專利名稱：胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的制備胺的方法，即通過相應(yīng)的羧酸酰胺與次鹵酸鹽(Hypohalogenite)或鹵素在堿性水溶液中進(jìn)行特殊的反應(yīng)制備胺。
胺，特別是芳族胺，是用于制備植物保護(hù)劑、藥品和液晶的重要前體。感興趣的例如是2，6-二鹵代苯胺，特別是2，6-二氟苯胺和2，6-二氯苯胺以及2，3，5，6-四氟苯胺。4-三氟甲基苯胺或脂族胺例如環(huán)丙胺也是重要的。
例如，2，6-二氟苯胺作為制備藥品的中間體(EP-A-0 497 564，WO-A-91/15464)和制備顯示器中液晶的中間體。2，6-二氯苯胺還可以作為合成高效藥品的組成部分(EP-A-0 497 564，US-A-5,130,441)。除其他應(yīng)用以外，4-三氟甲基苯胺還用于制備驅(qū)蟲劑(US-A-5,034,410)和消炎劑和免疫調(diào)節(jié)劑(US-A-5,001,124)。環(huán)丙胺目前最重要的應(yīng)用領(lǐng)域是制備氟化喹諾酮羧酸(DE-A-34 20789、EP-A-0 275 971)，其作為抗菌劑已經(jīng)獲得很大的成功。
由相應(yīng)的羧酸酰胺通過Hofmann降解制備胺原則上是已知的。然而，合成常常僅以中等收率和選擇性進(jìn)行。在苛刻反應(yīng)條件下有時發(fā)生顯著規(guī)模的副反應(yīng)，例如酰胺的水解、環(huán)氯化和氧化性降解，特別是通過氮的氧化，在高反應(yīng)溫度時發(fā)生的次氯酸鹽氧化作用或者所形成的N-氯-化合物的氧化作用。在一些情況中，必須加入昂貴的或有毒的助劑，例如相轉(zhuǎn)移催化劑(JP 61 271255)。由于這些負(fù)面影響，在許多胺的制備中，通過這種合成路線是不經(jīng)濟(jì)的。
對于2，6-二取代的芳族酰胺，由于位阻的原因，在Hofmann降解反應(yīng)中，中間異氰酸酯上氫氧化物的加成是不利的，特別是存在大取代基時(Org.React.3,277-282(1946))。因此，這樣的反應(yīng)幾乎沒有公開。
另外，由于吸電子取代基，在原料中酰胺化合物變?yōu)轸人猁}的不希望的水解變得容易，同時重排變慢。
在存在給電子取代基例如烷氧基或羥基時，重排反應(yīng)是有利的，然而，同樣促進(jìn)了無益的環(huán)氯化(如Haufer等，J.Am.Chem.Soc.59，121(1937)ibid.60，2308(1937)，ibid.61，618(1939))。
此外還已知，相對于不希望的酰胺水解，溫度升高盡管有利于Hofmann降解中的重排，然而，試劑的強(qiáng)氧化和鹵化性質(zhì)又帶來了問題。但是，這對于氧化反應(yīng)敏感的胺，特別是芳族胺，很少有好處并且是不希望的。
EP-A-0 367 010公開了通過Hofmann降解由環(huán)丙羧酸酰胺制備環(huán)丙胺的方法。對此關(guān)鍵在于，使用水溶液形式的環(huán)丙羧酸代替懸浮液。
對于脂族和環(huán)脂族酰胺，烷基-?；?脲的形成是最常見的副反應(yīng)。
EP-A-0 628 536公開了一種通過相應(yīng)酰胺的Hofmann降解制備胺的特殊方法。其特征在于，在堿性水溶液中和/或懸浮液中的酰胺與鹵素或次鹵酸鹽反應(yīng)，通過水解、加氫或還原方法將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為胺。關(guān)鍵在于，該反應(yīng)在醇的存在下進(jìn)行。在單釜反應(yīng)中，向預(yù)先加入的由酰胺和醇組成的堿性水溶液中，計量加入鹵素或一種次鹵酸鹽溶液。在加完后，向反應(yīng)混合物中導(dǎo)入水蒸汽，蒸餾出希望的胺。各種芳族胺的收率介于51到92％之間，因此不完全令人滿意。
由于對胺特別是取代的芳族胺的所述高需求，本發(fā)明的任務(wù)在于，提供一種制備胺的新方法，其沒有所述缺點，起始于易得物質(zhì)，可以得到高收率的所希望化合物而且可在沒有大量安全技術(shù)投入的情況下使其在工業(yè)上實現(xiàn)。
本發(fā)明的任務(wù)通過一種胺的制備方法解決，其特征在于，1、堿性水溶液和/或懸浮液中的酰胺與鹵素或次鹵酸鹽反應(yīng)，并且2、接著，將步驟1中所得反應(yīng)混合物加入到另外一種溫度至少40℃的堿性水溶液中。
用此新方法，可以意外地使多種酰胺以高收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺。
可以很成功地使用(C1-C10)-烷基酰胺，其中烷基部分又可以被一個到四個(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，氟-、氯-或溴-原子，NO2-、CN-、CF3-、CHF2-、(C1-C4)-烷氧羰基或芐氧基取代，其中苯基部分又可以攜帶一個到三個(C1-C4)-烷基，(C1-C4)烷氧基，氟-、氯-或溴-原子，NO2-，CN-，CF3-，CHF2-或(C1-C4)烷氧羰基。
已證明，本發(fā)明的方法可在使用芳族酰胺時用于制備芳族胺，其中芳族部分是苯基、萘基、聯(lián)苯基或雜芳基，優(yōu)選吡啶、噻吩或吡咯，并且芳族部分可以被一個或多個氟-、氯-或溴-原子，CF3-、CHF2-、NO2-、CN-、羧基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代。
本發(fā)明的方法特別合適用于制備通式(I)的胺
其中，X可以代表碳或氮，當(dāng)X代表碳時，n代表0、1、2、3、4或5，或者當(dāng)X代表氮時，n代表0、1、2、3或4，R1相同或不同，并且代表鹵素，優(yōu)選代表氟、氯、溴或碘、CF3-、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、NO2或CN。
在這些情況下，它們起始于通式(II)的化合物 其中X、n和R1具有通式(I)中所述的含義。
本發(fā)明方法中所使用的化合物或者可以是市場上買到的，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的方法制備得到。
2，6-二氟苯胺的起始原料2，6-二氟苯甲酰胺，其通常用文獻(xiàn)公開的方法由2，6-二氟苯基氰制得(J.March，Advanced Organic Chemistry(1985)，788)。例如可以使2，6-二氟苯基氰在堿性水性介質(zhì)中與過氧化氫反應(yīng)。以類似方法，可以成功地由2，6-二氯苯基氰制備2，6-二氯苯甲酰胺。4-三氟甲基苯甲酰胺可以例如由4-三氟甲基苯基氰(J.X.Wang等，J.Chem.Res.，Synop.，(12)，456-457)或4-三氟甲基苯甲酸(D.E.Walch等，J.Med.Chem.12(1969)，299-303)制得。對于環(huán)丙烷甲酰胺的制備存在許多工業(yè)可行的路線(EP-A-0 365 970，DE-A 30 26094)。
例如，2，3，5，6-四氟苯甲酰胺可以通過將2，3，5，6-四氟苯甲酸反應(yīng)成為2，3，5，6-四氟苯甲酰氯以及酰胺化而得到。還可以用本身已知的方法由2，3，5，6-四氟苯基氰制備。
特別優(yōu)選由2，3，5，6-四氟苯甲酰胺按本發(fā)明制備2，3，5，6-四氟苯胺，以及由6-三氟甲基煙酰胺制備3-氨基-6-三氟-甲基吡啶。
在本發(fā)明方法的步驟1中，堿性水溶液和/或懸浮液中的羧酸酰胺首先與鹵素或次鹵酸鹽反應(yīng)。
步驟1通常這樣進(jìn)行，即a)將一種堿性水溶液加到相應(yīng)酰胺的水溶液和/或懸浮液，和b)向此溶液和/或懸浮液中加入鹵素或次鹵酸鹽水溶液。
在a)中可以使用具有堿性的堿金屬化合物或堿土金屬化合物的水溶液作為堿性水溶液。例如可以是氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、氧化物或類似化合物或者它們的混合物。優(yōu)選是相應(yīng)的堿金屬化合物，特別是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和/或碳酸鉀?；?mol待降解的酰胺，堿性的堿金屬化合物或堿土金屬化合物的用量從0.9到6mol，優(yōu)選從0.95到3mol，更優(yōu)選從0.98到2mol。堿性水溶液的濃度是不重要的并且可以根據(jù)所使用的酰胺進(jìn)行優(yōu)化。
例如氯或溴可以用作鹵素，次氯酸鈉或次溴酸鈉可以用作次鹵酸鹽。與以氣態(tài)導(dǎo)入的氯相反，在使用溴時，于b)步驟中進(jìn)行液態(tài)溴的滴加。
對此，次鹵酸鹽溶液(漂白堿液)的應(yīng)用與將元素鹵素加入到酰胺的堿性水溶液和/或懸浮液相同。為了描述反應(yīng)條件，所使用的鹵素的量的說明是足夠的，因為在鹵素與所使用的堿性水溶液接觸時，就地形成次鹵酸鹽溶液。因此，可以使用氯或溴的量為從1到5mol，特別是1.01到2mol，特別優(yōu)選是1.02到1.2mol，其各自基于1mol待降解的酰胺計。由于更容易工業(yè)提供，優(yōu)選使用氯。
如果加入漂白堿液，即次鹵酸鹽水溶液，一般來說與鹵素相反，在實驗室規(guī)模中具有操作優(yōu)勢，因此，所使用的溶液的活性氯含量為約30到約250g/kg溶液，優(yōu)選為約100到約200g/kg溶液或活性溴含量為約60到約550g/kg溶液，優(yōu)選為約200到約350g/kg溶液。這種溶液可以通過將相應(yīng)量的氯或溴計量加入到堿性水溶液中獲得。
在加入鹵素或次鹵酸鹽溶液期間，反應(yīng)混合物的溫度保持在-10℃到20℃，優(yōu)選0到15℃，特別是0到10℃之間。鹵素或次鹵酸鹽的加入通常在常壓下進(jìn)行。
計量加入的時間根據(jù)混合物的量進(jìn)行選擇，使反應(yīng)混合物溫度處在上述范圍中。
基于酰胺計，如果應(yīng)用摩爾比例＞1的鹵素或次鹵酸鹽，特別有利的是，在步驟1之后，通過加入還原劑，優(yōu)選亞硫酸氫鹽溶液或SO2，將過量的鹵素或次鹵酸鹽破壞并因此從反應(yīng)體系中清除。特別有利的是，在鹵素/次鹵酸鹽添加結(jié)束后并不立即加入還原劑，而是在鹵素或次鹵酸鹽添加結(jié)束后超過2小時，優(yōu)選至少2.5小時，特別是至少3小時再加入。在還原劑加入前的這一段時間期間，溫度處于與前述反應(yīng)相同的范圍，即從-10℃到+20℃，優(yōu)選0℃到15℃，特別是0到10℃的范圍。由此，方法的總收率再次明顯增加。如果大量過量使用鹵素或次鹵酸鹽，即基于1mol待轉(zhuǎn)化的酰胺其在1.5-2Mol范圍內(nèi)，則可任選減少所述后反應(yīng)時間。
在步驟1結(jié)束時，存在具有相應(yīng)堿金屬或堿土金屬陽離子作為反離子的N-鹵代酰胺鹽溶液。
在本發(fā)明方法的步驟2中，將由步驟1所得溶液，即N-鹵代酰胺鹽溶液，加入到另外一種溫度至少為40℃的堿性水溶液中。
原則上，與步驟1所使用的相同的堿性溶液可以作為待加入的堿性水溶液來使用。
特別有利的是，如果步驟1中所得反應(yīng)溶液，即N-鹵代酰胺鹽溶液，其通常的溫度范圍是從-10到20℃，那么將其連續(xù)地并且優(yōu)選緩慢地計量加入到堿性水溶液中。步驟1所得反應(yīng)溶液的較高溫度不太有利，因為這樣會導(dǎo)致工業(yè)安全問題以及產(chǎn)生較高的副產(chǎn)物。對于添加來說，已證明有利的是至少3小時的時間，優(yōu)選至少5小時，在使用大體積配料時，特別地是6到8小時。如果較快的添加，明顯會導(dǎo)致較低的產(chǎn)品收率。
在添加期間，反應(yīng)混合物的溫度升高，并且溫度保持在從40到110℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在50到110℃范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在90到109℃范圍內(nèi)，更特別優(yōu)選在100-108℃范圍內(nèi)。在設(shè)定溫度時，要注意的是，在該溫度下的添加速度不高于在步驟2中Hofmann重排反應(yīng)的速度。如果不注意這一點，在使用大體積混合物時，這會導(dǎo)致工業(yè)安全的危險情況。
本發(fā)明方法的步驟2通常在常壓下進(jìn)行，然而，其還可以在減壓下進(jìn)行，直到約80mbar。
對于本發(fā)明方法，有利的是在步驟2中形成的胺直接并且連續(xù)地從反應(yīng)混合物中分離出來。這一般通過蒸餾進(jìn)行。如果不將產(chǎn)品直接并連續(xù)地分離出來，在氧化敏感的胺的情況下，這會導(dǎo)致低的產(chǎn)品收率和/或差的產(chǎn)品質(zhì)量。
通過常規(guī)的分離和純化方法，可以按照物質(zhì)特性(聚集狀態(tài)、溶液性質(zhì))獲得或者進(jìn)一步純化所希望的產(chǎn)品。對于流體并且不能與水混合的產(chǎn)品，特別適合應(yīng)用簡單的相分離，其可以通過添加溶劑改進(jìn)。所要制備的胺中很多是隨水蒸汽揮發(fā)的，因此，對于從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)品來說，水蒸汽蒸餾代表了一種溫和的并且易于工業(yè)實施的方法。固體產(chǎn)物可以通過過濾或萃取進(jìn)行分離，隨后通過結(jié)晶進(jìn)行純化。既可以使用蒸餾法也可以使用層析法提純液體產(chǎn)物和固體產(chǎn)物，液體產(chǎn)物通常使用分餾方法進(jìn)行提純。
本發(fā)明方法的特點是簡單的兩步法。僅用水作為溶劑，也就是說，不添加相轉(zhuǎn)移催化劑或醇，而獲得了極好的轉(zhuǎn)化率、純度和由此所得胺的收率。在本發(fā)明的反應(yīng)中，不需要添加醇或其他有機(jī)溶劑，特別是在使用大體積的混合物時，會帶來工業(yè)安全的優(yōu)勢。無或僅有極少量不希望的副產(chǎn)品或副組分，例如在制備2，3，5，6-四氟苯胺的情況中，沒有發(fā)現(xiàn)或僅僅發(fā)現(xiàn)少量的4-氯-2，3，5，6-四氟苯胺、2，3，4，6-四氟苯胺和2，3，4，5-四氟苯胺。
實施例1-7由2，3，5，6-四氟苯甲酰胺制備2，3，5，6-四氟苯胺步驟1a)攪拌下，向500ml水中加入96.6g(0.5mol；1equiv.)的2，3，5，6-四氟苯甲酰胺。接著，將懸浮液溫度冷卻至0到10℃范圍內(nèi)。攪拌下，加入60ml(0.98equiv.)45％的氫氧化鈉溶液，在加入的同時保持溫度在0到10℃的范圍內(nèi)。
步驟1b)接著，在攪拌下，以表1中給出的量滴加14％的次氯酸鈉溶液，在整個滴加期間，溫度保持在0到10℃范圍內(nèi)。在次氯酸鈉溶液添加完畢后，2，3，5，6-四氟苯甲酰胺完全溶解，維持該溶液在0到10℃的范圍內(nèi)，表1所給出的時間以發(fā)生進(jìn)一步的反應(yīng)。接著，攪拌下，并且將溫度保持在5到10℃范圍內(nèi)，以表1中所示量加入10％(或在試驗8時加20％)的亞硫酸氫鈉溶液。
步驟2接下來，先加入500ml水和89g(61ml)45％的氫氧化鈉溶液，將該溶液在攪拌下加熱至沸騰。在表1所給出的時間內(nèi)，連續(xù)地加入步驟1)所得的N-氯代酰胺的鈉鹽溶液(其溫度在0到10℃的范圍內(nèi))。
在試驗2-6中，在連續(xù)地加入過程中，在一個蒸餾裝置中直接蒸餾出水和生成的產(chǎn)物2，3，5，6-四氟苯胺。產(chǎn)品作為下層相凝固。將水與該凝固的有機(jī)相中分離。
在試驗1中，在添加結(jié)束后，才蒸餾水和產(chǎn)物。
在試驗7中，在添加結(jié)束12小時后才蒸餾水和產(chǎn)物，其中反應(yīng)混合物在這12個小時期間于20℃下靜置。
所得到的希望的產(chǎn)品是淺粉色液體。在每個試驗中所達(dá)到的和經(jīng)GC所確定的收率，基于所使用的2，3，5，6-四氟苯甲酰胺計，以及副產(chǎn)品4-氯-2，3，5，6-四氟苯胺(4-C1-TEFA)的百分含量都列于表1中。
表權(quán)利要求
1.胺的制備方法，其特征在于，1)酰胺在堿性水溶液和/或懸浮液中與鹵素或次鹵酸鹽反應(yīng)，和2)接著將步驟1所得的反應(yīng)混合物加入到另一溫度至少40℃的堿性水溶液中。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在步驟1中，a)將一種堿性水溶液加入到相應(yīng)酰胺的水溶液和/或懸浮液中，和b)將鹵素或次鹵酸鹽的水溶液加入到該溶液和/或懸浮液中。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，使用(C1-C10)-烷基酰胺，其中烷基部分又可以被一個到四個(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氟-、氯-或溴-原子、NO2-、CN-、CF3-、(C1-C4)-烷氧羰基或芐氧基取代，其中苯基部分還可以攜帶一個到三個(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氟-、氯-或溴-原子、NO2-、CN-、CF3-、CHF2-或(C1-C4)烷氧羰基。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，使用芳族酰胺，其中芳族部分代表苯基、萘基、聯(lián)苯基或雜芳基，優(yōu)選吡啶、噻吩或吡咯，并且芳族部分可以被一個或多個氟-、氯-或溴-原子、CF3-、CHF2-、NO2-、CN-、羧基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代。
5.權(quán)利要求1、2或4中一項或多項所述方法，用以制備通式(I)的胺 其中，X代表碳或氮，當(dāng)X代表碳時，n代表0、1、2、3、4或5，或者當(dāng)X代表氮時，n代表0、1、2、3或4，R1相同或不同，并且代表鹵素，優(yōu)選代表氟、氯、溴或碘、CF3-、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、NO2或CN，該方法起始于通式(II)的化合物 其中X、n和R1具有通式(I)中所述的含義。
6.權(quán)利要求5的方法，用于由2，3，5，6-四氟苯甲酰胺制備2，3，5，6-四氟苯胺或者由6-三氟甲基煙酰胺制備3-氨基-6-三氟甲基吡啶。
7.權(quán)利要求1-6中一項或多項所述方法，其特征在于，鹵素為氯或溴以及次鹵酸鹽為次氯酸鈉或次溴酸鈉。
8.權(quán)利要求1-7中一項或多項所述方法，其特征在于，基于1mol酰胺計，氯或溴的用量分別為1到5mol，優(yōu)選為1.01到2mol，更優(yōu)選為1.02到1.2mol。
9.權(quán)利要求1-7中一項或多項所述方法，其特征在于，所使用的次鹵酸鹽溶液中活性氯含量為約30到約250g/kg溶液，優(yōu)選為約100到約200g/kg溶液或活性溴含量為約60到約550g/kg溶液，優(yōu)選為約200到約350g/kg溶液。
10.權(quán)利要求1-9中一項或多項所述方法，其特征在于，在步驟1中，在添加鹵素或次鹵酸鹽溶液期間，反應(yīng)混合物的溫度保持在-10℃到20℃，優(yōu)選0到15℃，更優(yōu)選0到10℃。
11.權(quán)利要求1-10中一項或多項所述方法，其特征在于，基于酰胺計，使用摩爾比＞1的鹵素或次鹵酸鹽，以及在步驟1后，加入還原劑，優(yōu)選亞硫酸氫鹽溶液或SO2，將過量的鹵素或次鹵酸鹽破壞并從反應(yīng)體系中除去。
12.權(quán)利要求11的方法，其特征在于，在鹵素/次鹵酸鹽添加結(jié)束后超過2小時，優(yōu)選至少2.5小時，特別是至少3小時再加入還原劑，并且還原劑加入前這段時間的溫度在-10℃到+20℃，優(yōu)選0到15℃，特別是0到10℃。
13.權(quán)利要求1-12中一項或多項所述方法，其特征在于，在步驟2中，將從步驟1所得到的反應(yīng)溶液連續(xù)地加入到所述堿性水溶液中，其中從步驟1所得的反應(yīng)溶液的溫度是-10到20℃，優(yōu)選0到15℃，特別優(yōu)選0到10℃。
14.權(quán)利要求1-13中一項或多項所述方法，其特征在于，步驟2中反應(yīng)混合物的溫度為40到110℃，優(yōu)選50到110℃，特別優(yōu)選90到109℃，更特別優(yōu)選100-108℃。
15.權(quán)利要求1-14中一項或多項所述方法，其特征在于，步驟1所得反應(yīng)溶液的加入時間為至少3小時，優(yōu)選至少5小時，更優(yōu)選為6到8小時。
16.權(quán)利要求1-15中一項或多項所述方法，其特征在于，在步驟1所得反應(yīng)溶液添加到預(yù)先加入的堿性水溶液期間，將步驟2中形成的胺直接并且連續(xù)地從反應(yīng)混合物中分離出去。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種特殊的基于酰胺制備胺的兩步法，其通過酰胺與鹵素或次鹵酸鹽在堿性水溶液中進(jìn)行Hofmann降解反應(yīng)。酰胺與鹵素或次鹵酸鹽在堿性水溶液和/或懸浮液中反應(yīng)，然后將步驟1中得到的反應(yīng)混合物加入到溫度至少40℃的另一堿性水溶液中。
文檔編號C07C211/52GK1608047SQ02825315
公開日2005年4月20日 申請日期2002年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月19日
發(fā)明者P·溫茨爾, F·迪爾霍爾茨, H·V·迪爾 申請人:拜爾化學(xué)品股份公司