專利名稱：代謝型谷氨酸受體的雜環(huán)二氫茚酮增強(qiáng)劑的制作方法
背景技術(shù)：
興奮性氨基酸L-谷氨酸(本文有時(shí)簡(jiǎn)稱為谷氨酸)，在哺乳類中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，通過(guò)其許多受體來(lái)介導(dǎo)大部分興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)。包括谷氨酸在內(nèi)的興奮性氨基酸，在生理學(xué)上的非常重要，參與多種生理過(guò)程，諸如長(zhǎng)期的增強(qiáng)(認(rèn)知和記憶方面)、突觸成形性的發(fā)展、運(yùn)動(dòng)原調(diào)控、呼吸作用、心血管的調(diào)節(jié)和感知覺(jué)。
谷氨酸是通過(guò)至少兩類已經(jīng)明確的受體發(fā)揮作用。一類是由離子型谷氨酸(iGlu)受體組成，其用作配體-門離子通道。通過(guò)激活iGlu受體，谷氨酸被認(rèn)為調(diào)節(jié)CNS中兩個(gè)連接神經(jīng)元的突觸中的快速神經(jīng)傳遞發(fā)揮作用。受體的第二基本類型是G-蛋白或第二信使連結(jié)的“代謝型”谷氨酸(mGluR)受體。在生命的發(fā)展乃至整個(gè)生命過(guò)程中，兩類受體表現(xiàn)為不僅是沿著興奮性的通路介導(dǎo)正常的突觸傳遞，而且參與突觸連接的修飾。Schoepp，Bockaert，and Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald and Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)。
本發(fā)明涉及mGlu受體，特別是mGluR2受體的增強(qiáng)劑。mGluR受體屬III型G-蛋白偶合受體(GPCR)超家族。GPCR類超家族中包括鈣感應(yīng)受體、GABAB受體及外激素受體，它們是獨(dú)一無(wú)二的，因?yàn)樗鼈兪峭ㄟ^(guò)將效應(yīng)器與該受體蛋白的氨基末端結(jié)合而激活。mGlu受體被認(rèn)為具有介導(dǎo)明確的谷氨酸調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的能力。Ozawa，Kamiya and Tsuzuski，Prog.Neurobio.，54，581(1998)。不論是谷氨酸，還是其它神經(jīng)遞質(zhì)，它們各自均已被證實(shí)集中在突觸前和突觸后調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，或者修飾突觸后神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng)。
目前，mGlu受體有八種已被鑒定、克隆，它們的序列已有報(bào)導(dǎo)。它們的分組是基于氨基酸序列的同源性、對(duì)某種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的效應(yīng)能力和它們已知的藥理學(xué)性質(zhì)。Ozawa，Kamiya and Tsuzuski，Prog.Neurobio.，54，581(1998)。例如，組I mGluR受體包括mGlu1R和mGlu5R，已知它們通過(guò)Galphaq-蛋白激活磷酯酶以致導(dǎo)致增加磷酸肌醇的水解和細(xì)胞內(nèi)鈣離子的活動(dòng)。據(jù)報(bào)導(dǎo)能夠激活組I mGlu受體的幾種化合物包括DHPG、(R/S)-3，5-二羥基苯基甘氨酸。Schoepp，Goldworthy，Johnson，Salhoff and Baker，J.Neurochem.，63，769(1994)；Ito，等，keurorep.，3，1013(1992)。組II mGlu受體由兩個(gè)明確的受體，即mGluR2和mGluR3受體組成。發(fā)現(xiàn)它們經(jīng)過(guò)Gai-蛋白激活后均與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)(失活)偶聯(lián)。這些受體能夠被選擇性化合物如1S，2S，SR，6S-2-氨基二環(huán)并[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯激活。Monn，等，J.Med.Chem.，40，528(1997)；Schoepp，等，Neuropharmacol.，36，1(1997)。相類似的，組III Glu受體包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8，它們均通過(guò)Gai與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)(失活)偶聯(lián)，并且也可被L-AP4(L-(+)-2-氨基-4-磷?；∷?有效地激活。Schoepp，Neurochem.Int.，24，439(1994)。
逐漸清晰地發(fā)現(xiàn)，興奮性氨基酸受體的調(diào)節(jié)與多種神經(jīng)和精神病癥的疾病有關(guān)，該興奮性氨基酸的調(diào)節(jié)，包括谷氨酸體系在內(nèi)，是通過(guò)改變谷氨酸的釋放或突觸后受體激活的改變而實(shí)現(xiàn)的，例如Monaghan，Bridges and Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365-402(1989)；Schoepp and Sacann，Neurobio.Aging，15，261-263(1994)；Meldrum and Garthwaite，Tr.Pharmacol.Sci.，11，379-387(1990)。這種谷氨酸功能障礙的醫(yī)學(xué)結(jié)果，將這些神經(jīng)病過(guò)程的減少作為重要的治療目標(biāo)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及是代謝型(metabotropic)谷氨酸受體，包括mGLuR2受體的增強(qiáng)劑的化合物，所述化合物可用于治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神病癥以及與代謝型谷氨酸受體有關(guān)的疾病。本發(fā)明還涉及含有上述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和組合物在預(yù)防和治療與代謝型谷氨酸受體有關(guān)的疾病中的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用鹽和單一非對(duì)映體
其中A選自苯基、萘基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、色烯基、二氫茚基、二氫異喹啉基、異喹啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、二氫茚基、吲唑基、吲哚基、二唑基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、四氫異喹啉基和四唑基，所述基團(tuán)是未取代的或者被氧代基取代；X選自(1)一個(gè)鍵，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO2-，(5)-NH-，(6)-N(C1-3烷基)-，(7)-O-苯基-，(8)-S-苯基-，(9)-S-C1-3烷基-苯基-，(10)-苯基-，和(11)-哌嗪基-；Y選自(1)-O-，(2)-NH(CO)-，和(3)一個(gè)鍵；R1a和R1b獨(dú)立地選自(1)氫，(2)C1-6烷基，所述烷基是未取代或者被選自下列的取代基取代
(a)鹵素，(b)羥基，和(c)苯基，其中所述苯基是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、CF3、羥基、C1-6烷基和OC1-6烷基，(3)C3-7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或者被鹵素、羥基或苯基取代，和(4)苯基，其中所述苯基是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、CF3、C1-6烷基和OC1-6烷基，其中所述C1-6烷基和OC1-6烷基是直鏈或支鏈的，并且任選被1-5個(gè)鹵素取代；R2選自(1)鹵素，(2)羥基，(3)-OC1-6烷基，和(4)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被鹵素、羥基或苯基取代；R3選自(1)鹵素，和(2)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被鹵素、羥基或苯基取代；R4可以包括多個(gè)取代基并且獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被下列基團(tuán)取代鹵素、-CN、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基，(4)-O-C1-6烷基，(5)苯基，(6)吡啶基，(7)噻唑基，(8)-CN，和(9)羥基，或者R4可以與苯環(huán)在相鄰碳上連接以形成二氫呋喃基環(huán)；
m是選自0、1、2和3的整數(shù)；n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中A是苯基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中A是吡啶基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中X是-O-的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中X是-S-的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中Y是-O-的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中A是吡啶基，且X是-S-的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中X是一個(gè)鍵，且Y是-O-的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中X是一個(gè)鍵的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中X是-O-苯基-的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中X是-O-1，3-苯基-的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中X是-苯基-的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中X是-1，3-苯基-的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是C1-6烷基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是C5-6環(huán)烷基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是苯基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是CH3的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是CH2CH2CH3的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是CH2CH2CH2CH3的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是環(huán)戊基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是CH2-環(huán)戊基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是苯基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1b是氫的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1b是C1-6烷基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1b是CH3的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1b是CH2CH2CH2CH3的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是C5-6環(huán)烷基，且R1b是C1-6烷基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是C5-6環(huán)烷基，且R1b是氫的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是環(huán)戊基，且R1b是氫的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是環(huán)戊基，且R1b是CH3的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是CH2-環(huán)戊基，且R1b是CH3的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1a是CH2-環(huán)戊基，且R1b是CH2CH2CH2CH3的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R2是羥基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R3是甲基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R2是羥基，且R3是甲基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R2是氯，且R3是氯的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R4是氫或鹵素的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R4是氫的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中m是0的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中m是1的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中n是0的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中n是1的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中n是2的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中n是3的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中n是4的化合物。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案包括選自下列的化合物6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-3-基氧基)丁氧基]二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基]氧基}二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]氧基}二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-{[3-(1H-吡咯-1-基)芐基]氧基}二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)丁氧基]二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；2-環(huán)戊基-6，7-二甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-甲基-2-苯基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；3-(4-{4-[(6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基)氧基]丁氧基}苯基)丙酸甲酯；6，7-二氯-2-(環(huán)戊基甲基)-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}-氧基)二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-異丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；6，7-二甲基-2-丙基-5-{[3-(吡啶-4-基硫基)芐基]氧基}二氫茚-1-酮；6，7-二甲基-2-丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；及其可藥用鹽。
本發(fā)明化合物是代謝型谷氨酸(mGluR)受體功能的增強(qiáng)劑，特別是mGluR2受體的增強(qiáng)劑。也就是說(shuō)，本發(fā)明化合物不結(jié)合在mGluR受體上的谷氨酸識(shí)別位點(diǎn)，但在谷氨酸或谷氨酸激動(dòng)劑存在下，本發(fā)明化合物增強(qiáng)mGluR受體的反應(yīng)。預(yù)計(jì)該類增強(qiáng)劑對(duì)mGluR受體發(fā)揮作用，即通過(guò)它們?cè)鰪?qiáng)這類受體對(duì)谷氨酸或谷氨酸激動(dòng)劑的反應(yīng)能力，從而提高受體的功能?，F(xiàn)已表明，本發(fā)明的增強(qiáng)劑將會(huì)有望提高mGluR2受體的谷氨酸和谷氨酸激動(dòng)劑的效能。因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明的增強(qiáng)劑可用于治療多種與在此討論的谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神病癥，以及可通過(guò)這種本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的增強(qiáng)劑治療的其它疾病。
本發(fā)明化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，可因此形成外消旋體和外消旋混合物、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單一非對(duì)映體。另外的不對(duì)稱中心的出現(xiàn)取決于分子上各種取代基的性質(zhì)。每個(gè)不對(duì)稱中心將會(huì)獨(dú)立產(chǎn)生兩個(gè)旋光異構(gòu)體，并且混合物中以及作為純化合物或部分純化化合物的所有可能的旋光異構(gòu)體和非對(duì)映體都包括在發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明涵蓋所有這些化合物的異構(gòu)體形式。式I表明這類化合物的結(jié)構(gòu)，但沒(méi)有優(yōu)選立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。
如本領(lǐng)域已知的，通過(guò)對(duì)在此公開的方法學(xué)進(jìn)行適當(dāng)修改，可以實(shí)現(xiàn)非對(duì)映體的獨(dú)立合成或它們的色譜分離。它們的絕對(duì)立體化學(xué)可通過(guò)晶體產(chǎn)物或晶體中間體的X-射線晶體衍射圖來(lái)確定，必要時(shí)，可以用含有不對(duì)稱中心的已知絕對(duì)構(gòu)型的試劑將其衍生化。
如有需要，這些化合物的外消旋混合物，可以通過(guò)分離以獲得單一對(duì)映體?？梢赃M(jìn)行的分離方法在本領(lǐng)域內(nèi)廣為人知，諸如將這類化合物的外消旋混合物與對(duì)映異構(gòu)純的化合物相偶聯(lián)，以形成非對(duì)映體的混合物，繼以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法分離這些單一非對(duì)映體，如分級(jí)結(jié)晶或色譜法。偶聯(lián)反應(yīng)常常運(yùn)用到對(duì)映異構(gòu)純的酸或堿以形成鹽。非對(duì)映體衍生物可以通過(guò)裂解加入的手性殘基以轉(zhuǎn)化為純的對(duì)映體?；衔锏耐庀旌衔镆部梢赃\(yùn)用手性固定相的方法直接以色譜方法分離，該方法在本領(lǐng)域廣為人知。
或者，化合物的任一對(duì)映體可通過(guò)立體選擇性合成獲得，即運(yùn)用光學(xué)純的原料或已知構(gòu)型的試劑通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法合成。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，本文所用鹵代或鹵素包括氟、氯、溴和碘。同樣地，如同C1-6烷基中C1-6是表示在直鏈或支鏈排列中有1、2、3、4、5或6個(gè)碳，以致C1-8烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。注明已被取代基獨(dú)立取代的基團(tuán)，可獨(dú)立被多個(gè)這種取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指從可藥用無(wú)毒堿或酸，包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿、無(wú)機(jī)或有機(jī)酸制備的鹽。源于無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價(jià)鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽，二價(jià)錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。固態(tài)的鹽類可以一種以上的晶體結(jié)構(gòu)存在，也可以水合物形式存在。源于可藥用無(wú)毒有機(jī)堿的鹽包括以下堿的鹽伯胺、仲胺和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組胺、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹酯、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當(dāng)本發(fā)明化合物為堿時(shí)，鹽類可由藥學(xué)可接受的無(wú)毒的酸來(lái)制備，包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸，氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸等，特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸?？梢岳斫獾氖?，在本文所指式I的化合物，也包括可藥用鹽。
例證本發(fā)明的是，在實(shí)施例和此處公開的化合物的用途。本發(fā)明中具體化合物包括選自以下實(shí)施例中公開的化合物及其可藥用鹽和單一非對(duì)映體。
所述化合物在增強(qiáng)患者代謝型谷氨酸受體活性的方法上有作用，該方法包括給予需要這種增強(qiáng)的患者諸如哺乳動(dòng)物有效量的化合物。本發(fā)明涉及在本文公開的化合物作為代謝型谷氨酸受體活性增強(qiáng)劑的用途。除靈長(zhǎng)類，特別是人類之外，還有許多其它類哺乳動(dòng)物可根據(jù)本發(fā)明方法治療。
本發(fā)明還涉及用于增強(qiáng)人類和動(dòng)物中代謝型谷氨酸受體活性的藥物的生產(chǎn)方法，所述方法包括將藥物載體或稀釋劑與本發(fā)明化合物合并。
本發(fā)明方法中所治療的個(gè)體一般是指哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類，不論男性或女性，其代謝型谷氨酸受體活性需要增強(qiáng)。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指對(duì)于本發(fā)明化合物，會(huì)引起研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人體生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量?？梢哉J(rèn)識(shí)到本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)用本發(fā)明有效量的化合物治療或預(yù)防性治療神經(jīng)病和精神病患者時(shí)，可對(duì)所述疾病起作用。在本文所用到的術(shù)語(yǔ)“療法”和“治療”是指治療的所有過(guò)程，其中可有延緩、中斷、阻止、控制或停止本文描述的神經(jīng)病和精神疾病癥狀的進(jìn)展，但不一定指所有癥狀全部消失，以及上述情況的預(yù)防性治療，特別是易發(fā)生這種疾病或障礙的患者。
本文所用術(shù)語(yǔ)“組合物”包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由特定量的特定成分組合產(chǎn)生的產(chǎn)品。這種與藥物組合物相關(guān)的術(shù)語(yǔ)包括包含活性成分、構(gòu)成載體的惰性成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由任何兩種或多種成分組合、復(fù)合或集聚產(chǎn)生的產(chǎn)品，或由一種或多種成分解離產(chǎn)生的產(chǎn)品，或由一種或多種成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生的產(chǎn)品。相應(yīng)地，本發(fā)明藥物組合物包括任何通過(guò)將本發(fā)明化合物與可藥用載體混合產(chǎn)生的組合物?！翱伤幱谩笔侵篙d體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成分相容并不對(duì)其接受者有害。
術(shù)語(yǔ)“給藥”化合物，應(yīng)理解為給需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
本發(fā)明化合物作為代謝型谷氨酸受體活性，特別是mGluR2活性的抑制劑的用途可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法來(lái)證實(shí)。如下所述測(cè)定抑制常數(shù)。在[35S]-GTPγS測(cè)定中測(cè)試本發(fā)明化合物。刺激[35S]-GTPγS結(jié)合是用于監(jiān)測(cè)天然和重組受體膜制備物中Gαi-偶聯(lián)受體的常用功能測(cè)定。將得自穩(wěn)定表達(dá)hmGlu2 CHO-K1的細(xì)胞的膜(50μg)在96-孔平板中，在GTPγS35(0.05nM)、GDP(5μM)和化合物存在下培養(yǎng)1小時(shí)。使用96-孔細(xì)胞收獲器(Brandel Gaithersburg，MD)，通過(guò)經(jīng)由UnifilterGF/B板(Packard，Bioscience，Meriden CT)快速過(guò)濾來(lái)停止反應(yīng)。使用Topcount計(jì)數(shù)器(Packard，Bioscience，Meriden CT，USA)將濾板計(jì)數(shù)。當(dāng)化合物作為增強(qiáng)劑被評(píng)估時(shí)，把它們?cè)诠劝彼?1μM)存在下進(jìn)行測(cè)試。使用迭代非線性曲線擬合軟件GraphPad(San Diego CA，USA)，將谷氨酸的激活(激動(dòng)劑)或增強(qiáng)(增強(qiáng)劑)曲線用給出EC50和Hill系數(shù)的四參數(shù)對(duì)數(shù)公式進(jìn)行擬合。
特別是，下列實(shí)施例的化合物在上述測(cè)定中具有增強(qiáng)mGluR2受體的活性，其EC50一般小于約10μM。優(yōu)選的本發(fā)明化合物在上述測(cè)定中具有增強(qiáng)mGluR2受體的活性，其EC50一般小于約1μM。這樣的結(jié)果是用作mGluR2受體活性增強(qiáng)劑的化合物的內(nèi)在活性的指示。
代謝型谷氨酸受體，包括mGluR2受體牽涉到范圍廣泛的生物學(xué)功能。這就提示了這些受體在人類或其它物種的多種疾病過(guò)程中的潛在作用。
本發(fā)明化合物可用于治療、預(yù)防、改善、控制與谷氨酸功能障礙有關(guān)的各種神經(jīng)和精神障礙疾病，或降低其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這些疾病包括以下一種或數(shù)種急性或慢性神經(jīng)和精神障礙，例如心臟旁路手術(shù)和必臟移植術(shù)后繼發(fā)的大腦功能缺損、中風(fēng)、腦局部缺血、脊髓損傷、大腦損傷、圍產(chǎn)期缺氧、心搏停止、低血糖性神經(jīng)元受損、癡呆(包括艾滋病引起的癡呆)、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、眼受損、視網(wǎng)膜病、認(rèn)知障礙、自發(fā)性或藥物引起的帕金森氏癥、肌肉痙攣和肌肉痙攣狀態(tài)相關(guān)的功能障礙，包括震顫、癲癇、驚厥、偏頭痛(包括頭部偏頭痛)、尿失禁、物質(zhì)耐受性、對(duì)成癮物質(zhì)(如阿片制劑、尼古丁、煙草制品、酒精、苯二氮卓類、可卡因、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥等等)的脫癮、精神病、精神分裂癥、焦慮(包括一般性焦慮、極度焦慮和強(qiáng)迫癥)、情緒障礙(包括抑郁、躁狂、雙相障礙)、三叉神經(jīng)痛、聽力喪失、耳鳴、眼睛的黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包含急性和慢性疼痛、嚴(yán)重疼痛、頑固性疼痛、神經(jīng)性疼痛和創(chuàng)傷后痛)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙(包含嗜眠癥)、注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)癥和行為障礙。
在以上提到的疾病中，對(duì)偏頭痛、焦慮、精神分裂癥和癲癇癥的治療特別重要。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療偏頭痛的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了預(yù)防或治療焦慮的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物。特別優(yōu)選的焦慮癥為廣泛性焦慮、恐慌性焦慮和強(qiáng)迫癥。在另外一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療精神分裂癥的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物。在另外一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療癲癇癥的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
在根據(jù)本發(fā)明治療的與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神病癥中，對(duì)偏頭痛、焦慮、精神分裂癥和癲癇癥的治療是特別優(yōu)選的。特別優(yōu)選的焦慮癥為廣泛性焦慮、恐慌性焦慮和強(qiáng)迫癥。
因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療偏頭痛的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。在一個(gè)可利用的診斷工具來(lái)源Dorland′s Medical Dictionary(23′d Ed.，1982，W.B.Saunders Company，Philidelphia，PA)中，偏頭痛被定義為周期性頭痛，通常暫時(shí)和單側(cè)頭痛的復(fù)合癥狀，經(jīng)常伴有興奮性、惡心、嘔吐、便泌或腹瀉和畏光。本文所用術(shù)語(yǔ)“偏頭痛”包括暫時(shí)和單側(cè)的周期性頭痛、相關(guān)的興奮性、惡心、嘔吐、便泌或腹瀉和畏光以及其它相關(guān)癥狀。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，神經(jīng)和精神障礙還有其他的命名方法、疾病分類學(xué)和分類體系，包括偏頭痛，這些分類體系隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步而發(fā)展。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療焦慮的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。目前，《精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版(簡(jiǎn)稱DSM-IV)(1994，美國(guó)精神病學(xué)會(huì)，華盛頓特區(qū))Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders(DSM-IV)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了包括焦慮及相關(guān)病癥的診斷方法。這些疾病包括伴有或不伴有恐曠癥的恐慌、無(wú)恐慌史的恐曠癥、特殊恐怖癥、社交恐怖、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮癥、由一般醫(yī)學(xué)病癥引起的焦慮、物質(zhì)引起的焦慮和無(wú)其它特別分類的焦慮。本文所提及的“焦慮”包括焦慮癥和DSM-IV中描述的相關(guān)疾病的治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，神經(jīng)和精神障礙還有其他的命名方法、疾病分類學(xué)和分類體系，特別是焦慮，這些分類體系隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步而發(fā)展。因此，術(shù)語(yǔ)“焦慮”還包含其他診斷源上所述的類似疾病。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療抑郁癥的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。目前，《精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版(簡(jiǎn)稱DSM-IV)(1994，美國(guó)精神病學(xué)會(huì)，華盛頓特區(qū))Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994，American PsychiatricAssociation，Washington，D.C.)提供了包括抑郁癥及相關(guān)病癥的診斷方法。抑郁癥包括例如單次發(fā)作或復(fù)發(fā)的嚴(yán)重抑郁癥和心境惡劣障礙、抑郁神經(jīng)癥和神經(jīng)癥性抑郁癥；憂郁性抑郁癥包括厭食、體重下降、失眠癥和早醒以及精神運(yùn)動(dòng)阻滯；非典型抑郁癥(或反應(yīng)性抑郁癥)，包括食欲增加、睡眠過(guò)度、精神運(yùn)動(dòng)激動(dòng)或興奮性、焦慮和恐怖癥；季節(jié)性情感障礙；或雙相性精神障礙或躁狂性抑郁癥，例如雙相性I精神障礙、雙相性II精神障礙和循環(huán)性精神障礙。本文所用術(shù)語(yǔ)“抑郁癥”包括治療如在DSM-IV中描述的抑郁癥和相關(guān)病癥。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療癲癇癥的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。目前，有幾種與癲癇有關(guān)的癲癇類型和亞類型，包括特發(fā)性癲癇、癥狀性癲癇和隱源性癲癇。這些癲癇可以是病灶性(部分)或廣泛的。它們還可以是簡(jiǎn)單或復(fù)雜的。現(xiàn)有技術(shù)中描述了癲癇，例如EpilepsyA comprehensive textbook.Ed.by Jerome Engel，Jr.and Timothy A.Pedley.(Lippincott-Raven，Philadelphia，1997)。目前，the InternationalClassification of Diseases，Ninth Revision，(ICD-9)提供了包括癲癇和相關(guān)病癥的診斷工具。這些包括廣泛非驚厥性癲癇、廣泛驚厥性癲癇、小病狀態(tài)癲癇、大病狀態(tài)癲癇、意識(shí)受損的部分癲癇、沒(méi)有意識(shí)受損的部分癲癇、嬰兒痙攣、部分連續(xù)癲癇、其它形式的癲癇、未特別提到的癲癇，NOS。本文所用術(shù)語(yǔ)“癲癇”包括所有類型和亞類型的癲癇。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，神經(jīng)和精神障礙還有其他的命名方法、疾病分類學(xué)和分類體系，包括癲癇，這些分類體系隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步而發(fā)展。
本發(fā)明化合物還用于預(yù)防、治療、控制、改善本文提及的疾病、障礙和病癥，或降低其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
本發(fā)明化合物與包括mGluR激動(dòng)劑在內(nèi)的其他活性劑聯(lián)用，進(jìn)一步用于預(yù)防、治療、控制、改善前述疾病以及障礙和病癥，或降低其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
術(shù)語(yǔ)“增強(qiáng)量”，指mGluR激動(dòng)劑的量，即與本文所述有效量的本發(fā)明增強(qiáng)化合物同時(shí)給予時(shí)，有效治療本文所述神經(jīng)和精神障礙的激動(dòng)劑的劑量。預(yù)計(jì)增強(qiáng)量一般小于單獨(dú)給予mGluR激動(dòng)劑而不合用有效量的本發(fā)明增強(qiáng)化合物時(shí)，產(chǎn)生同樣治療效應(yīng)所需要的mGluR激動(dòng)劑的量。
作為本領(lǐng)域技術(shù)人員，主治診斷醫(yī)師通過(guò)應(yīng)用常規(guī)技術(shù)，觀察在類似環(huán)境下所得試驗(yàn)結(jié)果，可以很容易地確定增強(qiáng)量。確定增強(qiáng)量時(shí)，確定與式I化合物同時(shí)給予的mGluR激動(dòng)劑的劑量時(shí)，診斷醫(yī)師需要考慮下列許多因素，包括但不限于選供給藥的mGluR激動(dòng)劑，包括其效能和選擇性；共同給藥的式I化合物；哺乳動(dòng)物的種類；其尺寸大小、年齡和一般健康狀況；所涉及的特定疾?。凰婕俺潭然蚣膊〉膰?yán)重性；個(gè)體病人的反應(yīng)；給藥方式；所給制劑的生物利用度特征；所選擇的給藥方案；同時(shí)給予的其他藥物；以及其他相關(guān)情況。
預(yù)計(jì)，與有效量的式I化合物同時(shí)給藥的增強(qiáng)量的mGluR激動(dòng)劑的劑量范圍在約0.1mg/kg體重/天(mg/kg/天)-約100mg/kg/天，預(yù)計(jì)小于不合用有效量的式I化合物時(shí)，產(chǎn)生同樣治療效應(yīng)所需mGluR激動(dòng)劑的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定同時(shí)給予的mGluR激動(dòng)劑的優(yōu)選劑量。
在二者聯(lián)用比單用一種藥物更安全或者更有效的情況下，本發(fā)明化合物可與一種或多種其他藥物聯(lián)用，用于治療、預(yù)防、控制、改善式I化合物和其他藥物可對(duì)具有實(shí)用性的疾病或病癥，或降低其發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。這類其他藥物可以常規(guī)方式、常規(guī)劑量，與式I化合物同時(shí)給藥或按序給藥。當(dāng)式I化合物與一種或多種其他藥物同時(shí)給藥時(shí)，優(yōu)選含有其它藥物和式I化合物的單位劑量的藥物組合物。然而，聯(lián)合治療也可包括按照不同的時(shí)間表交錯(cuò)給予式I化合物和一種或多種其他藥物進(jìn)行的治療。也考慮到，本發(fā)明化合物與一種或多種其他活性成分聯(lián)用時(shí)，劑量可較各自單用時(shí)減少。因此，本發(fā)明的藥物組合物內(nèi)，除了式I化合物外，還含有一種或多種其他活性組分。
上述聯(lián)用包括本發(fā)明化合物不僅與其他一種活性成分聯(lián)用，而且可與其他兩種或多種活性成分聯(lián)用。
同樣地，本發(fā)明化合物也可與其他藥物聯(lián)用，這些藥物用于預(yù)防、治療、控制、改善本發(fā)明化合物對(duì)其有效的疾病，或降低疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。其他藥物在此處可以常規(guī)方式、常規(guī)劑量給藥，與本發(fā)明化合物同時(shí)給藥或按序給藥。當(dāng)本發(fā)明的一種化合物與一種或多種其他藥物聯(lián)用時(shí)，優(yōu)選含有其他藥物和本發(fā)明化合物的藥物組合物。因此，本發(fā)明藥物組合物內(nèi)，除了本發(fā)明化合物之外，還含有一種或多種其他活性組分。
本發(fā)明化合物與第二活性成分的重量比可以變化，并取決于每種成分的有效量。一般說(shuō)來(lái)，使用每種成分的有效量。例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與其他藥物聯(lián)用，兩者的重量比變化范圍為約1000∶1-約1∶1000，優(yōu)選約200∶1-約1∶200。本發(fā)明化合物與其它活性成分的聯(lián)用，一般也在上述范圍內(nèi)，但在各自的情況中，每一個(gè)活性成分應(yīng)當(dāng)使用其有效量。
在這類聯(lián)用中，本發(fā)明化合物和其它活性劑可分開給藥或以結(jié)合形式給藥。另外，對(duì)其中一個(gè)成分的給藥，也可以在其它劑之前、同時(shí)、或之后給藥。
本發(fā)明化合物的給予可以通過(guò)口服、非胃腸給藥(如肌注、腹腔注射、靜脈注射、ICV、腦池內(nèi)注射或輸液、皮下注射或植入)，通過(guò)噴霧吸入、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部途徑給予，也可以單獨(dú)或一起調(diào)配成合適的劑量單位制劑，該制劑含有包括常規(guī)無(wú)毒的藥學(xué)可接受的載體、賦形劑和適于各途徑給藥的溶媒。另外，治療可用于諸如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓、猴等溫血?jiǎng)游?，本發(fā)明化合物對(duì)人類有效。
本發(fā)明化合物以藥物組合物形式給藥，該藥物組合物可方便地制成劑量單位形式，并且可用藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的制備方法制備。所有方法包括以下步驟把活性成份與包括一種或多種用作輔助成份的載體混合起來(lái)。一般來(lái)說(shuō)，藥物組合物要均勻制備，將活性成分與液態(tài)載體或細(xì)分的固態(tài)載體或二者的混合物混合起來(lái)，然后，根據(jù)需要，將產(chǎn)品制成所需劑型。在藥物組合物中，要含有足量的所研究的活性化合物，以根據(jù)疾病過(guò)程或情況產(chǎn)生所需效應(yīng)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”包括含有特定數(shù)量的特定成份的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由特定量的特定成份組合產(chǎn)生的產(chǎn)品。
含有活性成份的藥物組合物可以合適的劑型供口服用，例如片劑、錠劑、糖錠、水或油混懸液、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、糖漿或酏劑?？诜媒M合物可根據(jù)藥物組合物制備工藝所采用的任何一種方法制備，并且可包含甜味劑、著色劑和防腐劑這些成分中的一種或多種，以生產(chǎn)出精致可口的藥物制劑。片劑含有的活性成分與藥劑學(xué)上可接受的、無(wú)毒的、適用于制備片劑的賦形劑混合。這些賦形劑可以是惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣，也可以用已知的技術(shù)包衣，以延緩在胃腸道的崩解和吸收，因此提供較長(zhǎng)一段時(shí)間緩釋作用。口服用制劑也可以呈現(xiàn)為硬腔囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或白陶土，或作為明膠軟膠囊，其中活性成分與水或油介質(zhì)混合，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
水混懸液含有的活性物質(zhì)與適于制備水混懸液的合適賦形劑混合?？梢詫⒒钚猿煞莼鞈以谥参镉椭兄苽溆突鞈乙?。也可以使用水包油型乳劑。適于通過(guò)加入水來(lái)制備水混懸液的可分散粉劑和粒劑提供了與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性組分。本發(fā)明藥物組合物也可制成無(wú)菌注射用水溶液或油混懸液。本發(fā)明化合物可以栓劑的形式通過(guò)直腸給藥。對(duì)于局部應(yīng)用，可以使用含有本發(fā)明化合物的乳膏、軟膏、凝膠、溶液或混懸劑。本發(fā)明化合物還可以配制成用于通過(guò)吸入給藥。本發(fā)明化合物還可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法利用透皮貼劑給藥。
本發(fā)明的藥物組合物和方法可進(jìn)一步包含本文提及的其他的治療活性化合物，通常用于治療上述病癥。
在治療、預(yù)防、控制、改善需要增強(qiáng)代謝型的谷氨酸受體活性類疾病或減小其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，合適的劑量水平一般約為每日0.01-500mg/kg患者體重，可以單劑量或多劑量給藥。優(yōu)選劑量水平為每日0.1-約250mg/kg；更優(yōu)選每日0.5-約100mg/kg。合適的劑量可以是每日約0.01-約250mg/kg，大約每日0.05-100mg/kg，或者約每日0.1-50mg/kg。在此劑量范圍內(nèi)，每日劑量可以是0.05-0.5mg/kg、0.5-5mg/kg或5-50mg/kg。對(duì)于口服給藥來(lái)說(shuō)，藥物組合物優(yōu)選以片劑形式給藥，片劑內(nèi)含1.0-1000mg的活性成分，可根據(jù)治療病人的癥狀調(diào)節(jié)劑量，特別地，片劑內(nèi)可含有1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分?；衔锟梢园凑彰咳?-4次方案給藥，優(yōu)選每日1-2次。
在治療、預(yù)防、控制、改善與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)、精神障礙或減小其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，或本發(fā)明化合物能治療的其它疾病時(shí)，本發(fā)明化合物的日劑量為0.1-100mg/Kg體重時(shí)，一般可獲得滿意結(jié)果，優(yōu)選日單劑量給藥，或以分次劑量每日2-6次給藥，或以緩釋劑型給藥。對(duì)大多數(shù)大型哺乳動(dòng)物而言，日總劑量為約1.0-約100mg，優(yōu)選約1-約50mg。以70kg成人為例，日總劑量通常為約7-約350mg。此劑量方案可以調(diào)整以提供優(yōu)化治療反應(yīng)。
然而，也可以理解，對(duì)于任何特定患者，特定的劑量水平和用藥頻率將會(huì)有所變化，將依賴于各種因素，包括所應(yīng)用特定化合物的活性，該化合物代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、用藥的方式和時(shí)間、排泄的速率、藥物組合、特定病癥的嚴(yán)重程度，以及經(jīng)受治療的宿主。
下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例中舉例說(shuō)明了制備本發(fā)明化合物的幾種方法。原料是根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制得或者如本文所示方法制得的。本發(fā)明化合物可以通過(guò)多種不同方式制得。
反應(yīng)方案1 本發(fā)明化合物可以如反應(yīng)方案1所示，由適當(dāng)取代的二氫茚酮前體制得。使用適當(dāng)取代的芳基化合物將取代的二氫茚酮(市售獲得或者使用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)制得，參見Woltersdorf等人，J.Med.Chem.，1977，20，1400和其中引用的參考文獻(xiàn))烷基化。這些芳基化合物含有烷基或芐基連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)具有合適的離去基團(tuán)(鹵化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等)，并且在合適的溶劑(丙酮、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)中，在堿(碳酸鉀、氫氧化鈉等)存在下反應(yīng)。反應(yīng)通常在室溫至45℃進(jìn)行4-24小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如溶劑萃取、色譜法、結(jié)晶、蒸餾等來(lái)進(jìn)行分離和純化。
反應(yīng)方案2 本發(fā)明化合物可以如反應(yīng)方案2所示制得。使用含有兩個(gè)離去基團(tuán)(鹵化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等)的化合物將取代的二氫茚酮(市售獲得或者使用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)制得，參見Woltersdorf等人，J.Med.Chem.，1977，20，1400和其中引用的參考文獻(xiàn))烷基化。在合適的溶劑(丙酮、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)中，在堿(碳酸鉀、氫氧化鈉等)存在下進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)通常在室溫至45℃進(jìn)行4-24小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如溶劑萃取、色譜法、結(jié)晶、蒸餾等來(lái)進(jìn)行分離和純化。然后在合適的溶劑(丙酮、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)中，在堿(碳酸鉀、氫氧化鈉等)存在下，將該反應(yīng)的產(chǎn)物與適當(dāng)取代的苯酚反應(yīng)。該反應(yīng)通常在室溫至45℃進(jìn)行4-24小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如溶劑萃取、色譜法、結(jié)晶、蒸餾等來(lái)進(jìn)行分離和純化。
反應(yīng)方案3 本發(fā)明化合物可以如反應(yīng)方案3所示制得。使用含有芐型醇的化合物將取代的二氫茚酮(市售獲得或者使用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)制得，參見Woltersdorf等人，J.Med.Chem.，1977，20，1400和其中引用的參考文獻(xiàn))烷基化。該反應(yīng)在化合物例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)和三芳基膦存在下，在合適的溶劑(四氫呋喃、二甲氧基乙烷、醚等)中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在室溫至45℃進(jìn)行4-24小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如溶劑萃取、色譜法、結(jié)晶、蒸餾等來(lái)進(jìn)行分離和純化。
在某些情況下，可以通過(guò)例如處理取代基來(lái)將終產(chǎn)物進(jìn)一步修飾。這些處理包括但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的還原、氧化、烷基化、酰化和水解反應(yīng)。
在某些情況下，可以改變進(jìn)行上述反應(yīng)方案的順序以促進(jìn)反應(yīng)或者避免不希望的反應(yīng)產(chǎn)物。提供下列實(shí)施例來(lái)使得本發(fā)明可以被更充分地理解。這些實(shí)施例僅是舉例說(shuō)明，并且不應(yīng)當(dāng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)二氫茚-1-酮于45℃把碳酸鉀(253mg，2mmol)加到攪拌著的6，7-二氯-2-環(huán)戊基-5-羥基-2-甲基二氫茚-1-酮(150mg，0.5mmol)和氫溴酸3-(溴甲基)吡啶(253mg，2mmol)在丙酮(10mL)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后真空中除去丙酮。把殘余物在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)之間分配。將有機(jī)層分離，用MgSO4干燥，然后真空濃縮，獲得殘余物，將其通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫0-95％乙酸乙酯/己烷)獲得6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)二氫茚-1-酮，為無(wú)色油狀物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.30-8.27(m，1H)，8.64-8.62(m，1H)，7.86(d，1H)，7.40-7.37(m，1H)，6.95(s，1H)，5.25(s，2H)，2.99(d，1H)，2.68(d，1H)，2.22-2.20(m，1H)，1.83-1.81(m，1H)，1.60-1.47(m，5H)，1.25-1.20(m，4H)，0.88-0.86(m，1H). MS(ESI)390(M+H)+.
實(shí)施例2
6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-3-基氧基)丁氧基]二氫茚-1-酮于45℃把碳酸鉀(0.58g，4.18mmol)加到攪拌著的6，7-二氯-2-環(huán)戊基-5-羥基-2-甲基二氫茚-1-酮(500mg，1mmol)和1，4-二溴丁烷(1.44g，6.68mmol)在丙酮(20mL)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后真空中除去丙酮。將殘余物與二氯甲烷(50mL)和水(50mL)混合。將有機(jī)層分離，用MgSO4干燥，然后真空濃縮，獲得殘余物，將其通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫0-60％乙酸乙酯/己烷)，獲得616mg(85％)5-(4-溴丁氧基)-6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基二氫茚-1-酮，為無(wú)色油狀物。然后，于45℃把碳酸鉀(95mg，0.69mmol)加到攪拌著的5-(4-溴丁氧基)-6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基二氫茚-1-酮(100mg，0.23mmol)和3-羥基吡啶(55mg，0.58mmol)在丙酮(10mL)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后真空中除去丙酮。將殘余物與二氯甲烷(20mL)和水(20mL)混合。將有機(jī)層分離，用MgSO4干燥，然后真空濃縮，獲得殘余物，將其通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫0-60％乙酸乙酯/己烷)，獲得6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-3-基氧基)丁氧基]二氫茚-1-酮，為無(wú)色油狀物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.34-8.33(m，1H)，8.24-8.23(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，6.86(s，1H)，4.22(t，2H)，4.15(t，2H)，2.99(d，1H)，2.69(d，1H)，2.25-2.22(m，1H)，2.14-2.07(m，4H)，1.87-1.83(m，1H)，1.57-1.50(m，5H)，1.26-1.23(m，4H)，0.90-0.88(m，1H).MS(ESI)448(M+H)+.
實(shí)施例3
6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基]氧基}二氫茚-1-酮將6，7-二氯-2-環(huán)戊基-5-羥基-2-甲基二氫茚-1-酮(75mg，0.25mmol)、1-[4-(溴-甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑(71mg，0.30mmol)和碳酸銫(98mg，0.30mmol)于40-45℃在丙酮(3ml)中攪拌8小時(shí)。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用鹽水洗滌，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物合并，用硫酸鈉干燥。將混合物過(guò)濾并真空濃縮，獲得油狀物。在硅膠上進(jìn)行快速色譜法純化(20-95％乙酸乙酯/己烷)，獲得所需產(chǎn)物，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.61(s，1H)，8.12(s，1H)，7.77-7.76(d，2H)，7.65-7.64(d，2H)，6.92(s，1H)，5.31(s，2H)，3.01-2.98(d，1H)，2.70-2.68(d，1H)，2.28-2.21(m，1H)，1.86-1.84(m，1H)，1.61-1.50(m，5H)，1.27-1.21(m，1H)，1.23(s，3H)，0.89-0.87(m，1H).MS(ESI)457，456(M+)實(shí)施例4 6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]氧基}二氫茚-1-酮將6，7-二氯-2-環(huán)戊基-5-羥基-2-甲基二氫茚-1-酮(75mg，0.25mmol)、1-[4-(溴-甲基)苯基]-1H-吡唑(80mg，0.33mmol)和碳酸銫(108mg，0.33mmol)在丙酮(2.5ml)中于40-45℃攪拌8小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用鹽水洗滌，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物合并，用硫酸鈉干燥。將混合物過(guò)濾并真空濃縮，獲得油狀物。在硅膠上進(jìn)行快速色譜法純化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，獲得所需產(chǎn)物，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.97(d，1H)，7.79-7.77(d，2H)，7.76(s，1H)，7.58-7.56(d，2H)，6.91(s，1H)，6.51(m，1H)，5.29(s，2H)，3.01-2.94(d，1H)，2.71-2.67(d，1H)，2.28-2.23(m，1H)，1.86-1.84(m，1H)，1.56(s，3H)，1.61-1.51(m，2H)，1.29-1.22(m，4H)，0.89(m，1H).MS(ESI)457，455(M+).
實(shí)施例5 6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-{[3-(1H-吡咯-1-基)芐基]氧基}二氫茚-1-酮將6，7-二氯-2-環(huán)戊基-5-羥基-2-甲基二氫茚-1-酮(76mg，0.25mmol)、1-[4-(溴-甲基)苯基]-1H-吡咯(70mg，0.30mmol)和碳酸銫(98mg，0.30mmol)在丙酮(2.5ml)中于40-45℃攪拌8小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用鹽水洗滌，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物合并，用硫酸鈉干燥。將混合物過(guò)濾并真空濃縮，獲得油狀物。在硅膠上進(jìn)行快速色譜法純化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，獲得所需產(chǎn)物，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.54(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.42(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15(dd，2H)，6.92(s，1H)，6.38(dd，2H)，5.30(s，2H)，2.98(d，1H)，2.68(d，1H)，2.27-2.23(m，1H)，1.86-1.84(m，1H)，1.57(s，3H)，1.61-1.50(m，2H)，1.26-1.22(m，4H)，0.90-0.89(m，1H).MS(ESI)456，454(M+).
實(shí)施例6 6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]二氫茚-1-酮按照實(shí)施例2中概述的類似方法，使用4-苯硫酚，獲得本標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.13(d，2H)，6.83(s，1H)，4.17(t，2H)，3.12(t，2H)，2.90(d，1H)，2.68(d，1H)，2.25-2.22(m，1H)，2.10-1.98(m，4H)，1.86-1.82(m，1H)，1.58-1.50(m，5H)，1.31-1.20(m，4H)，0.90-0.87(m，1H).MS(ESI)465(M+H)+.
實(shí)施例7 6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)丁氧基]二氫茚-1-酮2-苯基苯并咪唑(1.0g，5.1mmol)、1，4-二溴丁烷(4.7 g.，21.7mmol)、和碳酸銫(4.1g，12.6mmol)在丙酮(52ml)中于40-45℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻并過(guò)濾。把濾液減壓濃縮，獲得黃色油狀物。在硅膠上進(jìn)行色譜法純化(0-30％乙酸乙酯/己烷)，獲得1-(4-溴丁基)-2-苯基-1H-苯并咪唑，為白色固體(1.28g，75％)。將1-(4-溴丁基)-2-苯基-1H-苯并咪唑(110mg，0.33mmol)、6，7-二氯-2-環(huán)戊基-5-羥基-2-甲基二氫茚-1-酮(100mg，0.33mmol)和碳酸鉀(137mg，0.99mmol)在丙酮(3.3ml)中于40-45℃攪拌。把反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液真空濃縮，獲得粗制油狀物。在硅膠上進(jìn)行色譜法純化(0-60％乙酸乙酯/己烷)，獲得所需產(chǎn)物，為澄清油狀物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86-7.83(m，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.51-7.45(m，4H)，7.35-7.28(m，2H)，6.68(s，1H)，4.43-4.40(t，2H)，3.98-3.95(t，2H)，3.01(d，1H)，2.64(d，1H)，2.28-2.24(m，1H)，2.12-2.09(m，2H)，1.86-1.79(m，3H)，1.61-1.51(M，6H)，1.24(s，3H)，0.93-0.90(m，1H).MS(ESI)548，547(M+).
實(shí)施例8 6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮把偶氮二甲酸二叔丁酯(129mg，0.56mmol)于室溫加到攪拌著的6，7-二氯-2-環(huán)戊基-5-羥基-2-甲基二氫茚-1-酮(500mg，1mmol)、{3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]苯基}甲醇(65mg，0.28mmol)和三苯基膦(147mg，0.56mmol)在四氫呋喃(5mL)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后真空中除去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫0-80％乙酸乙酯/己烷)，獲得6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮，為無(wú)色油狀物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.56-7.40(m，4H)，7.13(d，2H)，6.91(s，1H)，5.23(s，2H)，4.26(s，2H)，2.97(d，1H)，2.67(d，1H)，2.26-2.22(m，1H)，1.88-1.83(m，1H)，1.56-1.48(m，5H)，1.28-1.20(m，4H)，0.94-0.92(m，1H).MS(ESI)513(M+H)+.
實(shí)施例9 2-環(huán)戊基-6，7-二甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮按照實(shí)施例8中概述的類似方法，使用2-環(huán)戊基-5-羥基-6，7-二甲基二氫茚-1-酮，獲得本標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.56(s，1H)，7.48-7.42(m，3H)，7.13(d，2H)，6.77(s，1H)，5.14(s，2H)，4.26(s，2H)，3.09-3.04(m，1H)，2.75-2.71(m，2H)，2.64(s，3H)，2.37-2.33(m，1H)，2.06(s，3H)，1.98-1.92(m，1H)，1.65-1.48(m，6H)，1.09-1.06(m，1H).MS(ESI)457(M+H)+.
實(shí)施例10
6，7-二氯-2-甲基-2-苯基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮按照實(shí)施例8中概述的類似方法，使用6，7-二氯-5-羥基-2-甲基-2-苯基二氫茚-1-酮，獲得本標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.58-7.42(m，4H)，7.31-7.13(m，5H)，7.14(d，2H)，6.95(s，1H)，5.26(s，2H)，4.27(s，2H)，3.49(d，1H)，3.19(d，1H)，1.67(s，3H).MS(ESI)520(M+H)+.
實(shí)施例11 3-(4-{4-[(6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基)氧基]丁氧基}苯基)丙酸甲酯3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(500mg，2.77mmol)、1，4-二溴丁烷(2.3g，10.9mmol)和碳酸銫(2.26g，6.94mmol)在丙酮(25ml)中于40-45℃攪拌過(guò)夜。把反應(yīng)混合物冷卻并過(guò)濾。將濾液真空濃縮，獲得澄清液體。將該粗制澄清液體在硅膠上進(jìn)行色譜法純化(0-40％乙酸乙酯/己烷)，獲得3-[4-(4-溴丁氧基)-苯基]丙酸甲酯，為澄清油狀物(740mg，85％)。將6，7-二氯-2-環(huán)戊基-5-羥基-2-甲基二氫茚-1-酮(100mg，0.33mmol)、3-[4-(4-溴丁氧基)苯基]丙酸甲酯(105mg，0.33mmol)和碳酸鉀(136mg，0.99mmol)的混合物在丙酮(3.3ml)中于40-45℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用1.0N HCl水溶液酸化至pH 1。將混合物用鹽水洗滌并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥。過(guò)濾并真空中除去溶劑，獲得粗制材料，為油狀物。在硅膠上進(jìn)行色譜法純化(0-20％乙酸乙酯/己烷)，獲得所需產(chǎn)物，為油狀物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.13(d，1H)，6.85-6.82(d，1H)，6.84(s，1H)，4.22-4.20(t，2H)，4.07-4.05(t，2H)，3.68(s，3H)，2.99(d，1H)，2.91(t，2H)，2.68(d，1H)，2.61(t，2H)，2.26-2.23(m，1H)，2.12-2.06(m，2H)，2.05-2.04(m，2H)，1.86-1.83(m，1H)，1.61-1.50(m，5H)，1.26-1.22(m，1H)，1.24(s，3H)，0.90-0.89(m，1H).MS(ESI)557，555(M++Na)實(shí)施例12 6，7-二氯-2-(環(huán)戊基甲基)-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}-氧基)二氫茚-1-酮按照實(shí)施例8中概述的類似方法，使用6，7-二氯-2-(環(huán)戊基甲基)-5-羥基-2-甲基二氫茚-1-酮，獲得本標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.53(s，1H)，7.42-7.40(m，3H)，7.13(d，2H)，6.91(s，1H)，5.23(s，2H)，4.27(s，2H)，3.11(d，1H)，2.78(d，1H)，1.76-1.68(m，4H)，1.59-1.42(m，5H)，1.21(s，3H)，1.18-1.04(m，2H).MS(ESI)526(M+H)+.
實(shí)施例13 6，7-二氯-2-環(huán)戊基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮按照實(shí)施例8中概述的類似方法，使用6，7-二氯-2-環(huán)戊基-5-羥基二氫茚-1-酮，獲得本標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.53(s，1H)，7.42-7.40(m，3H)，7.13(d，2H)，6.91(s，1H)，5.23(s，2H)，4.25(s，2H)，3.13-3.09(m，1H)，2.79-2.73(m，2H)，2.32-2.28(m，1H)，2.01-1.94(m，1H)，1.67-1.35(m，6H)，1.18-1.15(m，1H).MS(ESI)498(M+H)+.
實(shí)施例14 6，7-二氯-2-異丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮按照實(shí)施例8中概述的類似方法，使用6，7-二氯-5-羥基-2-異丙基二氫茚-1-酮，獲得本標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.38(d，2H)，7.53(s，1H)，7.42-7.40(m，3H)，7.12(d，2H)，6.92(s，1H)，5.23(s，2H)，4.25(s，2H)，3.00(dd，1H)，2.79(dd，1H)，2.71-2.67(m，1H)，2.41-2.38(m，1H)，1.04(d，3H)，0.78(d，3H).MS(ESI)472(M+H)+.
實(shí)施例15 6，7-二氯-2-丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮按照實(shí)施例8中概述的類似方法，使用6，7-二氯-5-羥基-2-丙基二氫茚-1-酮，獲得本標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.39(d，2H)，7.53(s，1H)，7.42-7.40(m，3H)，7.13(d，2H)，6.90(s，1H)，5.22(s，2H)，4.26(s，2H)，3.22-3.16(m，1H)，2.72-2.67(m，2H)，1.95-1.90(m，1H)，1.48-1.41(m，3H)，0.96(t，3H).MS(ESI)526(M+H)+.
實(shí)施例16 6，7-二甲基-2-丙基-5-{[3-(吡啶-4-基硫基)芐基]氧基}二氫茚-1-酮按照實(shí)施例8中概述的類似方法，使用[3-(吡啶-4-基硫基)苯基]甲醇和5-羥基-6，7-二甲基-2-丙基二氫茚-1-酮，獲得本標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3，500MHz)，δ8.38(d，2H)，7.66-7.47(m，4H)，7.00(d，2H)，6.77(s，1H)，5.18(s，2H)，3.20-3.16(m，1H)，2.71-2.62(m，5H)，2.21(s，3H)，1.97-1.92(m，1H)，1.52-1.40(m，3H)，0.95(t，3H).MS(ESI)417(M+H)+.
實(shí)施例17 6，7-二甲基-2-丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮按照實(shí)施例8中概述的類似方法，使用5-羥基-6，7-二甲基-2-丙基二氫茚-1-酮，獲得本標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.37(d，2H)，7.49(s，1H)，7.38-7.34(m，3H)，7.12(d，2H)，6.74(s，1H)，5.12(s，2H)，4.24(s，2H)，3.17-3.12(m，1H)，2.67-2.58(m，5H)，2.18(s，3H)，1.92-1.89(m，1H)，1.45-1.38(m，3H)，0.95(t，3H).MS(ESI)432(M+H)+.
盡管已經(jīng)參照一些其特定的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述和說(shuō)明，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的前提下，可以對(duì)方法和方案作出各種修改、變化、修正、替代、刪除和添加。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽和單一非對(duì)映體 其中A選自苯基、萘基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、色烯基、二氫茚基、二氫異喹啉基、異喹啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、二氫茚基、吲唑基、吲哚基、二唑基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、四氫異喹啉基和四唑基，所述基團(tuán)是未取代的或者被氧代基取代；X選自(1)一個(gè)鍵，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO2-，(5)-NH-，(6)-N(C1-3烷基)-，(7)-O-苯基-，(8)-S-苯基-，(9)-S-C1-3烷基-苯基-，(10)-苯基-，和(11)-哌嗪基-；Y選自(1)-O-，(2)-NH(CO)-，和(3)一個(gè)鍵；R1a和R1b獨(dú)立地選自(1)氫，(2)C1-6烷基，所述烷基是未取代或者被選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，和(c)苯基，其中所述苯基是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、CF3、羥基、C1-6烷基和OC1-6烷基，(3)C3-7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或者被鹵素、羥基或苯基取代，和(4)苯基，其中所述苯基是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、CF3、C1-6烷基和OC1-6烷基，其中所述C1-6烷基和OC1-6烷基是直鏈或支鏈的，并且任選被1-5個(gè)鹵素取代；R2選自(1)鹵素，(2)羥基，(3)-OC1-6烷基，和(4)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被鹵素、羥基或苯基取代；R3選自(1)鹵素，和(2)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被鹵素、羥基或苯基取代；R4可以包括多個(gè)取代基并且獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被下列基團(tuán)取代鹵素、-CN、-COC1-6烷基或-CO2C1-6烷基，(4)-O-C1-6烷基，(5)苯基，(6)吡啶基，(7)噻唑基，(8)-CN，和(9)羥基，或者R4可以與苯環(huán)在相鄰碳上連接以形成二氫呋喃基環(huán)；m是選自0、1、2和3的整數(shù)；n是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A是吡啶基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-O-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-S-。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中A是吡啶基，且X是-S-。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X是一個(gè)鍵，且Y是-O-。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-O-苯基-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-苯基-。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a是C1-6烷基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a是C5-6環(huán)烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a是苯基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1b是氫。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R1b是C1-6烷基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氯，且R3是氯。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中m是0。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中n是2。
20.選自下列的化合物6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-3-基氧基)丁氧基]二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基]氧基}二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]氧基}二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-{[3-(1H-吡咯-1-基)芐基]氧基}二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-[4-(吡啶-4-基硫基)丁氧基]二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)丁氧基]二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；2-環(huán)戊基-6，7-二甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-甲基-2-苯基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；3-(4-{4-[(6，7-二氯-2-環(huán)戊基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基)氧基]丁氧基}苯基)丙酸甲酯；6，7-二氯-2-(環(huán)戊基甲基)-2-甲基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}-氧基)二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-環(huán)戊基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-異丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；6，7-二氯-2-丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；6，7-二甲基-2-丙基-5-{[3-(吡啶-4-基硫基)芐基]氧基}二氫茚-1-酮；6，7-二甲基-2-丙基-5-({3-[(吡啶-4-基硫基)甲基]芐基}氧基)二氫茚-1-酮；或其可藥用鹽。
21.藥物組合物，所述組合物包含惰性載體與權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
22.增強(qiáng)哺乳動(dòng)物中代謝型谷氨酸受體活性的方法，所述方法包括施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
23.制備用于增強(qiáng)哺乳動(dòng)物中代謝型谷氨酸受體活性的藥物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽與藥用載體或稀釋劑合并。
24.治療、控制、改善有此需要的哺乳動(dòng)物患者中與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神病癥或減小其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
25.治療、控制、改善有此需要的哺乳動(dòng)物患者中焦慮或減小其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
26.治療、控制、改善有此需要的哺乳動(dòng)物患者中抑郁癥或減小其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
27.治療、控制、改善有此需要的哺乳動(dòng)物患者中偏頭痛或減小其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
28.治療、控制、改善有此需要的哺乳動(dòng)物患者中精神分裂癥或減小其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
29.治療、控制、改善有此需要的哺乳動(dòng)物患者中癲癇癥或減小其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及是代謝型谷氨酸受體，包括mGLuR2受體的增強(qiáng)劑的化合物，所述化合物可用于治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)和精神病癥以及與代謝型谷氨酸受體有關(guān)的疾病。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物和組合物在預(yù)防和治療與代謝型谷氨酸受體有關(guān)的疾病中的用途。
文檔編號(hào)C07D213/70GK101048157SQ200580036443
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月25日
發(fā)明者A·B·平克頓, J·-M·韋尼耶, R·V·庫(kù)韋, J·H·哈欽森 申請(qǐng)人:默克公司