2)氨基，3)羧基，4)氰基，5)C1-4烷基，6)C1-4烷氧基，7)芳基，8)芳基C1-4烷基，9)雜芳基，10)羥基，11)CF3，和12)芳氧基；
Rd和Re獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基和Cy，其中烷基，鏈烯基，鏈炔基和Cy任選地被1-4個獨立選自Rc的取代基取代；或Rd和Re與其所連的原子一起構成含有0-2個獨立選自氧、硫和氮的附加雜原子的4-7員環(huán)；Cy獨立選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基或雜芳基；m是1或2；X是-NRd-，-O-或-S-；和Y是價鍵，-O-，-NRa-或-S-。
本發(fā)明的另一實施方式涉及式I的化合物或其藥學可接受鹽，其中R1是C1-10烷基，任選地被1-4個選自Ra的取代基取代，R2是C1-10烷基，任選地被1-4個獨立選自Rb的取代基取代；R3，Ra，Rb，Rc，Rd，Re和m定義如上；X是-NRd-；和Y是-O-。
在本文使用時，″烷基″以及含有前綴″alk″的其他基團例如，例如烷氧基，烷酰基，鏈烯基，鏈炔基等是指可以時直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烷基的實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基和叔丁基，戊基，己基，庚基等?！彐溝┗?，″鏈炔基″和其他類似術語術語包括含有至少一個不飽和C-C鍵的碳鏈。
術語″C1-10烷基″包括含有10、9、8、7、6、5、4、3、2、1個碳原子或不含有碳原子的烷基。不含有碳原子的烷基，即C0，是指當烷基是端基時為氫原子并且當烷基時橋基時是直接鍵。
術語″環(huán)烷基″是指不含有雜原子的碳環(huán)，并且包括一-、二-和三環(huán)飽和碳環(huán)以及稠合環(huán)系。此類稠合環(huán)系可以包括一個部分或完全不飽和的環(huán)例如苯環(huán)，從而構成稠合環(huán)系如苯并稠合碳環(huán)。環(huán)烷基包括此類稠合環(huán)系如螺稠合環(huán)系。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，十氫化萘，金剛烷，二氫茚基，茚基，芴基，1，2，3，4-四氫萘等?！瀛h(huán)烯基″是指不含有雜原子并含有至少一個非芳族C-C雙鍵的碳環(huán)，并且包括一-、二-和三環(huán)的部分飽和碳環(huán)，以及苯并稠合的環(huán)烯。環(huán)烯基的實例包括環(huán)己烯基、茚基等?？傊?，環(huán)烷基和環(huán)烯基稱作″環(huán)基″。
術語″芳基″是指單環(huán)或者稠合在一起多環(huán)的芳族取代基。當由多個環(huán)構成時，至少一個組成環(huán)時芳族的。合適的芳基取代基包括苯基和萘基。
術語″環(huán)烷氧基″包括通過短C1-2烷基長度連接于氧連接原子的環(huán)烷基，除非另外說明。
術語″雜″包括一個或多個O、S或N原子，除非另外說明。例如，雜環(huán)烷基和雜芳基包括環(huán)內(nèi)含有一個或多個O、S或N原子的環(huán)系，包括此類原子的混和物。雜原子代替環(huán)碳原子。所以，例如，雜環(huán)C5烷基是指含有4-0個碳原子的五員環(huán)。雜芳基的實例包括吡啶基，喹啉基，異喹啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹喔啉基，呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡唑基，吲唑基，惡唑基，苯并惡唑基，異惡唑基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，惡二唑基，噻二唑基，三唑基和四唑基。雜環(huán)烷基的實例包括氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，四氫呋喃基，咪唑啉基，吡咯烷-2-酮，哌啶-2-酮，和硫代嗎啉基。
同樣地，術語″雜C0-4烷基″是指含有3、2、1或0個碳原子的雜烷基。然而，必需存在至少一個雜原子。所以，例如，不含有碳原子但含一個N原子的雜C0-4烷基當是橋基時應為-NH-，并且但時端基時是-NH2。對于O或S雜原子來說類似的橋基或端基也是顯然的。
術語″胺″除非另外說明包括被C0-6烷基取代的伯、仲和叔胺類。
術語″羰基″除非另外說明當羰基在末端時包括C0-6烷基取代基。
術語″鹵素″包括氟，氯，溴和碘原子。
術語″任選取代″包括被取代和未取代兩種情況。所以，例如，任選取代的芳基應表示五氟苯基或苯基環(huán)。另外，任選取代的復合基團例如，烷基芳基是指芳基和任選取代的芳基。如果復合基團中只有一個被任選取代則應具體描述，例如″烷基芳基，該芳基任選地被鹵素或羥基取代″。
本文所述的化合物含有一個或多個雙鍵且可以由此存在順式(cis)/反式(trans)異構體以及其他構型異構體。本發(fā)明包括所有這些可能的異構體以及此類異構體的混和物。
本文所述的化合物可以含有一個或多個不對稱中心并且可以由此存在非對映異構體和光學異構體。本發(fā)明包括所有此類可能的非對映異構體及其外消旋混和物、其基本上純的拆分對映異構體、所有可能的幾何異構體和其藥學可接受鹽。上式I顯示在某些位置沒有確定的立體化學。本發(fā)明包括式I的所有立體異構體及其藥學可接受鹽。此外，也公開獨立立體異構體的混和物以及分離的特定立體異構體。
在用于制備此類化合物的合成方法的過程中，或者在利用本領域技術人員已知的外消旋或差向異構化方法的過程中，此類方法的產(chǎn)物可以是立體異構體的混和物。
這些非對映異構體的獨立合成或其色譜分離可以根據(jù)本領域已知的知識、通過對本文所公開方法的適當改進來實現(xiàn)。其絕對立體化學可以通過晶體產(chǎn)物或晶體中間體的X射線結(jié)晶法來測定，如果必要，它們可以用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑衍生化。
如果需要，可以分離所述化合物的外消旋混和物以得到分開的對映異構體。這樣的分離可以通過本領域已知的方法進行，例如將化合物的外消旋混和物與對映體純的混和物偶聯(lián)形成非對映異構體的混和物，隨后通過標準方法分離單個非對映異構體，例如分級結(jié)晶或色譜法。偶聯(lián)反應常常用對映體純的酸或鍵形成鹽。非對映異構體衍生物隨后可以通過裂解掉手性殘基來轉(zhuǎn)化為純的對映異構體。所述化合物的外消旋混和物還可以通過色譜法利用手性固相直接分離，此類方法是本領域熟知的。
另外，化合物的任何對映異構體可以通過立體有擇性合成、采用已知構型的光學純起始原料或試劑、通過本領域熟知的方法來獲得。
在此使用的短語″藥學可接受″是指那些化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)適合與人和動物的組織接觸且沒有過度毒性、刺激性、變應性反應和其他問題或并發(fā)癥，同時具有合理的有益/危險比。
在此使用的″藥學可接受鹽″是指從藥學可接受無毒減或酸制備的鹽。當本發(fā)明的化合物是酸性時，其相應鹽可以很容易地從藥學可接受無毒堿制成，包括無機堿和有機堿。衍生自無機堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(銅和亞銅)、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(錳和亞錳)、鉀、鈉、鋅等。在本發(fā)明的某些實施方式中是銨、鈣、鋰、鎂、鉀和鈉鹽。從藥學可接受有機無毒堿制備的鹽包括包括一級、二級和三級胺的鹽，以及環(huán)狀胺和取代的胺類化合物，包括得自天然的和合成來源的。其他可以形成鹽的藥學可接受無機無毒堿包括離子交換樹脂，如精氨酸，甜菜堿，咖啡因，膽堿，N，N′-而芐基亞乙基二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-嗎啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，組氨酸，hydrabamine，異丙胺，二環(huán)己基胺，賴氨酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺樹脂，普魯卡因，嘌呤類，可可堿，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。
當本發(fā)明的化合物是堿性時，其相應的鹽可以很容易地由藥學可接受無毒無機和有機酸制備。此類酸包括，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。優(yōu)選檸檬酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本發(fā)明的藥物組合物含有式I所示的化合物(或其藥學可接受鹽)作為活性成分，a藥學可接受載體和任選的其他治療組分或輔劑。此類附加治療組分包括，例如，i)鴉片激動劑或拮抗劑，ii)鈣通道拮抗劑，iii)5HT受體激動劑或拮抗劑iv)鈉通道拮抗劑，v)NMDA受體激動劑或拮抗劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)NK1拮抗劑，viii)非甾族抗炎藥(″NSABD″)，ix)GABA-A受體調(diào)節(jié)劑，x)多巴胺激動劑或拮抗劑，xi)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(″SSRI″)和/或選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(″SSNRI″)，xii)三環(huán)抗抑郁藥，xiv)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑，xv)L-DOPA，xvi)布司比隆，xvii)鋰，xviii)丙戊酸鈉，ixx)加巴噴丁(gabapentin)，xx)奧蘭扎平，xxi)煙堿激動劑或拮抗劑，包括煙堿，xxii)毒蕈堿激動劑或拮抗劑，xxiii)嗎啡替代藥物例如美沙酮，左-α-乙酰美沙醇，丁丙諾啡和納曲酮，和xxiv)雙硫醒和acamprosate。所述的組合物包括雙環(huán)口服、直腸、局部和非腸道(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，雖然大多數(shù)適當?shù)耐緩皆谌魏沃付ㄇ闆r中取決于特定宿主，和施用活性成分的病癥的性質(zhì)和嚴重性。該藥物組合物可以方便地存在于單位劑型中且通過藥學領域的熟知方法制備。
本發(fā)明的化合物可以與一種或多種藥物聯(lián)合用于治療、預防、控制、改善式I的化合物或其他藥物可以產(chǎn)生效用的疾病或病癥和和降低其危險性，其中藥物的聯(lián)合形式比其中藥物的單用更加安全或者更加有效。所述的其他藥物可以通過其常用的途徑和量與式I的化合物同時或順序給藥。當式I的化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，可以采用含有該其他藥物和式I化合物的單位劑型的藥物組合物。然而，聯(lián)合療法也可以包括這樣的療法，其中式I的化合物和一種或多種其他藥物以不同重疊程序表給藥。還考慮到當與一種或多種其他活性成分聯(lián)合使用時，本發(fā)明的化合物和其他活性成分可以以低于當各藥物單用時的劑量給藥。所以，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除式I化合物以外還含有在一種或多種其他活性成分的藥物組合物。
上述組合物包括本發(fā)明化合物不僅與一種其他活性化合物，而且與兩者或多種其他活性化合物的聯(lián)合。另外，本發(fā)明的化合物可以與其他藥物聯(lián)合用于預防、治療、控制、改善對本發(fā)明化合物有效的疾病或病癥和降低對本發(fā)明化合物有效的疾病或病癥的危險性。所述的其他藥物可以通過其常用的途徑和量與式I的化合物同時或順序給藥。當式I的化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，可以采用除式I化合物以外含有其他藥物的藥物組合物。所以，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除式I化合物以外還含有在一種或多種其他活性成分的藥物組合物。
含有式I的化合物的霜劑、軟膏、凝膠、溶液或混懸液可以用于局部使用。漱口水和漱口劑屬于本發(fā)明局部使用的目的的范圍內(nèi)。
所有方法包括將活性成分與構成一種或多種輔助組分的載體結(jié)合在一起的步驟。通常，該藥物組合物通過均勻和致密地將活性成分與液體載體或細分的固體載體或兩者結(jié)合在一起，并且如果必要，隨后將產(chǎn)物成形為所需制劑。在藥物組合物中，活性化合物的含量足以對疾病的進程和病癥產(chǎn)生預期影響。在此使用的術語″組合物″包括含有特定量的特定組合物的產(chǎn)品，以及直接或間接從特定量的特定組合物的組合得到的任何產(chǎn)品。
含有活性成分的藥物組合物可以是適合口服使用的形式，例如，作為片劑，錠劑，菱形錠劑，水或油混懸液，可分散散劑或顆粒劑，乳劑，硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。用于口服使用的組合物可以按照用于制造藥物組合物的已知方法來制備，并且所述的組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑從而提供藥學上美觀并可口的制劑。片劑含有與適合制備片劑的無毒藥學可接受賦形劑混和的活性成分。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠，和潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以未包衣，或者它們可以通過已知技術將其包衣從而延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收并由此獲得長時間的緩釋作用。例如，可以采用延時材料例如甘油基一硬脂酸酯或甘油基爾硬脂酸酯。它們也可以通過美國專利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技術進行包衣形成控釋的等滲治療片劑?？诜瑒┻€可以配制為即刻釋放，例如快速溶解片劑或糯米紙囊劑，快速溶解片劑或快速溶解薄膜。
含水混懸液含有與適合制備水混懸液的賦形劑混和在一起的活性物質(zhì)。該賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基-纖維素，藻酸鈉，聚乙烯-吡咯烷酮，黃芪膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷和長鏈脂肪醇例如十七碳乙烯-氧基鯨蠟醇的縮合產(chǎn)物，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。含水混懸液還可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑，和一種或多種甜味劑，例如蔗糖，糖精或天冬甜素。
油性混懸液可以通過將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或礦物油如液體石蠟中來配制。油性混懸液可以含有增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳├缟鲜瞿切⒓尤氤C味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑例如抗壞血酸來防腐。
適合通過加入水制成水混懸液的可分散粉末和顆粒是將活性成分與分散或濕潤劑、混懸劑和一種或多種防腐劑混和。適當?shù)姆稚⒒驖駶檮┖椭鷳覄├缡巧鲜鲆呀?jīng)提及的那些。其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑也可以存在。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑配制，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖。此類制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。
該藥物組合物可以是滅菌可注射水或油溶液的形式。這種混懸液可以按照已知方法使用上述那些適當?shù)姆稚⒒驖駶檮┖椭鷳覄﹣砼渲?。滅菌可注射制劑還可以是存在于無毒非腸道可接受稀釋劑或溶劑內(nèi)的滅菌可注射溶液或混懸液，例如1，3-丁二醇溶液。在可接受載體和溶劑中可以使用的是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，滅菌、非揮發(fā)性油常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。出于此目的，可以使用任何品牌的非揮發(fā)油，包括合成一-或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于可注射的制劑中。
約0.01mg/kg-約140mg/kg體重/天的劑量水平用于治療精神病和心境障礙例如，例如，精神分裂癥，焦慮，抑郁，恐慌，兩極性障礙和二十四生理節(jié)奏紊亂，以及用于治療響應mGluR5抑制作用的疼痛，或約0.5mg-約7g/位患者/天。譬如，精神分裂癥，焦慮，抑郁和恐慌可以通過施用約0.01mg-75mg化合物/kg體重/天，或約0.5mg-約3.5g/位患者/天來有效治療。通過施用約0.01mg-125mg化合物/kg體重/天，或約0.5mg-約5.5g/患者/天可以有效治療疼痛。此外，應理解本發(fā)明的mGluR5抑制性化合物可以以預防有效劑量水平施用從而預防上述病癥。
然而，應懂得對于任何特定患者的劑量的特定給藥水平和此時可以改變并且應取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間的長短，年齡，體重，全身健康，性別，飲食，給藥方式和時間，排泄率，聯(lián)合藥物，特定病癥的嚴重性，和宿主經(jīng)歷的療法。
活性成分可以與在材料結(jié)合制成單一劑型的量應根據(jù)被治療宿主和特定給藥方式而變化。譬如，口服施用給人體的制劑一般含有約0.5mg-約5g活性劑，該活性劑與適宜和常規(guī)量的載體材料化合，所述載體材料可以在組合物總量的約5-約95％的范圍內(nèi)變化。單位劑型一般應含有約1mg-約1000mg的活性成分，通常含有25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg。
然而，應理解，對于任何特定患者的具體劑量水平應依賴于多種因素包括年齡，體重，全身健康，性別，飲食，給藥時間，給藥途徑，排泄率，聯(lián)合的藥物和接受治療的具體疾病的嚴重性。
在實踐中，本發(fā)明的式I表示的化合物或其藥學可接受鹽可以作為活性成分與藥學載體按照常規(guī)藥學化合技術混和為密切的混和物。該載體可以采用多種多樣的形式，這取決于所需給藥的制劑的形式，例如口服或非腸道(包括靜脈內(nèi))。由此，本發(fā)明的藥物組合物可以作為適合口服給藥的離散單位存在，例如膠囊，囊形片或片劑，其各自含有預定量的活性成分。此外，該組合物可以作為散劑、顆粒劑、溶液劑、含水液體中的混懸劑、非水液體。水包油乳劑或油包水液體乳劑存在。除了上述常規(guī)劑型以外，式I表示的化合物表示或其藥學可接受鹽也可以通過控釋方式和/或給藥裝置給藥。組合物可以通過任何藥學方法制備。通常，所述的方法包括將活性成分浴構成一種或多種必需成分的載體結(jié)合在一起。該組合物通過將活性成分與液體載體和細分的固體或這兩者均勻和緊密混和在一起來制成。產(chǎn)物隨后一般可以成形為所需形式。
所以，本發(fā)明的藥物組合物可以包括藥學可接受載體和式I的化合物或藥學可接受鹽。式I的化合物或其藥學可接受鹽還可以與一種或多種其他治療活性化合物聯(lián)合存在于藥物組合物中。
所用的藥學載體可以是，例如，固體，液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖，白土，蔗糖，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例是糖漿，花生油，橄欖油和水。氣體載體的實例包括二氧化碳和氮氣。
在制備口服劑型的組合物時，可以使用任何常規(guī)藥學介質(zhì)。例如，水，二醇類，油，醇類，矯味劑，防腐劑，著色劑等可以用于構成口服液體制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑；而載體例如淀粉，蔗糖，微晶纖維素，稀釋劑，造粒劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等可以用于構成口服固體制劑，例如散劑，膠囊和片劑。鑒于其給藥的方便性，片劑和膠囊是典型的口服劑量單位，其中可以采用固體藥學載體。任選地，片劑可以通過標準含水或非水技術包衣。
含有本發(fā)明組合物的片劑可以通過壓縮或模制制備，任選地采用一種或多種輔助成分或輔劑。壓縮的片劑可以通過在適當機器中壓縮流動形式的活性成分例如粉末或顆粒來制成，任選地與粘合劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，表面活性劑或分散劑混和。模制的片劑可以通過在適當設備中模制用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物的混和物來制成。各片劑優(yōu)選含有約0.1mg至約500mg的活性成分，并且各囊形片或膠囊優(yōu)選含有約0.1mg至約500mg的活性成分。所以，片劑、囊形片或膠囊一般含有0.1mg，1mg，5mg，25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg或500mg的活性成分，每天攝取1、2或3次的一或二片劑、囊形片或膠囊。
本發(fā)明的適合非腸道給藥的藥物組合物可以制成活性化合物在水中的溶液或混懸液。適當?shù)谋砻婊钚詣┛梢园ɡ缌u丙基纖維素。分散體也可以在甘油、液體聚乙二醇類和它們在油中的混和物中制成。此外，可以加入防腐劑來防止微生物的有害生長。
本發(fā)明的適合注射使用的藥物組合物包括滅菌水溶液或分散體。此外，該組合物可以是用于滅菌可注射溶液或分散體的即時制備的滅菌粉末形式。在所有情況中，最終的可注射形式必須滅菌且必須是有效流體以便于注射。該藥物組合物在制備和儲存的條件下必須穩(wěn)定；由此，可以防止微生物如細菌和真菌的污染影響。該載體可以是含有下列成分的溶劑或分散介質(zhì)，例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液體聚乙二醇)，植物油及其適當混和物。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適合局部使用的形式，例如氣霧劑，霜劑，軟膏，洗劑，撲粉劑等。此外，該組合物可以是適合透皮裝置的形式。這些制劑可以利用本發(fā)明式I所示的化合物或其藥學可接受鹽、經(jīng)過常規(guī)處理方法來制備。例如，通過將親水性材料和水以及約5重量％-約10重量％的所示化合物混和在一起制備霜劑和軟膏，得到具有所需稠度的霜劑或軟膏。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適合直腸給藥的形式，其中該載體為固體。該混合物可以形成單位劑量栓劑。適當?shù)妮d體包括可可脂和本領域常用的其他材料。通常首先將所述的組合物與軟化或融化的載體混和、隨后冷凍并在模具內(nèi)成形可以得到栓劑。
除了上述載體成分以外，如果適合的話，上述藥物制劑可以包括一種或多種附加載體成分，例如稀釋劑，緩沖劑，矯味劑，粘合劑，表面活性劑，增稠劑，潤滑劑，防腐劑(包括抗氧劑)等。此外，還可以含有其他輔劑來使該制劑與接受者的血液等滲。含有式I的化合物或其藥學可接受鹽的組合物還可以制成散劑或液體濃縮物形式。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物和藥物組合物具有作為mGluR5抑制劑的生物活性。所以，本發(fā)明的另一方面是通過施用有效量的本發(fā)明化合物治療哺乳動物的例如精神分裂癥，焦慮(包括恐慌，廣場恐怖癥或其他特定恐怖病，強迫性觀念和行為障礙，創(chuàng)傷后應激障礙，急性應激障礙，普遍性焦慮病，飲食障礙，物質(zhì)誘發(fā)的焦慮病，非特異性焦慮病)，抑郁，兩極性障礙，癡呆，精神病，二十四生理節(jié)律和睡眠障礙，疼痛(急性疼痛，持續(xù)性疼痛，慢性疼痛，炎癥疼痛或神經(jīng)病性疼痛)，帕金森氏病，阿爾茨海默氏病，認知功能障礙，癲癇，肥胖，藥物成癮，藥物濫用和藥物戒斷(包括煙草戒斷)-通過抑制mGluR5能夠被改善的疾病。術語″哺乳動物″包括人體，以及其他動物例如，例如狗，貓，馬，豬和牛。所以，應理解對人體之外的哺乳動物的治療是指對患有與上述人體感染實例的臨床相關病癥的治療。
此外，如上所述，本發(fā)明的化合物可以與其他治療化合物聯(lián)合使用。特別是，本發(fā)明的mGluR5抑制性化合物可以適宜地聯(lián)合i)鴉片激動劑或拮抗劑，ii)鈣通道拮抗劑，iii)5HT受體激動劑或拮抗劑iv)鈉通道拮抗劑，v)NMDA受體激動劑或拮抗劑，vi)COX-2選自抑制劑，vii)NK1拮抗劑，viii)非甾族抗炎藥(″NSABD″)，ix)GABA-A受體調(diào)節(jié)劑，x)多巴胺激動劑或拮抗劑，xi)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(″SSRI″)和/或選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(″SSNRI″)，xii)三環(huán)抗抑郁藥，xiv)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑，xv)L-DOPA，xvi)布司比隆，xvii)鋰，xviii)丙戊酸鈉，ixx)加巴噴丁(gabapentin)，xx)奧蘭扎平，xxi)煙堿激動劑或拮抗劑，包括煙堿，xxii)毒蕈堿激動劑或拮抗劑，xxiii)嗎啡替代藥物例如美沙酮，左-α-乙酰美沙醇，丁丙諾啡和納曲酮，和xxiv)雙硫醒和acamprosate。
本發(fā)明的化合物與其他活性成分的重量比可以改變并且應取決于各組分的有效劑量。通常，采用各組分的有效劑量。所以，例如當本發(fā)明的化合物與另一藥物聯(lián)合時，本發(fā)明的化合物與其他藥物的重量比一般在約1000∶1-約1∶1000的范圍內(nèi)，或約200∶1-約1∶200的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物和其他活性成分的組合一般液在上述范圍內(nèi)，但在各情況中，應當采用各活性成分的有效劑量。
在這樣的組合豬，本發(fā)明的化合物和其他活性劑可以分開與并行給藥。此外，一種成分的給藥可以在其他藥物之前、同時或之后進行，并且采用相同或不同的給藥途徑。
所述的化合物適用于調(diào)節(jié)患者如需要這種拮抗作用的哺乳動物中的mGluR5的方法中，該方法包括施用有效量的所述化合物。本發(fā)明涉及本文公開的化合物在作為mGluR5的調(diào)節(jié)劑中應用。除了靈長類動物，尤其是人類以外，許多其他哺乳動物可以按照本發(fā)明的方法治療。
本發(fā)明的另一實施方式涉及一種治療、控制、改善患者的mGluR5參與其中的疾病或障礙或降低患者的mGluR5參與其中的疾病或障礙的危險性的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的mGluR5調(diào)節(jié)劑的化合物。
本發(fā)明進一步涉及一種制備調(diào)節(jié)人體和動物中mGluR5受體活性的藥物的方法，該方法包括將本發(fā)明的化合物與藥物載體或稀釋劑混和。
術語″治療有效量″是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生和其他臨床人員尋找到的對象化合物引起組織、系統(tǒng)、動物和人體的生物或醫(yī)學反應的量。在此使用的術語″治療″是指上述病癥的治療和防止或預防療法，特別是存在該疾病或病癥傾向的患者。
在此使用的術語″組合物″包括含有特定量的特定組分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由特定量的特定組分的組合獲得的產(chǎn)品。該術語與藥物組合物有關，包括了含有所述活性成分和構成載體的惰性組分的產(chǎn)品，以及任何直接或直接由任何兩種或多種組分的混和、復合或聚集得到的產(chǎn)品，或者由一種或多種組分理解得到的產(chǎn)品，或者由一種或多種組分的其他類型的反應或相互作用得到的產(chǎn)品。所以，本發(fā)明的藥物組合物包括任何通過混和本發(fā)明的化合物和藥學可接受載體制成的組合物。所謂″藥學可接受″是指須與制劑的其組分相容且對其接受者無害的載體、稀釋劑或賦形劑。
術語″給藥的′和或″施用″化合物應當理解為是指將本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥提供給需要治療的個體。
本發(fā)明的化合物作為mGluR5調(diào)節(jié)劑的性能使它們成為人體和動物，特別是人體中涉及mGluR5的疾病的有效藥理學藥物。
所述的化合物進一步適用于與其他藥物一起預防、治療、控制、改善上述疾病、障礙和病癥或降低其危險性的方法中。
驗證生物活性的試驗本發(fā)明的化合物相對于穩(wěn)定表達在小鼠成纖維細胞Ltk-細胞(hmGluR5a/L38-20細胞系)中的hmGluR5a受體進行測試并且由[Ca++]i的變化檢測活性，采用熒光Ca++-敏感染料fura-測定。InsP分析試驗在小鼠成纖維細胞Ltk-細胞(LM5a細胞系)穩(wěn)定表達的hmGluR5a中進行。可以采用公開在國際專利申請公報WO 0116121中的分析試驗。
鈣通量試驗測試化合物的活性采用穩(wěn)定表達在人體胚胎腎HEK293細胞(hmGluR5a細胞系稱作hm5a)中的hmGluR5a受體。一般參見Daggett等，Neuropharmacology34871-886(1995)。受體活性通過細胞內(nèi)鈣([Ca2+]i)的變化來檢測，這種變化采用熒光鈣-s敏感性染料fura-2進行側(cè)鏈。將hm5a細胞鋪板在96孔平板上，并且加入3μM fura-2達1小時。洗除細胞上為摻入的染料，并且將細胞平板轉(zhuǎn)移到96道熒光計(SIBIA-SAIC，La Jolla，CA)，該熒光計裝配為完整的自動化平板操作和給液體系。在350和385nm下用氙源激發(fā)細胞病采用濾光片。通過二色鏡和510nm感染濾光片收集來自樣本的發(fā)射光并射入道冷式CCD照相機(Princeton Instruments)。約每1秒截獲一個成像對.，并且從背景減除處理后得到比例成像。經(jīng)20秒基礎讀數(shù)后，將EC80濃度的谷氨酸(10cm)加入到孔內(nèi)，并且在另一60秒內(nèi)評估反應。將在被篩選化合物存在下谷氨酸引起的[Ca′]i的增加與谷氨酸單獨存在(陽性對照)的反應進行對比。
磷脂酰肌醇水解(PI)試驗按照Berridge等[Berridge等，Biochem.J.206587-5950(1982)；和Nakajima等，J.Biol.Chem.2672437-2442(1992)]所述方法并作略微改進后進行肌醇磷酸酯試驗。將小鼠成纖維細胞Ltk細胞表達的hmGluR5(hmGluRS/L38-20細胞)接種在24孔平板中達到×105細胞/孔的密度。將1μCi的[3H]-肌醇(Amersham PT6-271；Arlington Heights，III.；特異活性＝17.7Ci/mmol)加入到各孔中且在37℃下培養(yǎng)16小時。洗滌細胞2次且在0.5mL的標準Hepes緩沖鹽水緩沖液(HBS；125mMNaCl，5mM KCl，0.62mM MgSO4，1.8mM CaCl2，20mMHEPES，6mM葡萄糖，pH至7.4)內(nèi)培養(yǎng)45分鐘。細胞用含10mM LiCl的HBS洗滌，并且向各孔加入400μL緩沖液。將細胞在37℃下培養(yǎng)20分鐘。為了試驗，加入50μL的10X本發(fā)明實施所用的化合物(在HBS/LiCl(100mM)中制成)且培養(yǎng)10分鐘。通過加入100μM谷氨酸激活細胞，并且將平板置于37℃下1小時。向各孔內(nèi)加入1mL冰冷甲醇終止培養(yǎng)。為了分離肌醇磷酸酯(IPs)，從孔取出細胞碎片，并且置于編號的玻璃試管內(nèi)。向各管內(nèi)加入1mL的氯仿，混和試管并且通過離心分離各相。在Dowex離子交換柱(AG 1-X8 100-200目甲酸形式)上分離IPs。將上層水層(750μL)加入到Dowex柱，并且該柱用3mL蒸餾水洗滌。棄去洗脫劑，該柱用10mLs的60mM甲酸銨/5mM Borax洗滌，其液作為廢物棄去。最后，該柱用4mL的800mM甲酸銨/0.1M甲酸洗脫，并且樣本收集在閃爍瓶內(nèi)。向各瓶加入閃爍劑，振搖瓶子，并且2小時后在閃爍計數(shù)器振計數(shù)。將用某些示例化合物處理的細胞中的磷脂酰肌醇水解作用與無化合物存在下用激動劑單獨處理的細胞中的磷脂酰肌醇水解作用進行對比。
通常，通過鈣通量試驗中IC50值低于10μM或在PI試驗中在100μM的濃度下產(chǎn)生抑制證實本申請化合物具有mGluR5抑制活性。所述的化合物應當在鈣通量試驗中具有低于1μM的IC50值和在PI試驗中具有低于100μM的IC50。另外，所述的化合物應當在鈣通量試驗中具有低于500nM的IC50值和在PI試驗中具有低于1μM的IC50。
通過鈣通量試驗中在等于或低于10μM下或在PI試驗中在等于或效應100μM下具有抑制作用證實實施例1-55所述的化合物具有mGluR5抑制活性。
下列實施例用于舉例說明本發(fā)明的某些實施方式且暗示對本發(fā)明沒有限定作用。
除非另外說明，試驗過程在下列條件下進行。所用操作是在室溫或常溫，也就是18-25℃的范圍內(nèi)進行。溶劑的蒸發(fā)采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下進行(600-4000帕斯卡4.5-30mmHg)并且浴溫至多為60℃。反應的過程用薄層色譜(TLC)監(jiān)測并且反應時間僅僅是舉例。所用終產(chǎn)物的結(jié)構和純度通過至少一種下列技術確定TLC，質(zhì)譜，核磁共振(NMR)光譜或HPLC分析。當給出時，收率僅僅是舉例說明。當給出時，NMR數(shù)據(jù)是在500MHz下用所述溶劑測定，以相對于四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標的百萬分之份數(shù)(ppm)計的得自主特征質(zhì)子的delta(δ)值的形式。信號形狀的常規(guī)縮寫是s.單峰；d.二重峰；t.三重峰；m.多重峰；br.寬峰；等等?；瘜W符號具有其通用涵義；使用下列縮寫v(體積)，w(重量)，b.p.(沸點)，m.p.(熔點)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾)，eq(當量)。
合成方法本發(fā)明的化合物可以按照下列方法制備。取代基如同式(1)，除了另外定義或者本領域顯而易見的之外。
在下述路線中，R，R1，R2，R3，X和Y定義如上。其他變量是本領域技術人員根據(jù)采用它們的上下文內(nèi)容所理解的。
路線1 (Z＝Cl，Br，I)所以，在路線1中，含有鹵素原子Z(Cl，Br或I)的適當取代的吡啶可以與適當官能化2-氨基吡啶在化學計量量或催化量的鈀催化劑例如Pd(Ph3P)4，PdCl2(Ph3P)2，Pd2dba3，Pd(OAc)2，PdCl2dppf等的存在下偶聯(lián)。通常堿(例如K2CO3，Cs2CO3，K3PO4，Et3N，NaOtBu，KOtBu，等)也應存在并且該反應在適當溶劑(DCM，THF，DME，DMF，DMAC，CH3CN，二惡烷，甲苯，苯等)中進行。另外，可以加入配體例如BINAP，二叔丁基膦基聯(lián)苯，二環(huán)己基膦基聯(lián)苯，三叔丁基膦，XANTPHOS，三苯基胂等。該反應在惰性氣氛(N2或氬)下在50-120℃的溫度內(nèi)進行。反應混和物隨后在適當溫度下保持約2-約48小時的一段時間并且通常12小時就足矣(參見例如Yang，B.H.；Buchwald，S.L.J.Organomet.Chem.1999，576，125-46和Wolfe，J.P.；Tomori，H.；Sadighi，J.P.；Yin，J.；Buchwald，S.L.J.Org.Chem.2000，65，1158-1174)?；蛘?，該反應可以在微波輻射下在密封管內(nèi)進行。這些反應一般在約110-180℃的溫度下進行5分鐘-2小時并且20分鐘通常就足夠了。反應產(chǎn)生的產(chǎn)物可以采用標準技術分離和純化，例如溶劑萃取，色譜，結(jié)晶法，蒸餾等。
路線2 本發(fā)明的另一實施方式在路線2中說明。該聯(lián)芳基胺產(chǎn)物隨后可以與R2-基團在金屬催化的交叉偶聯(lián)條件下進行，其中M是金屬或非金屬物質(zhì)例如B(OR)2，Li，MgHal，SnR3，ZnHal，SiR3等，其能夠進行金屬催化的交叉偶聯(lián)反應。該偶聯(lián)反應可以用均相催化劑例如Pd(PPh3)4或用異相催化劑例如碳載Pd在適當溶劑(例如THF，DME，甲苯，MeCN，DMF，H2O等)中助催化。通常堿如K2CO3，NEt3，等也應存在于反應混和物中。還可以采用其他助催化劑例如CsF。反應混和物保持在室溫(rt)下，或加熱至30℃-150℃。反應混和物隨后在適當溫度下持續(xù)約4-48小時并且通常約18小時就足矣(參見例如Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483)。另外，該反應可以在微波輻射下在密封管內(nèi)進行。這些反應一般在110-180℃的溫度下進行5分鐘-約2小時的時間并且通常20分鐘就足矣。該反應獲得的產(chǎn)物可以利用標準技術分離和純化，例如溶劑萃取，色譜，結(jié)晶法，蒸餾等。
本發(fā)明的另一實施方式在路線3中說明。所以，適當取代的2-鹵代吡啶與適當官能化2-氨基吡啶在化學計量量或催化量的鈀催化劑如Pd(Ph3P)4，PdCl2(Ph3P)2，Pd2dba3，Pd(OAc)2，PdCl2dppf等的存在下進行。通常堿(例如K2CO3，Cs2CO3，K3PO4，Et3N，NaOtBu，KOtBu等)也應存在并且該反應在適當溶劑(DCM，THF，DME，DMF，DMAC，CH3CN，二惡烷，甲苯，苯等)中進行。另外，可以加入配體例如BINAP，二叔丁基膦基聯(lián)苯，二環(huán)己基膦基聯(lián)苯，三叔丁基膦，XANTPHOS，三苯基胂等。該反應在惰性氣氛(N2或氬)下在50-120℃的溫度間進行。反應混和物隨后在適當溫度下保持約2-48小時并且通常12小時就足矣。另外，該反應可以在微波輻射下在密封管內(nèi)進行。這些反應通常在110-180℃的溫度間進行5分鐘-2小時并且通常20分鐘就足矣。該反應獲得的產(chǎn)物可以利用標準技術分離和純化，例如溶劑萃取，色譜，結(jié)晶法，蒸餾等。
路線3 本發(fā)明的另一實施方式在路線4中舉例說明，其中Z是鹵素原子。該聯(lián)芳基胺產(chǎn)物則可以與R3基團在金屬催化的交叉偶聯(lián)條件下偶聯(lián)，其中M是金屬或非金屬物質(zhì)例如B(OR)2，Li，MgHal，SnR3，ZnHal，SiR3等，其能夠進行金屬催化的交叉偶聯(lián)反應。該偶聯(lián)反應可以用均相催化劑例如Pd(PPh3)4或用異相催化劑例如碳載Pd在適當溶劑(例如THF，DME，甲苯，MeCN，DMF，H2O等)中助催化。通常堿如K2CO3，NEt3，等也可以存在于反應混和物中?？梢圆捎弥呋瘎├鏑sF。反應混和物保持在室溫下，或者加熱至30℃-150℃。反應混和物隨后在適當溫度下保持約4-48小時的時間，并且通常約18小時就足矣。另外，該反應可以在在微波輻射下在密封管內(nèi)進行。這些反應通常在110-180℃下進行5分鐘-2小時的時間范圍并且通常20分鐘就足矣。該反應獲得的產(chǎn)物可以利用標準技術分離和純化，例如溶劑萃取，色譜，結(jié)晶法，蒸餾等。
路線4 在本發(fā)明的另一實施方式中，適當取代的2-羥基吡啶偶聯(lián)于適當官能化2-鹵代吡啶(路線5)。該反應可以加熱的160-200℃溫度下進行。通常該反應在堿(例如Cs2CO3，K2CO3等)的存在下在適當溶劑例如DMF、DMSO、DMAC等中進行且持續(xù)1小時至約72小時，通常18小時就足矣(參見例如Cherng，Yie-Jia Tetrahedron 2002 58(24)，4931-4936；Hill，A.J.；McGraw，W.J.J Org.Chem.1949，14，783-5)。該反應獲得的產(chǎn)物可以利用標準技術分離和純化，例如溶劑萃取，色譜，結(jié)晶法，蒸餾等。
路線5 (X＝Cl，Br，I)本發(fā)明采用實施例和文中公開的化合物舉例。本發(fā)明內(nèi)的具體化合物包括選自下列實施例公開的化合物及其藥學可接受鹽和其單獨非對映異構體的化合物。
實施例13-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺 將2-溴-3-羥基吡啶(1g，5.75mmol)、碘甲烷(0.7mL，11.5mmol)和K2CO3(1.6g，11.5mmol)在DMF(30mL)中的混和物在40℃下加熱2小時。隨后真空除去溶劑并且使黑色殘余物在EtOAc和鹽水之間分配。有機層用鹽水洗滌(2x)，用Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干得到2-溴-3-甲氧基吡啶。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.98(d，1H)，7.20(t，1H)，7.14(d，1H)，3.94(s，3H)。
通用方法A微波協(xié)助的Buchwald胺化反應將2-溴-3-甲氧基吡啶(200mg，1.06mmol)、6-甲基吡啶-2-胺(172mg，1.59mmol)、Pd2(dba)3(44mg，0.04mmol)、BINAP(52mg，0.08mmol)和叔丁醇鈉(203mg，2.1mmol)在甲苯(4mL)中的混和物置于在密封管內(nèi)且在微波(Personal Chemistry，ModelSmithCreator)下230℃下加熱10分鐘。反應混和物經(jīng)硅藻土墊過濾并用EtOAc漂洗。殘余物通過快速色譜在硅膠上純化用EtOAc和己烷的化合物洗脫，得到6-甲基-N-吡啶-2-基吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.36(d，1H)，7.86(d，1H)，7.81(bs，1H)，7.55(t，1H)，6.99(d，1H)，6.76(m，2H)，3.88(s，3H)，2.45(s，3H)，MS(ESI+)216(M++1)。
實施例23-芐氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺 按照方法A采用6-甲基吡啶-2-胺和3-(芐氧基)-2-溴吡啶(按照對于2-溴-3-甲氧基吡啶所述方法采用芐基溴制備)得到3-(芐氧基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.36(d，1H)，7.90(d，1H)，7.83(bs，1H)，7.54(t，1H)，7.38(m，5H)，7.01(d，1H)，6.70(d，1H)，5.14(s，2H)，2.43(s，3H)，MS(ESI)292(M+H)。
實施例33-乙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-2-胺
按照方法A采用6-甲氧基吡啶-2-胺和2-溴-3-乙氧基吡啶(按照對于2-溴-3-甲氧基吡啶所述的方法采用碘乙烷合成)得到3-乙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.12(d，1H)，7.85(d，1H)，7.67(bs，1H)，7.56(t，1H)，6.94(d，1H)，6.72(m，1H)，6.28(d，1H)，4.07(q，2H)，4.07(s，3H)，1.46(t，3H)。MS(ESI)246(M+H)。
實施例43-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺 按照方法A采用6-甲基吡啶-2-胺和2-溴-3-乙氧基吡啶得到3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.37(d，1H)，7.84(d，1H)，7.79(bs，1H)，7.55(t，1H)，6.96(d，1H)，6.72(m，2H)，4.09(q，2H)，2.46(s，3H)，1.48(t，3H)。MS(ESI)230(M+H)。
實施例5N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-丙氧基吡啶-2-胺
按照方法A采用6-甲基吡啶-2-胺和2-溴-3-丙氧基吡啶(按照對于2-溴-3-甲氧基吡啶所述方法利用碘丙烷合成)得到N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-丙氧基吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ83.6(d，1H)，7.84(d，1H)，7.77(bs，1H)，7.54(t，1H)，6.98(d，1H)，6.72(m，2H)，3.98(q，2H)，2.45(s，3H)，1.87(m，2H)，1.06(t，3H)。MS(ESI)244(M+H)。
實施例6N-(6-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-7-胺 按照方法A采用6-甲基吡啶-2-胺和7-溴呋喃并[2，3-c]吡啶得到N-(6-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-7-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.40(d，1H)，8.04(d，1H)，7.68(m，2H)，7.59(t，1H)，7.26(d，1H)，6.74(s，2H)，2.51(s，3H)。MS(ESI)226(M+H)。
實施例73-乙氧基-N-吡啶-2-基吡啶-2-胺
按照方法A利用2-氨基吡啶和2-溴-3-乙氧基吡啶得到3-乙氧基-N-吡啶-2-基吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.58(d，1H)，8.26(d，1H)，7.89(bs，1H)，7.87(d，1H)，7.67(t，1H)，6.99(d，1H)，6.87(m，1H)，6.77(m，1H)，4.13(q，2H)，1.51(t，3H)。MS(ESI)216(M+H)。
實施例86-[(3-乙氧基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-羧基甲酯 按照方法A利用6-氨基吡啶-2-羧基甲酯和2-溴-3-乙氧基吡啶得到6-[(3-乙氧基吡啶-2-基)氨基]吡啶-2-羧基甲酯。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.83(d，1H)，8.09(bs，1H)，7.85(d，1H)，7.79(t，1H)，7.69(d，1H)，7.00(d，1H)，6.79(m，1H)，4.13(q，2H)，3.96(s，3H)，1.51(t，3H)。MS(ESI)274(M+H)。
實施例94-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(甲硫基)吡啶-2-胺 按照方法A利用2-溴-6-甲基吡啶和4-甲基-3-(甲硫基)吡啶-2-胺得到4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(甲硫基)吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.83(bs，1H)，8.29(d，1H)，8.09(d，1H)，7.56(t，1H)，6.76(d，1H)，6.70(d，1H)，2.53(s，3H)，2.47(s，3H)，2.12(s，3H)。MS(ESI)246(M+H)。
實施例10({2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]吡啶-3-基}氧基)乙腈 按照方法A利用6-甲基吡啶-2-胺和[(2-溴吡啶-3-基)氧基]乙腈(按照對于2-溴-3-甲氧基吡啶所述方法使用溴乙腈合成)得到({2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]吡啶-3-基}氧基)乙腈。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.34(d，1H)，8.00(d，1H)，7.66(bs，1H)，7.56(t，1H)，7.16(d，1H)，6.82(m，1H)，6.77(d，1H)，4.78(s，2H)，2.47(s，3H)。MS(ESI)241(M+H)。
實施例11N3-乙基-N2-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2，3-二胺 將2-溴吡啶-3-胺(1g，5.8mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.76g，8mmol)、DMAP(141mg，1.16mmol)和乙基(二異丙基)胺(2mL，11.6mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混和物在室溫下攪拌18小時。真空除去溶劑并且該殘余物通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷)得到(2-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.40(d，1H)，8.02(d，1H)，7.13(t，1H)，7.08(bs，1H)，1.54(s，9H)。
(2-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.1mmol)、EtI(0.14mL，1.65mmol)和NaH(32mg，1.32mmol)在DMF(10mL)中的混和物在80℃下加熱18小時。隨后真空除去溶劑并且使該殘余物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。有機層用鹽水(2x)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。該粗殘余物通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷)得到(2-溴吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.30(d，1H)，7.49(d，1H)，7.29(t，1H)，3.83(m，1H)，3.46(m，1H)，1.48(s，2H)，1.35(s，7H)，1.13(t，3H)。
N3-乙基-N2-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2，3-二胺是通過方法A利用6-甲基吡啶-2-胺和(2溴吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(Boc在該反應中裂解)制得。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.78(d，1H)，7.48(m，2H)，6.91(m，2H)，6.79(bs，1H)，6.68(t，1H)，3.64(bs，1H)，3.15(q，2H)，2.43(s，3H)，1.27(t，3H)。MS(ESI)229(M+H)。
實施例123-乙氧基-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺 -20℃下向3-羥基吡啶(9.5g，0.1mol)在NaOH(50mL，4M)水溶液中的溶液內(nèi)加入Br2(10.5mL，0.2mol)在NaOH(175mL，2.7M)水溶液中的溶于。30分鐘后，反應混和物用濃HCl酸化直至pH～5。通過過濾除去沉淀且濾液用濃HCl調(diào)至pH～2。水層用乙酸乙酯(5x)萃取，干燥(MgSO4)并濃縮得到橙色固體。該固體用Et2O洗滌且洗滌液真空濃縮得到所需2，4-二溴-3-羥基吡啶(主產(chǎn)物)和2，6-二溴-3-羥基吡啶異構體(次產(chǎn)物)的混和物。該混和物無需進一步純化就可使用。
向該粗二溴化物(2g)和K2CO3(1.6g，11.8mmol)在DMF(30mL)中的混和物內(nèi)加入溴乙烷(0.88mL，11.8mmol)。將反應混和物加熱至70℃達90分鐘，冷卻，用H2O稀釋和用乙酸乙酯(4x)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)和濃縮。該粗殘余物通過硅膠色譜純化(1∶1 Et2O/己烷)得到2，4-二溴-3-乙氧基吡啶，其為黃色油，通過1HNMR分析判斷純度～75％。
該聯(lián)吡啶胺按照通用方法A利用6-甲基吡啶-2-胺和2，4-二溴-3-乙氧基吡啶獲得。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.20(brs，1H)，7.84(d，1H)，7.61(t，1H)，7.02(d，1H)，6.80(d，1H)，3.19(q，2H)，2.03(s，3H)，1.52(t，1H)。MS(ESI)308(M+)。
將該溴化物(50mg，0.16mmol)、甲基硼酸(29mg，0.48mmol)、Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)和CsF(73mg，0.48mmol)在DME(2mL)中的混和物置于密封管內(nèi)且按照方法B所述反應。粗混和物通過快速色譜在硅膠上純化(乙酸乙酯/己烷)得到3-乙氧基-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.11(bs1H)，7.68(d，1H)，7.36(t，1H)，6.52(d，1H)，6.45(bs，1H)，3.78(q，2H)，2.27(s，3H)，2.07(s，3H)，1.28(t，3H)。MS(ESI)244(M+H)。
實施例133-乙氧基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]異煙腈 4-溴-3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺(50mg，0.16mmol)、NaCN(16mg，0.32mmol)、Pd(PPh3)4(10mg，0.008mmol)和CuI(3mg，0.016mmol)在CH3CN中的混和物在微波(Personal Chemistry，ModelSmith Creator)中180℃下加熱60分鐘。反應混和物經(jīng)硅藻土過濾和濃縮。該粗殘余物通過快速色譜在硅膠上純化(乙酸乙酯/己烷)得到3-乙氧基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]異煙腈。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.28(bs，1H)，7.99(bs，2H)，7.61(t，1H)，6.82(m，2H)，4.50(q，2H)，2.49(s，3H)，1.54(t，3H)。MS(ESI)255(M+H)。
實施例143-乙氧基-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺 3-乙氧基-2-硝基吡啶(按照對于2-溴-3-甲氧基吡啶所述方法利用2-硝基吡啶-3-醇和碘乙烷)在Pd/C的存在下氫化得到3-乙氧基吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.64(d，1H)，6.89(d，1H)，6.59(t，1H)，4.64(bs，2H)，4.05(q，2H)，1.44(t，3H)。
按照方法A利用3-乙氧基吡啶-2-胺和2-氯-6-(三氟甲基)吡啶得到3-乙氧基-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.85(d，1H)，8.08(bs，1H)，7.91(d，1H)，7.84(t，1H)，7.28(d，1H)，7.11(d，1H)，6.87(m，1H)，4.16(q，2H)，1.55(t，3H)。MS(ESI)284(M+H)。
實施例155-溴-3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺 向3-乙氧基吡啶-2-胺(1.5g，11mmol)在CH3CN(40mL)和CH2Cl2(100mL)中的溶液內(nèi)加入B2(0.7mL，13mmol)。將所得深色混和物在室溫下攪拌1.25小時且加入固體NaHCO3(4.5g，54mmol)。室溫下繼續(xù)攪拌該混和物，隨后加入亞硫酸氫鈉水溶液。分離各層且該水層用CH2Cl2(3x)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并濃縮得到5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺。MS(ESI)218(M+H)。
將5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(2g，9.2mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(1.32g，7.7mmol)、Pd2(dba)3(211mg，0.23mmol)、BINAP(287mg，0.46mmol)和叔丁醇鈉(1.47g，15.4mmol)在甲苯(50mL)中的混和物置于密封管內(nèi)并加熱至110℃達18小時。反應混和物經(jīng)硅藻土過濾和濃縮。殘余物通過快速色譜在硅膠上純化(乙酸乙酯/己烷)得到5-溴-3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.09(d，1H)，7.70(s，1H)，7.58(bs，1H)，7.40(t，1H)，6.89(s，1H)，6.58(d，1H)，3.91(q，2H)，2.28(s，3H)，1.32(t，3H)。MS(ESI)309(M+H)。
實施例165-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，4’-聯(lián)吡啶-6-胺 通用方法B微波輔助的Suzuki偶聯(lián)反應將5-溴-3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺(50mg，0.16mmol)、4-吡啶基硼酸(30mg，0.24mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg，0.016mmol)和碳酸鉀(44mg，0.32mmol)在DME/H2O(5∶1，2mL)中的混和物置于密封管內(nèi)并在微波(Personal Chemistry，ModelSmithCreator)中160℃下加熱15分鐘。反應混和物用EtOAc稀釋且用H2O洗滌(2x)。有機相用Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘余物通過快速色譜在硅膠上純化用EtOAc和己烷的混和物洗脫，得到5-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，4-′聯(lián)吡啶-6-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.58(d，2H)，8.42(bs，1H)，8.11(d，1H)，7.59(t，1H)，7.41(d，2H)，7.17(s，1H)，7.17(d，1H)，4.15(q，2H)，2.48(s，3H)，1.52(t，3H)。MS(ESt)307(t+1)。
實施例17
5-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺 按照方法B利用5-溴-3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺和3-吡啶基硼酸得到(5-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.74(s，1H)，8.52(d，1H).8.37(bs，1H)，8.01(s，1H)，7.76(dt，1H)，7.60(m，1H)，7.40(td，1H)，7.29(td，1H)，7.12(s，1H)，6.70(d，1H)，4.13(q，2H)，2.43(s，3H)，1.50(t，3H)。MS(ESI)307(M+H)。
實施例183-乙氧基-5-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺 將5-溴-3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺(50mg，0.16mmol)、甲基硼酸(29mg，0.48mmol)、Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)和CsF(73mg，0.48mmol)在DME(2mL)中的混和物置于密封管內(nèi)且按照方法B反應。粗混和物通過反相制備HPLC純化得到11mg的3-乙氧基-5-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ7.97(t，1H)，7.82(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(d，1H)，7.11(d，1H)，4.33(q，2H)，2.68(s，3H)，2.39(s，3H)，1.54(t，3H)。
實施例19
3-乙氧基-N2-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2，5-二胺 按照方法A利用5-溴-3-乙氧基-N-(6甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺和1，1-聯(lián)苯基甲烷亞胺得到N5-(聯(lián)苯亞甲基)-3-乙氧基-N2-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2，5-二胺。
將N5-(聯(lián)苯亞甲基)-3-乙氧基-N2-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2，5-二胺和羥基胺鹽酸鹽MeOH中的混和物在室溫下攪拌18小時。真空除去溶劑且該殘余物在乙酸乙酯和1M HCl水溶液之間分配。有機層再用1MHCl(2x)萃取。合并的酸性萃取液用5M NaOH水溶液中和，用乙酸乙酯(3x)萃取，干燥(MgSO4)并濃縮得到3-乙氧基-N2-(6-甲基吡啶-2-基)-吡啶-2，5-二胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.25(d，1H)，7.54(t，1H)，7.42(s，1H)，6.67*d，1H)，6.55(s，1H)，4.10(q，2H)，2.47(s，3H)，1.49(t，3H)。MS(ESI)307(M+H)。
實施例205-乙氧基-6-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]煙腈 將5-溴-3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺(100mg，0.32mmol)、KCN(42mg，0.64mmol)、Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)、CuI(6mg，0.032mmol)在CH3CN中的混和物在微波(PersonalChemistry，ModelSmith Creator)中180℃下加熱1小時。反應混和物經(jīng)硅藻土過濾和濃縮。該粗殘余物通過硅膠色譜用乙酸乙酯和己烷的混和物純化得到5-乙氧基-6-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]煙腈，其為白色固體。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.36(bd，1H)，8.19(d，1H)，8.07(bs，1H)，7.64(t，1H)，7.09(s，1H)，6.86(d，1H)，4.15(q，2H)，2.57(s，3H)，1.64(t，3H)。MS(ESI)255(M+H)。
實施例215′-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2，3′-聯(lián)吡啶-6′-胺 將5-溴-3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺(100mg，0.32mmol)、2-三丁基錫烷吡啶(177mg，0.48mmol)和Pd(PPh3)4(37mg，0.032mmol)在DMF(10mL)中的混和物加熱至120℃達15小時。所得黑色混和物經(jīng)硅藻土過濾和濃縮。該粗品通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷)得到5′-乙氧基-N-(6甲基吡啶-2-基)-2，3′-聯(lián)吡啶-6′-胺，其為黃色油。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.66(d，1H)，8.45(d，1H)，8.42(s，1H)，8.00(bs，1H)，7.82(s，1H)，7.73(m，2H)，7.60(t，1H)，7.20(m，1H)，6.79(d，1H)，4.27(q，2H)，2.49(s，3H)，1.53(t，3H)。MS(ESI)307(M+H)。
實施例225-乙氧基-6′-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺
按照方法B利用3-(4-甲氧基)-吡啶基硼酸得到5-乙氧基-6′-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.42(bm，1H)，8.36(s，1H)，8.04(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.61(bs，1H)，7.15(s，1H)，6.85(d，1H)，6.79(d，1H)，4.22(q，2H)，4.00(s，1H)，2.52(s，3H)，1.56(t，3H)。MS(ESI)337(M+H)。
實施例233-{5-乙氧基-6-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]吡啶-3-基}苯甲腈 通過方法B利用3-氰基苯基硼酸得到3-{5-乙氧基-6-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]吡啶-3-基}苯甲腈，其為白色固體。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.38(d，1H)，8.07(d，1H)，7.89(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66(d，1H)，7.61(m，2H)，7.52(t，1H)，7.14(d，1H)，6.78(d，1H)，4.19(q，2H)，2.48(s，3H)，1.56(t，3H)。MS(ESI)331(M+H)。
實施例243-乙氧基-5-(3-氟苯基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺
按照方法B利用3-氟苯基硼酸得到3-乙氧基-5-(3-氟苯基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺，其為白色固體。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.38(d，1H)，8.08(d，1H)，7.84(bs，1H)，7.58(t，1H)，7.38(m，1H)，7.32(dt，1H)，7.22(dt，1H)，7.18(d，1H)，7.02(td，1H)，6.75(d，1H)，4.19(q，2H)，2.47(s，3H)，1.51(t，3H)。MS(ESI)324(M+H)。
實施例253-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺 通用方法C熱Stille偶聯(lián)反應將5-溴-3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺(300mg，0.97mmol)、Me6Sn2(638mg，1.95mmol)和Pd(PPh3)4(112mg，0.097mmol)在THF(5mL)中的混和物在密封管內(nèi)60℃下加熱10小時。冷卻反應混和物，用乙酸乙酯稀釋并傾入飽和NaHCO3水溶液。分離各層且有機層用飽和NaHCO3水溶液(2x)洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)和濃縮。該粗殘余物通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷)得到297mg的3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺，其為黃色固體。MS(ESI)392(M+)。
實施例26
5′-乙氧基-6′-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3，3′-聯(lián)吡啶-5-腈 按照方法C利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和5-溴煙腈得到5′-乙氧基-6′-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3，3′-聯(lián)吡啶-5-腈。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.85(s，1H)，8.68(s，1H)，8.27(bs，1H)，7.94(m，2H)，7.81(bs，1H)，7.47(bt，1H)，6.99(s，1H)，6.66(d，1H)，4.09(q，2H)，2.35(s，3H)，1.43(t，3H)。MS(ESI)332(M+H)。
實施例275-乙氧基-2′-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺 按照方法C利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2yl)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和3-溴-2-甲基吡啶得到5-乙氧基-2′-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ8.82(bs，1H)，8.55(d，1H)，8.15(m，2H)，8.03(t，1H)，7.23(m，2H)，7.24(d，1H)，4.37(q，2H)，2.80(s，3H)，2.76(s，3H)，1.56(t，3H)。MS(ESI)321(M+H)。
實施例285-乙氧基-6′-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺 通用方法D微波輔助的Stille偶聯(lián)將3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺(200mg，0.51mmol)、5-溴-2-甲基吡啶(132mg，0.76mmol)和Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)在DMF(5mL)中的混和物置于密封管內(nèi)且在微波(Personal Chemistry，ModelSmith Creator)中140℃下加熱15分鐘。所得黃色溶液用乙酸乙酯稀釋并用H2O洗滌(2x)。將有機層干燥(Na2SO4)和濃縮。該粗殘余物通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷)。將產(chǎn)物溶于CH2Cl2/Et2O(2mL，1∶2)并用HCl(1M在Et2O中)處理得到5-乙氧基-6′-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺的HCl鹽。1H NMR(MeOD，500MHz)δ9.20(s，1H)，8.91(d，1H)，8.52(s，1H)，8.20(t.1H)，8.08(d，1H)，8.02(s，1H)，7.75(d，1H)，7.24(d，1H)，4.47(q，2H)，2.88(s，3H)，2.78(s，3H)，1.59(t，3H)。MS(ESI)321(M+H)。
實施例295-乙氧基-5′-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺
通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和3-溴-5-甲基吡啶得到5-乙氧基-5′-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ9.18(s，1H)，8.93(s，1H)，8.78(s，1H)，8.53(s，1H)，8.18(t，1H)，8.03(s，1H)，7.73(d，1H)，7.24(d.1H)，4.48(q，2W，2.78(s，3H)，2.69(s，3H)，1.60(t，3H)。MS(ESI)321(M+H)。
實施例305-乙氧基-4′-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺 通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和3-溴-4-甲基吡啶得到5-乙氧基-4′-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ8.88(s，1H)，8.79(d，1H)，8.14(m，3H)，7.72(m，2H)，7.24(d，1H)，4.41(q，2H)，2.77(s，3H)，2.69(s，3H)，1.57(t，3H)。MS(ESI)321(M+H)。
實施例315-乙氧基-2′，6′-二甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺
通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和3-溴-2，6-二甲基吡啶得到5-乙氧基-2′，6′-二甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ8.42(d，1H)，8.17(m，2H)，7.86(d，1H)，7.68(m，2H)，7.25(d，1H)，4.41(q，2H)，2.86(s，3H)，2.79(s，3H)，2.77(s，3H)，1.56(t，3H)。MS(ESI)335(M+H)。
實施例323-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-喹啉-3-基吡啶-2-胺 通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和3-溴喹啉得到3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-喹啉-3-基吡啶-2-胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ9.77(s，1H)，9.66(s，1H)，8.66(s，1H)，8.48(d，1H)，8.34(d，1H)，8.21(m，3H)，8.05(t，1H)，7.74(d，1H)，7.27(d，1H)，4.53(q，2H)，2.80(s，3H)，1.63(t，3H)。MS(ESI)357(M+H)。
實施例333-乙氧基-5-異喹啉-4-基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺
通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和4-溴異喹啉得到3-乙氧基-5-異喹啉-4-基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ9.90(s，1H)，8.74(s，1H)，8.68(d，1H)，8.31(m，3H)，8.20(t，1H)，8.15(bt，1H)，7.87(s，1H)，7.76(d，1H)，7.26(d，1H)，4.42(q，2H)，2.78(s，3H)，1.57(t，3H)。MS(ESI)357(M+H)。
實施例345′-乙氧基-6′-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3，3′-聯(lián)吡啶-5-羧酸乙酯 通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和5-溴鹽酸乙酯得到5′-乙氧基-6′-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3，3′-聯(lián)吡啶-5-羧酸乙酯。1H NMR(MeOD，500MHz)δ9.54(s，1H)，9.37(2s，2H)，8.57(s，1H)，8.20(t，1H)，8.14(s，1H)，7.75(d，1H)，7.25(d，1H)，4.58(q，2H)，4.50(q，2H)，2.79(s，3H)，1.61(t，3H)，1.47(t，3H)。MS(ESI)379(M+H)。
實施例355，5′-二乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺 通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和3-溴-5-乙氧基吡啶得到5，5′-二乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ8.93(s，1H)，8.64(s，1H)，8.56(s，1H)，8.53(s，1H)，8.19(t，1H)，8.02(s，1H)，7.73(d，1H)，7.26(d，1H)，4.47(q，2H)，4.42(q，2H)，2.78(s，3H)，1.6(t，3H)，1.52(t，3H)。MS(ESI)351(M+H)。
實施例365-乙氧基-6′-氟-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺 通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和2-溴-5-氟吡啶得到5-乙氧基-6′-氟-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.56(s，1H)，8.33(s，1H)，8.30(t，1H)，8.12(t，1H)，7.85(s，1H)，7.63(d，1H)，7.22(m，2H)，4.42(q，211)，2.75(s，3H)，1.58(t，3H)。MS(ESI)325(M+H)。
實施例375′-溴-5-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺 通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和3，5-二溴吡啶得到5′-溴-5-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ8.72(s，1H)，8.62(s，1H)，8.39(d，1H)，8.06(s，1H)，7.95(s，1H)，7.90(bs，1H)，7.55(t，1H)，7.09(s，1H)，6.79(d，1H)，4.19(q，2H)，2.48(s，3H)，1.53(t，3H)。MS(ESI)386(M+H)。
實施例385′-乙氧基-6′-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3，3′-聯(lián)吡啶-2-腈 通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和3-溴吡啶-2-腈得到5′-乙氧基-6′-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3，3′-聯(lián)吡啶-2-腈。1H NMR(MeOD，500MHz)δ8.75(s，1H)，8.29(s，1H)，8.17(m，2H)，7.89(s，1H)，7.81(m，1H)，7.76(d，1H)，7.23(d，1H)，4.43(q，2H)，2.77(s，3H)，1.60(t，3H)。MS(ESI)332(M+H)。
實施例395-乙氧基-5′-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺 通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和3-溴-5-甲氧基吡啶得到5-乙氧基-5′-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ8.94(s，1H)，8.67(s，1H)，8.59(s，1H)，8.53(s，1H)，8.19(t，1H)，8.03(s，1H)，7.73(d，1H)，7.23(d，1H)，4.46(q，2H)，4.17(s，3H)，2.78(s，3H)，1.60(t，3H)。MS(ESI)337(M+H)。
實施例405-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5′-苯基-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺 通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和3-溴-5-苯基吡啶得到5-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5′-苯基-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ9.31(s，1H)，9.25(s，1H)，9.22(s，1H)，8.62(s，1H)，8.19(t，1H)，8.13(s，1H)，7.97(d，2H)，7.74(d，1H)，7.64(m，3H)，7.27(d，1H)，4.51(q，2H)，2.79(s，3H)，1.60(t，3H)。MS(ESI)383(M+H)。
實施例413-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-吡嗪-2-基吡啶-2-胺 通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和2-碘吡嗪得到3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5′-苯基-2-基吡啶-2-胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ9.35(s，1H)，8.90(s，1H)，8.83(s，1H)，8.67(s，1H)，8.26(s，1H)，8.16(t，1H)，7.70(d，1H)，7.25(d，1H)，4.46(q，2H)，2.78(s，3H)，1.60(t，3H)。MS(ESI)308(M+H)。
實施例425-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5′-(苯基磺?；?-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺
通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和3-溴-5-(苯基磺?；?吡啶得到5-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5′-(苯基磺?；?-3，3′-聯(lián)吡啶-6-胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ9.34(s，1H)，9.30(s，1H)，9.00(s，1H)，8.45(s，1H)，8.16(m，3H)，7.97(s，1H)，7.73(m，2H)，7.65(t，2H)，7.25(d，1H)，4.45(q，2H)，2.77(s，3H)，1.59(t，3H)。MS(ESI)447(M+H)。
實施例435′-乙氧基-6′-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3，3′-聯(lián)吡啶-5-磺酰胺 通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和5-溴吡啶-3-磺酰胺得到5′-乙氧基-6′-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3，3′-聯(lián)吡啶-5-磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.73(bs，1H)，9.23(s，1H)，8.99(s，1H)，8.62(s，1H)，8.46(s，1H)，8.16(m，2H)，8.04(s，1H)，7.75(bs，2H)，7.23(d，1H)，4.42(q，2H)，2.66(s，3H)，1.48(t，3H)。MS(ESI)386(M+H)。
實施例445-乙氧基-N6′，N6′-二甲基-N6-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6，6′-二胺 通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和5-溴-N，N-二甲基吡啶-2-胺得到5-乙氧基-N6′，N6′-二甲基-N5-(6-甲基吡啶-2-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6，6′-二胺。1H NMR(MeOD，500MHz)δ8.40(dd，1H)，8.35(s，1H)，8.29(s，1H)，8.14(t，1H)，7.85(s，1H)，7.66(d，1H)，7.41(d，1H)，7.21(d，1H)，4.44(q，2H)，3.36(s，6H)，2.75(s，3H)，1.58(t，3H)。MS(ESI)350(M+H)。
實施例453-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-嘧啶-5-基吡啶-2-胺 通過方法D利用3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三甲基錫烷基)吡啶-2-胺和5-溴嘧啶得到3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-嘧啶-5-基吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.19(s，1H)，8.96(s，2H)，8.40(d，1H)，8.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.60(t，1H)，7.22(s，1H)，6.81(d，1H)，4.21(q，2H)，2.46(s，3H)，1.56(t，3H)。
實施例463-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶-2-胺 將5-溴-3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺(100mg，0.32mmol)、2-甲基-4-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-1，3-噻唑(95mg，0.49mmol)、Pd(PPh3)4(37mg，0.032mmol)、CuI(12mg，0.065mmol)、Et3N(0.11mL，0.81mmol)和TBAF(1M在THF中，0.5mL，0.49mmol)在THF(5mL)中的混和物置于密封管內(nèi)并加熱至90℃達18小時。將所得黑色混和物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾和濃縮。該粗殘余物通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷)得到3乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.31(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.65(m，1H)，7.51(m，1H)，7.34(s，1H)，7.13(s，1H)，6.77(d，1H)，4.11(q，2H)，2.71(s，3H)，2.56(s，3H)，1.52(t，3H)。MS(ESI)351(M+H)。
實施例475-氯-3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺
向3-羥基-5-氯吡啶(5g，53mmol)和Na2CO3(11.4g，108mmol)在H2O(150mL)中的溶液內(nèi)加入I2(13.4g，53mmol)。室溫下攪拌1小時后，該溶液用濃HCl酸化至pH～4且過濾所得沉淀并用H2O洗滌。粗殘余物從60％EtOH水溶液重結(jié)晶得到2-碘-3-羥基-5-氯吡啶，其為淺黃色固體，它無需進一步純化就可使用。
該酚用溴乙烷和K2CO3烷基化并隨后與6-甲基吡啶-2-胺按照通用方法A偶聯(lián)得到該標題化合物，其為淺黃色固體。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.30(d，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.42-7.59(m，1H)，6.98(s，1H)，6.77(d，1H)，4.12(q，2H)，2.48(s，3H)，1.52(t，3H)。
實施例485-氯-3-乙氧基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]吡啶 將2-碘-3-羥基-5-氯吡啶(300mg，1.1mmol)，2-羥基-6-甲基吡啶(220mg，2.1mmol)和Na2CO3(439mg，3.2mmol)的混和物在DMF(4mL)中170℃下加熱16小時，冷卻，并且用水猝滅。反應混和物用乙酸乙酯(4x)萃取，干燥(MgSO4)，和濃縮。該粗殘余物通過硅膠色譜純化(2∶1 Et2O/己烷)且隨后用制備HPLC純化得到該標題化合物，其為白色固體。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.96(s，1H)，7.66(dt，1H)，7.28(s，1H)，6.88(d，1H)，6.69(d，1H)，4.10(q，2H)，2.45(s，3H)，1.38(t，3H)。MS(ESI)265(M+)。
實施例495-乙氧基-6-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]-3，3′-聯(lián)吡啶 將3-(芐氧基)-5-溴吡啶(1.2g，4.6mmol)、3-吡啶基硼酸(0.73g，5.9mmol)、Pd(Ph3P)4(0.53g，0.46mmol)和K2CO3(1.9g，13.7mmol)的混和物在甲苯/EtOH/H2O(15mL/5mL/5mL)中加熱至85℃達16小時，隨后冷卻。該反應用乙酸乙酯稀釋且分離各層。水層用乙酸乙酯萃取(2x)并且將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)和濃縮。通過硅膠色譜(乙酸乙酯)純化得到5-(芐氧基)-3，3′-聯(lián)吡啶，其為無色固體并且無需進一步純化就可使用。
將該產(chǎn)物(700mg，2.7mmol)和Pd/C在乙酸乙酯中的混和物在H2氣氛和室溫下攪拌直至通過T.L.C.分析判斷起始原料已經(jīng)消耗掉。反應混和物經(jīng)硅藻土過濾和濃縮。粗黃色油(450mg)無需進一步純化就可使用。
該粗酚按照實施例47所述的方法用EtBr碘化和烷基化得到5-乙氧基-6-碘-3，3′-聯(lián)吡啶。MS(ESI)327(M+H)。
5-乙氧基-6-碘-3，3′-聯(lián)吡啶(140mg，0.43mmol)和2-羥基-6-甲基吡啶(234mg，2.1mmol)的偶聯(lián)按照實施例48所述的方法進行。制備HPLC純化得到該標題化合物，其為無色油。MS(ESI)308(M+)。
實施例503-乙氧基-2-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]-5-苯基吡啶
將實施例48的化合物(50mg，0.19mmol)、苯基硼酸(46mg，0.38mmol)、Pd2dba3(17mg，0.02mmol)、Cs2CO3(93mg，0.29mmol)和P(t-Bu)3(0.08mL，0.04mmol)在甲苯(2mL)中的混和物置于密封管內(nèi)并在微波(Personal Chemistry，ModelSmith Creator)中160℃下加熱10分鐘。反應混和物經(jīng)硅藻土過濾并濃縮。殘余物通過制備HPLC純化得到該標題化合物，其為淺黃色固體。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.18-8.20(m，1H)，8.10(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.57-7.59(m，2H)，7.50-7.54(m，2H)，7.44-7.51(m，2H)，6.96(d，1H)，4.32(q，2H)，2.73(s，3H)，1.59(t，3H)。MS(ESI)306(M+)。
實施例51N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺 向3-羥基-2-溴吡啶(0.5g，2.87mmol)、三氟乙醇(2mL，28mmol)和Ph3P(1.9g，7.2mmol)在THF(15mL)中的溶液內(nèi)于0℃下加入偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(1.1mL，5.7mmol)。令反應升至室溫過夜。16小時，將反應混和物真空濃縮且貼敷硅膠色譜純化(4∶1己烷/乙酸乙酯)得到2-溴-3-三氟乙氧基吡啶，其為無色油。
該標題化合物按照通用方法A利用6-甲基吡啶-2-胺和2-溴-3-三氟乙氧基吡啶制得。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.20(br s，1H)，7.91(d，1H)，7.59(br s，1H)，7.40(d，1H)，6.79(br s，1H)，6.76(d，1H)，6.96(d，1H)，4.0-4.1(m，1H)，3.99-4.0(m，1H)，2.49(s，3H)。
實施例523-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺 在N2和室溫下將分為四等份的氫化鈉(2.2g，55mmol)加入到5-氯吡啶-3-醇(5.0g，39mmol)和DMF(50mL)的溶液內(nèi)。15分鐘，加入碘乙烷(3.2mL，40mmol)。將所得混和物室溫下攪拌16小時且隨后在40℃下攪拌30分鐘。將反應混和物傾入水(500mL)并用甲基叔丁基醚(125mL×4)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到2.7g的3-氯-5-乙氧基吡啶。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.18(d，2H)，7.19(t，1H)，4.07(q，2H)，1.45(t，3H)。
室溫下在1分鐘內(nèi)將硝酸(2mL，32mmol)加入到3-氯-5-乙氧基吡啶(2.7g，17mmol)和硫酸(15mL)的溶液內(nèi)。將所得溶液在60℃下加熱1小時，0℃下緩慢傾入6N NaOH(100mL)內(nèi)，并且隨后用氯仿(150mL×3)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到2.8g的5-氯-3-乙氧基-2-硝基吡啶。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.02(s，1H)，7.49(s，1H)，4.21(q，2H)，1.49(t，3H)。
將5-氯-3-乙氧基-2-硝基吡啶(0.43g，2.1mmol)、吡啶-3-醇(0.60g，6.3mmol)、K2CO3(1.2g，8.7mmol)和DMF(8mL)的混和物在80℃和N2下加熱20分鐘，在100℃下加熱2小時，隨后在120℃下加熱30分鐘。將所得混和物傾入水(125mL)并用甲基叔丁基醚(40mL×4)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到3-乙氧基-2-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)吡啶。
室溫下將肼(51％ in H2O，0.5mL，8.2mmol)在1分鐘內(nèi)加入到3-乙氧基-2-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)吡啶(0.28g，1.1mmol)、Pd/C(10wt％，50mg，0.047mmol Pd)和乙醇(8mL)的混和物內(nèi)。將該反應加熱回流2小時，經(jīng)硅藻土過濾且隨后濃縮得到0.27g的3-乙氧基-5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.38(s，1H)，8.31(d，1H)，7.53(s，1H)，7.24-7.19(m，2H)，6.72(s，1H)，4.68(br s，2H)，4.01(q，2H)，1.45(t，3H)。
將3-乙氧基-5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺(0.23g，1.0mmol)、2-溴-6-甲基吡啶(0.20g，1.2mmol)、叔丁醇鈉(0.22g，2.3mmol)、Pd2dba3(30mg，0.066mmol Pd)、BINAP(43mg，0.069mmol)和甲苯(3mL)的混和物通過吹入氮氣脫氣30分鐘。隨后密封該反應容器并在微波(Personal Chemistry，ModelSmith Creator)中130℃下加熱15分鐘。所得混和物通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷)得到0.11g的3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-胺。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.42(s，1H)，8.35-8.32(m，1H)，8.31(d，1H)，7.76(br s，1H)，7.69(s，1H)，7.56(t，1H)7.28-7.24(m，2H)，6.81(s，1H)，6.75(d，1H)，4.08(q，2H)，2.47(s，3H)，1.50(t，3H)。MS(ESI)323.5(M+H)。
實施例533-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-苯氧基吡啶-2-胺 按照實施例52，當用酚代替吡啶-3-醇時得到3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-苯氧基吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.32(d，IM，7.73(br s，1H).7.68(d，1H)，7.55(t，1H)，7.32(t，2H)，7.07(t，1H)，6.98(d，2H)，6.81(d，1H)，6.72(d，1H)，4.06(q，2H)，2.47(s，3H)，1.48(t，3H)。MS(ESI)322.5(M+H)。
實施例543-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-胺 70℃下將硝酸(0.25mL，5.0mmol)在1分鐘內(nèi)加入到5-氟吡啶-3-醇(0.25g，2.2mmol)和硫酸(3mL)的溶液內(nèi)。20分鐘后，在1分鐘內(nèi)加入第二等份(0.25mL)的硝酸。附加的40分鐘后，使該反應冷卻至0℃。加入水(25mL)，隨后0℃下緩慢加入10N NaOH(13mL)。該溶液用1N HCl中和且濃縮得到5-氟-2-硝基吡啶-3-醇。MS(ESI)158.8(M+H)。
將5-氟-2-硝基吡啶-3-醇(0.35g，2.2mmol)、碘乙烷(1.4mL，18mmol)、K2CO3(3.0g，22mmol)和乙腈(40mL)的混和物在100℃和N2下加熱。5小時后，真空除去乙腈，該殘余物在水(200mL)和氯仿(100mL)之間分配。水層用氯仿(100mL×2)萃取且將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到0.19g的3-乙氧基-5-氟-2-硝基吡啶。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.93(dd，2H)，7.22(dd，1H)，4.20(q，2H)，1.51(t，3H)。
將3-乙氧基-5-氟-2-硝基吡啶(69mg，0.37mmol)、吡啶-2-醇(0.15g，1.6mmol)、Na2CO3(0.35g，3.3mmol)和DMF(2.5mL)的混和物在室溫和N2下攪拌15小時且隨后在50℃下加熱。附加的10小時后，真空除去DMF，并且該殘余物在水(25mL)和氯仿(25mL)之間分配。水層用氯仿(25mL×2)萃取且隨后用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到0.13g的3-乙氧基-2-硝基-5-(吡啶-2-基氧基)吡啶。MS(ESI)261.9(M+H)。
按照實施例52最后二步所述的方法將3-乙氧基-2-硝基-5-(吡啶-2-基氧基)吡啶轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-胺并通過制備反相HPLC純化。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.17(t，1H)，8.11(s，1H)，7.73-7.65(m，4H)，7.23(d，1H)，6.68(d，1H)，6.54(t，1H)4.33(q，2H)，2.75(s，3H)，1.55(t，3H)。MS(ESI)323.4(M+H)。
實施例553-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-4-基氧基)吡啶-2-胺 按照實施例54，當用吡啶-4-醇代替吡啶-2-醇時得到3-乙氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(吡啶-4-基氧基)吡啶-2-胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.33(d，1H)，7.90(br s，1H).7.88(s，1H)，7.60(t，1H)，7.50(d，2H)，6.95(s，1H)，6.82(d，1H)，6.49(d，2H)，4.19(q，2H)，2.49(s，3H)，1.56(t，3H)。MS(ESI)323.2(M+H)。
實施例56-199下列實施例所述的化合物按照上述技術和方法合成。有機合成領域的技術人員應能夠根據(jù)需要改變這些技術以獲得所需化合物。
實施例56-199基于的結(jié)構 其中R3選自下表




實施例200-204下列實施例所述的化合物按照上述技術和方法合成。有機合成領域的技術人員應能夠根據(jù)需要改變這些技術以獲得所需化合物。

對于本領域技術人員來說是顯然的其他改變和修飾屬于本發(fā)明的范圍和教導內(nèi)。本發(fā)明除受下面權利要求書限定之外不受限定。
權利要求
1.式(I)表示的化合物或其藥學可接受鹽 其中R1選自1)氫，2)C1-10烷基，3)C2-10鏈烯基，4)C2-10鏈炔基5)環(huán)烷基，6)雜環(huán)基，7)芳基，8)雜芳基，NRdRe，-CO2Rd，-ORd，-CN，和鹵素，其中烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地被1-4個選自Ra的取代基取代，和其中芳基和雜芳基任選地被1-4個選自Rb的取代基取代；R2選自1)氫，2)C1-10烷基，3)C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基，其中烷基，鏈烯基和鏈炔基，環(huán)烷基和雜環(huán)基，芳基和雜芳基任選地被1-4個選自Rb的取代基取代；R3選自1)Rb，2)氫，-Z-芳基，-Z-雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被1-4個獨立選自Rb的取代基取代，和其中Z是價鍵，C，O，S或NRd；Ra選自1)氫，2)-ORd，3)-NO2，4)鹵素，5)-S(O)mRd，6)-SRd，7)-S(O)mNRdRe，8)-NRdRe，9)-C(O)Rd，10)-CO2Rd，11)-OC(O)Rd，12)-CN，13)-C(O)NRdRe，14)-NRdC(O)Re，15)-OC(O)NRdRe，16)-NRdC(O)ORe，17)-NRdC(O)NRdRe，18)-CRd(N-ORd)，19)CF3，和20)-OCF3；Rb選自1)Ra，2)C1-10烷基，3)C2-10鏈烯基，4)C2-10鏈炔基，5)環(huán)烷基，6)雜環(huán)基，7)芳基，和8)雜芳基，其中烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基任選地被1-4個獨立選自Rc的取代基取代；Rc選自1)鹵素，2)氨基，3)羧基，4)氰基，5)C1-4烷基，6)C1-4烷氧基，7)芳基，8)芳基C1-4烷基，9)雜芳基，10)羥基，11)CF3，和12)芳氧基；Rd和Re獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基和Cy，其中烷基，鏈烯基，鏈炔基和Cy任選地被1-4個獨立選自Rc的取代基取代；或Rd和Re與其所連的原子一起構成含有0-2個獨立選自氧、硫和氮的附加雜原子的4-7員環(huán)；Cy獨立選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基或雜芳基；m是1或2；X是-NRd，-O-或-S-；和Y是價鍵，-O-，-NRa-或-S-。
2.權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽，其中R1是C1-10烷基，任選地被1-4個選自Ra的取代基取代，R2是C1-10烷基，任選地被1-4個獨立選自Rb的取代基取代；X是-NRd-；和Y是-O-。
3.一種化合物，選自下表的化合物或其藥學可接受鹽
4.下式表示的化合物或其藥學可接受鹽 其中R3選自
5.一種藥物組合物，其含有治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽，和藥學可接受載體。
6.一種藥物組合物，其含有治療有效量的權利要求2的化合物或其藥學可接受鹽，和藥學可接受載體。
7.一種藥物組合物，其含有治療有效量的權利要求3的化合物或其藥學可接受鹽，和藥學可接受載體。
8.一種藥物組合物，其含有治療有效量的權利要求4的化合物或其藥學可接受鹽，和藥學可接受載體。
9.一種治療或預防疼痛的方法，包括施用治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
10.一種治療或預防疼痛疾病的方法，其中該疼痛疾病是急性疼痛，急性疼痛，持續(xù)性疼痛，慢性疼痛，炎癥疼痛或神經(jīng)病性疼痛，該方法包括施用治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
11.一種治療或預防焦慮、抑郁、兩極性障礙、精神病、藥物戒斷、戒煙、記憶損傷、認知受損、癡呆、阿爾茨海默氏病、精神分裂癥或恐慌的方法，該方法包括施用治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
12.一種治療或預防帕金森氏病的方法，該方法包括施用治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
13.一種治療或預防焦慮障礙的方法，包括施用治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
14.權利要求13的方法，其中焦慮障礙是恐慌發(fā)作、廣場恐怖癥或特定恐怖癥、強迫性觀念和行為障礙，創(chuàng)傷后應激障礙，急性應激障礙，普遍性焦慮病，飲食障礙，物質(zhì)誘發(fā)的焦慮病或非特異性焦慮病。
15.一種治療或預防神經(jīng)病性疼痛的方法，該方法包括施用治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
16.一種治療或預防抑郁的方法，該方法包括施用治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
17.一種治療或預防癲癇的方法，該方法包括施用治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
18.一種治療或預防炎性疼痛的方法，該方法包括施用治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
19.一種治療或預防認知功能障礙的方法，該方法包括施用治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
20.一種治療或預防藥物成癮、藥物濫用和藥物戒斷的方法，該方法包括施用治療有效量，或預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
21.一種治療或預防兩極性障礙的方法，該方法包括施用治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
22.一種治療或預防二十四生理節(jié)律和睡眠障礙的方法，該方法包括施用治療有效量預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
23.權利要求22的方法，其中該二十四生理節(jié)律和睡眠障礙是換工作誘發(fā)的睡眠障礙或噴射延遲(jet-lag)。
24.一種治療或預防肥胖的方法，該方法包括施用治療有效量或預防有效量的權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及是mGluR5調(diào)節(jié)劑的新聯(lián)吡啶胺和醚化合物例如式(I)的那些(I)(其中R
文檔編號C07D491/04GK1845915SQ200480025067
公開日2006年10月11日 申請日期2004年8月27日 優(yōu)先權日2003年9月2日
發(fā)明者T·M·卡梅內(nèi)卡, J·M·韋尼耶, C·博納福, S·P·戈維克, J·H·哈欽森 申請人:默克公司