四氫姜黃素的新用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種四氫姜黃素的新用途，具體地，是四氫姜黃素在改善胰島素抵抗 的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 胰島素抵抗（insulin resistance, IR)是指胰島素作用的祀器官(主要是肝、 肌肉和脂肪，現(xiàn)在認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞和動脈平滑肌細(xì)胞亦為胰島素敏感的細(xì)胞）對胰島 素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。在 早、中期，機體為克服胰島素抵抗，往往代償性分泌過多的胰島素，引起高胰島素血癥 (hyperinsulinemia)，故高胰島素血癥是胰島素抵抗的重要標(biāo)志。導(dǎo)致IR的病因很多，它 包括遺傳性因素或稱原發(fā)性胰島素抵抗如胰島素的結(jié)構(gòu)異常、體內(nèi)存在胰島素抗體、胰島 素受體或胰島素受體后的基因突變（如Glut4基因突變、葡萄糖激酶基因突變和胰島素受 體底物基因突變等），原發(fā)性胰島素抵抗絕大多數(shù)（90%以上）是由于多基因突變所致，并 常常是多基因突變協(xié)同導(dǎo)致胰島素抵抗。除了上述遺傳因素之外，許多環(huán)境因素也參與或 導(dǎo)致胰島素抵抗，稱之繼發(fā)性胰島素抵抗，如肥胖（是導(dǎo)致胰島素抵抗最主要的原因，尤其 是中心性肥胖，這主要與長期運動量不足和飲食能量攝入過多有關(guān)，2型糖尿病患者診斷時 80%伴有肥胖）、長期高血糖、高游離脂肪酸血癥、某些藥物（如糖皮質(zhì)激素）、某些微量元素 缺乏（如鉻和釩缺乏）、妊娠和體內(nèi)胰島素拮抗激素增多等。IR的發(fā)生機制十分復(fù)雜，各種 IR均與胰島素靶組織在細(xì)胞受體、受體后和分子水平的結(jié)構(gòu)與功能的缺陷以及胰島素作用 調(diào)控激素異常等環(huán)節(jié)的障礙有關(guān)。
[0003] 胰島素抵抗綜合征（insulin resistance syndrome, IRS)是指以胰島素抵抗（IR) 為基礎(chǔ)的一系列臨床征候群。胰島素抵抗/高胰島素血癥個體通常具有一串代謝異常及 相關(guān)的臨床預(yù)后。IRS并不能明確一種特異性的臨床本質(zhì)，也并非一種特異性的臨床診斷。 Reaven于1988年首次提出IRS,它包括一系列與胰島素抵抗（insulin resistance, IR)有 關(guān)的代謝紊亂癥群。IRS本身不是一種疾病，而代表一種生理異?，F(xiàn)象，可能會導(dǎo)致一種或 多種異常。隨著研究深入，其范圍不斷擴(kuò)大和延伸，目前認(rèn)為，糖代謝異常、高血壓、脂代謝 紊亂、腹部性或內(nèi)臟性肥胖、動脈粥樣硬化、冠心病、多囊卵巢綜合征、纖維蛋白原增多、纖 溶活性降低、微量白蛋白尿、高尿酸血癥、高瘦素血癥、睪丸酮分泌增加、睡眠呼吸紊亂等均 為本綜合征成員。
[0004] 在IRS概念出現(xiàn)之前，一些重要疾病，如高血壓、冠心病、腦卒中、糖尿病等都普遍 地被認(rèn)為是彼此分割的疾病。但此說法難以解釋一些血糖處于非糖尿病水平，甚至正常水 平的患者也發(fā)生心血管事件的事實。也就是說，高血壓、糖尿病、冠心病等即是各自獨立，又 是相互內(nèi)在聯(lián)系的一組疾病。1995年Stem提出"共同土壤"學(xué)說，認(rèn)為胰島素抵抗是滋生 上述疾病的共同基礎(chǔ)。目前，大量動物實驗和該群疾病的病理生理研究結(jié)果已證實，其聯(lián)系 的紐帶是IR及其導(dǎo)致的脂糖代謝紊亂這塊"共同土壤"?，F(xiàn)在普遍流行IR -高胰島素血癥 -多種危險因素一動脈粥樣硬化一心血管疾病發(fā)生模式。
[0005] IR是一種增加其他異?？赡苄缘纳砗筒±砩頎顟B(tài)。有IR的個體可伴有與之 相關(guān)的臨床體征和臨床表現(xiàn)，但I(xiàn)R并非針對某一臨床疾病，也不是一個特定的臨床診斷。 歐洲胰島素抵抗研究組（EGIR)及美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會（AACE)均分別從不同角度提出 了 IRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2004年，Reaven等對IRS臨床特征進(jìn)行了描述，明確了 IRS在概念、名 稱及臨床應(yīng)用等方面的信息。
[0006] IRS診斷標(biāo)準(zhǔn)
[0007]
【主權(quán)項】
1. 四氫姜黃素在制備治療胰島素抵抗綜合征的藥物中的用途。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述胰島素抵抗綜合征是指以胰島素抵 抗為基礎(chǔ)的一系列代謝紊亂征候群；優(yōu)選地，所述胰島素抵抗綜合征包括：糖代謝異常、高 血壓、脂代謝紊亂、腹部性或內(nèi)臟性肥胖、動脈粥樣硬化、冠心病、多囊卵巢綜合征、纖維蛋 白原增多、纖溶活性降低、微量白蛋白尿、高尿酸血癥、高瘦素血癥、睪丸酮分泌增加或/和 睡眠呼吸紊亂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述四氫姜黃素以胃腸道吸收制劑、 透皮吸收制劑或注射劑形式制備藥物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述四氫姜黃素為四氫姜黃素的固 體分散體，其由如下重量配比的原輔料制備而成：四氫姜黃素1份、水溶性載體材料1~12 份； 其中，水溶性載體材料選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一種或兩種以上 的組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于：所述固體分散體是由如下重量配比的原 輔料制備而成： 四氫姜黃素1份、水溶性載體材料2~10份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的用途，其特征在于：所述水溶性載體材料選自聚乙二醇 或聚乙烯吡咯烷酮。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于：它是由如下重量配比的原輔料制備而 成： 四氫姜黃素1份、聚乙烯吡咯烷酮2~8份；所述聚乙烯吡咯烷酮選自PVPK30。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的用途，其特征在于：所述固體分散體的制備方法包括如 下操作步驟： (1) 按配比稱取原輔料； (2) 取四氫姜黃素和水溶性載體材料，采用溶劑法或融熔法，制備固體分散體即可。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于：所述水溶性載體材料為聚乙烯吡咯烷酮 時，采用溶劑法制備固體分散體；所述水溶性載體材料為聚乙二醇或泊洛沙姆時，采用融熔 法制備固體分散體。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的用途，其特征在于：所述溶劑法具體操作如下：取水溶 性載體材料溶液，加入四氫姜黃素，加熱使四氫姜黃素完全溶解，在減壓條件下除去溶劑， 干燥，粉碎，即得四氫姜黃素固體分散體； 融熔法的具體操作如下：取水溶性載體材料，加熱熔融，加入四氫姜黃素，保持熔融狀 態(tài)下攪勻，冷卻固化，粉碎，得到四氫姜黃素固體分散體。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種四氫姜黃素在制備治療胰島素抵抗綜合征的藥物中的用途。本發(fā)明研究表明，四氫姜黃素可提高胰島素敏感性，有效改善或治療胰島素抵抗，能夠用于改善或治療一系列與胰島素抵抗有關(guān)的代謝紊亂癥群（即胰島素抵抗綜合征），藥效明確，安全性高，具有良好的臨床應(yīng)用前景；同時，本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，將難溶性藥物四氫姜黃素制成固體分散體，其體外溶解度、溶出速率明顯改善，生物利用度顯著提高，更能有效發(fā)揮對胰島素抵抗綜合征的治療。
【IPC分類】A61P5-50, A61P13-12, A61K9-14, A61P19-06, A61P3-06, A61K31-12, A61P3-00, A61P3-04, A61P9-10, A61P11-00, A61P15-00, A61P9-12
【公開號】CN104739813
【申請?zhí)枴緾N201310730772
【發(fā)明人】趙軍寧, 楊安東, 華樺, 鄢良春
【申請人】四川省中醫(yī)藥科學(xué)院
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月26日