一種泰地唑胺化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及泰地唑胺新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 磷酸泰地唑胺（tedizolid phosphate, SIVEXTR0)是由Cubist制藥公司開(kāi)發(fā)， 于2014年6月20號(hào)獲得FDA批準(zhǔn)，是一種惡唑烷酮類(lèi)抗細(xì)菌藥適用在成年為治療由指定 易感細(xì)菌所致急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI)。為減低耐藥細(xì)菌的發(fā)生和維持 SIVEXTR0和其他抗細(xì)菌藥的有效性，SIVEXTR0只應(yīng)用于治療或預(yù)防被證明或強(qiáng)烈懷疑是 被細(xì)菌所致感染。
[0003] 其結(jié)構(gòu)如下所示：
分子式：C17H15FN603 分子量：370. 34 在研究過(guò)程中，重復(fù)現(xiàn)有技術(shù)的方法，得到的泰地唑胺雜質(zhì)個(gè)數(shù)較多，雜質(zhì)總量較高。 本發(fā)明得到的泰地唑胺，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的一個(gè)目的，公開(kāi)了一種泰地唑胺化合物晶體。
[0005] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開(kāi)了泰地唑胺化合物晶體的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開(kāi)了泰地唑胺的藥物組合物。
[0007] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0008] 本發(fā)明提供了 一種泰地唑胺化合物，該泰地唑胺化合物晶體，采用D/ Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測(cè)定，測(cè)定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X 射線粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )和D值如下，
本發(fā)明中2 Θ值的測(cè)定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定 合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
[0009] 本發(fā)明的另外一個(gè)目的，公開(kāi)了泰地唑胺化合物晶體的制備方法， 文獻(xiàn)報(bào)道，泰地唑胺有多種制備方法，因其精制方法不同，熔點(diǎn)有較大不同；雜質(zhì)的數(shù) 量及總量較大。本發(fā)明人通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，探索精制溶劑與得到的泰地唑胺晶體的質(zhì)量關(guān) 系，通過(guò)將泰地唑胺在乙醇一乙酸一水溶液中加熱溶解，然后加入分階段降溫，得到本發(fā)明 泰地唑胺化合物晶體的制備方法。令人驚奇地，該泰地唑胺化合物晶體具有的優(yōu)點(diǎn)：純度 高，最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn)定性好。
[0010] 該制備方法是從大量的單一或混合溶劑中篩選出來(lái)的，沒(méi)有方法可以教導(dǎo)得出。 實(shí)驗(yàn)過(guò)的部分溶劑有，水；甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，丙二醇等；丙酮等酮類(lèi) 試劑；乙醚和二異丙醚等醚類(lèi)試劑；酯類(lèi)，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯， 丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氫呋喃，DMF等等。 使用它們的單一或混合溶劑，混合溶劑可以是兩種，三種或四種溶劑混合，混合溶劑中各種 溶劑的比例不同。
[0011] 具體包括下列步驟：泰地唑胺加入6-8倍(重量一體積比）乙醇一乙酸一水=3-4 : 0. 5-1 :1-2的混合液中，加熱至50°C -55°C，趁熱過(guò)濾，濾液30°C -35°C保溫3-4小時(shí)， 10°C -15°C，再保溫3-4小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥即得到上述泰地唑胺化合物晶體。
[0012] 所用泰地唑胺，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)提供的方法合成，合成的泰地唑胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)核 磁共振氫譜，元素分析，證明化學(xué)結(jié)構(gòu)是正確的。
[0013] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，提供了包含泰地唑胺化合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接 受的載體組成的泰地唑胺的組合物。
[0014] 本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑 學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑 結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑。
[0015] 藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞?本發(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者 的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi) 調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1 %~50% (重量)。
[0016] 穩(wěn)定性試驗(yàn) 發(fā)明人對(duì)本發(fā)明的泰地唑胺化合物晶體的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫 (60°C ±2°C )、強(qiáng)光照射（4500Lx±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān) 物質(zhì)（光學(xué)異構(gòu)體）。
[0017] 外觀，含量無(wú)改變。
[0018] 結(jié)果：在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下從0 -10天，外觀，光學(xué)異構(gòu)體、含量沒(méi)有改變，說(shuō) 明化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
[0019]
【具體實(shí)施方式】： 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā) 明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0020] 實(shí)施例1 在裝有攪拌、溫度計(jì)、冷凝器的3000ml反應(yīng)瓶中，加入200克泰地唑胺和1200ml的乙 醇-乙酸-水（3 5 :1)混合液，開(kāi)動(dòng)攪拌，加熱升溫加熱至50°C-55°C，趁熱過(guò)濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時(shí)，10°C -15°C，再保溫3小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥即得到上述泰地 唑胺化合物晶體，172. 6克。純度99. 94%。
[0021] 實(shí)施例2 在裝有攪拌、溫度計(jì)、冷凝器的3000ml反應(yīng)瓶中，加入200克泰地唑胺和1600ml的 乙醇-乙酸-水（4 :1 :2)混合液，開(kāi)動(dòng)攪拌，加熱升溫加熱至50°C-55°C，趁熱過(guò)濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時(shí)，10°C -15°C，再保溫3小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥即得到上述泰地 唑胺化合物晶體，173克。純度99. 99%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示泰地哇胺化合物，(I) 所述泰地哇胺化合物的晶體，用化Ka射線作為特征X射線粉末測(cè)定中，其圖譜具有下 列2 0衍射角和D值，2 0衍射角的誤差為±0.2。2. 權(quán)利要求1所述泰地哇胺化合物晶體的制備方法，通過(guò)將泰地哇胺在己醇一己酸一 水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫得到。3. 權(quán)利要求2所述泰地哇胺化合物晶體的制備方法，其特征在于包括下列步驟：泰地 哇胺加入6-8倍(重量一體積比）己醇一己酸一水=3-4 ;0. 5-1 ;1-2的混合液中，加熱至 50°C -55°C，趁熱過(guò)濾，濾液30°C -35°C保溫3-4小時(shí)，10°C -15°C，再保溫3-4小時(shí)，析出結(jié) 晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥即得到上述泰地哇胺化合物晶體。4. 一種含有權(quán)利要求1所述泰地哇胺化合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體 組成的泰地哇胺的組合物。5. 權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種泰地唑胺化合物及其制備方法，本發(fā)明得到的泰地唑胺晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，穩(wěn)定性好。
【IPC分類(lèi)】A61P31/04, A61K31/4439, C07D413/14, A61P17/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105646468
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請(qǐng)人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2014年11月11日