專利名稱：噁唑烷酮及其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗菌素化合物，特別是含有取代噁唑烷酮環(huán)的抗菌素化合物。本發(fā)明還涉及其制備方法、用于制備的中間體、用作治療劑的用途及含有它們的藥物組合物。
國(guó)際微生物協(xié)會(huì)繼續(xù)表示嚴(yán)重關(guān)注，抗菌素耐藥性的發(fā)展可生成一些對(duì)現(xiàn)存的抗菌素?zé)o效的菌株。一般的，細(xì)菌病原體可分為Gram-陽(yáng)性或Gram-陰性病原體。對(duì)Gram-陽(yáng)性和Gram-陰性兩種病原體均具有有效活性的抗菌素化合物通常被認(rèn)為具有廣譜活性。由于本發(fā)明化合物對(duì)Gram-陽(yáng)性病原體具有特別都有良好性，所以它們被認(rèn)為主要對(duì)Gram-陽(yáng)性病原體具有活性。
Gram-陽(yáng)性病原體(如葡萄狀球菌、腸球菌和分支桿菌)非常重要，這是因?yàn)橐坏┬纬?，在醫(yī)院環(huán)境下既難以治療又難以根除的耐藥性菌株將會(huì)發(fā)展。這類菌株的實(shí)例包括耐甲氧苯青霉素的葡萄狀球菌(MRSA)、耐甲氧苯青霉素的凝固酵素葡萄狀球菌(MRCNS)、耐青霉素的肺炎鏈球菌和耐繁殖的屎腸球菌。
用于治療這類耐Gram-陽(yáng)性病源體的主要的臨床有效抗菌素為萬(wàn)古霉素。萬(wàn)古霉素是一種葡萄糖肽，它與腎臟毒性和耳毒性有關(guān)。進(jìn)一步也是最重要的是，耐萬(wàn)古霉素的抗菌素及其它葡萄糖肽也正在涌現(xiàn)。耐藥性正在穩(wěn)步上升，使得這些藥劑在治療Gram-陽(yáng)性病原體中的效果越來(lái)越小。
包含噁唑烷酮環(huán)的一些抗菌素已經(jīng)公開在現(xiàn)有技術(shù)中(如A.Gregory等人，J.Med.Chem.1990,33,2569-2578和Chung-Ho Park等人J.Med.Chem.1992,35,1156-1165)。這類含有5-甲基乙酰胺側(cè)鏈的抗菌噁唑烷酮化合物可應(yīng)用于哺乳動(dòng)物肽酶代謝。另外，對(duì)已知抗菌藥劑具有耐藥性的細(xì)菌可通過(guò)下列方式進(jìn)化(ⅰ)在細(xì)菌的活性結(jié)合位置進(jìn)化，使得先前的活性藥效基團(tuán)的效果下降或冗余；和/或(ⅱ)進(jìn)化化學(xué)滅活給定藥效基團(tuán)的方式。由此可見，人們需要尋求具有滿意藥效的新的抗菌素，特別是含有新的藥效基團(tuán)的化合物。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一類含有新的一類取代噁唑烷酮環(huán)的抗菌素化合物，它們含有對(duì)Gram-陽(yáng)性病原體(包括MRSA和MRCNS)具有抵抗作用的有用活性，特別是可抵抗表現(xiàn)出對(duì)萬(wàn)古霉素具有耐藥性的各種菌株以及可抵抗對(duì)氨基和臨床使用的β-內(nèi)酰胺均具有耐藥性的屎腸球菌。
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯， 其中X為-O-或-S-；HET為C-連接的含1或2個(gè)N原子的6-元雜環(huán)，其中環(huán)可在任何存在的C原子被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、氨基、C1-4烷氨基、C1- 4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和鹵素的取代基取代(條件是當(dāng)N原子與X-連接相鄰時(shí)，在與該N原子相鄰的任何C原子上沒(méi)有取代基)；Q選自Q1至Q9 其中R2和R3獨(dú)立地為氫或氟；其中A1為碳或氮；B1為O或S(或者，只是在Q9中，B1為NH)；Xq為O、S或N-R1(其中R1為氫、C1-4烷基或羥基-C1-4烷基)；以及其中在Q7中，各個(gè)A1獨(dú)立地選自碳或氮，6-元環(huán)中最多含有2個(gè)氮雜原子，Q7通過(guò)任何A1原子與T相連(當(dāng)A1為碳時(shí))，在5-元環(huán)中通過(guò)特定的碳原子相連或當(dāng)A1為碳時(shí)通過(guò)A1相連；Q8在5-元環(huán)中通過(guò)特定的碳原子相連，及在苯并環(huán)中通過(guò)所示連接鍵雙側(cè)之一上的兩個(gè)特定碳原子之一相連；以及Q9通過(guò)所示連接鍵雙側(cè)之一上的兩個(gè)特定碳原子之一相連；其中T選自下列(TA)至(TD)中的基團(tuán)(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2如下文定義)；(TA)T選自下列基團(tuán)(TAa)AR1、AR1-C1-4烷基-、AR2(碳連接)、AR3；(TAb)AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-；(TAc)AR1-CO-、AR2-CO-、AR3-CO-、AR4-CO-；(TAd)AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-；(TAe)AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(q為0、1或2)；(TAf)含1、2或3個(gè)氮原子的任選取代的N-連接(完全不飽和)的5-元雜芳基環(huán)系；(TAg)碳連接的環(huán)庚三烯酚-3-酮或環(huán)庚三烯酚-4-酮，其中在不與連接位置相鄰的位置上任選取代；或(TB)T選自下列基團(tuán)(TBa)鹵素或C1-4烷基{被各自獨(dú)立地選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、氰基、鹵素、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、-NRvRw、C1-6烷?；被1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)q-(q為0、1或2)、CY1、CY2或AR1}；(TBb)-NRv1Rw1；(TBc)乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基；(TBd)R10CO-、R10S(O)q-(q為0、1或2)或R10CS-，其中R10選自下列基團(tuán)(TBda)CY1或CY2；(TBdb)氫、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或(TBdc)C1-4烷基{如上文(TBa)中定義，任意被取代或被C1-4烷基S(O)pNH-或被C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-(p為1或2)任選取代}；其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1-4烷基Rv1為氫、C1-4烷基或C3-8環(huán)烷基；Rw1為氫、C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基C1-4烷基-CO-或C1-4烷基S(O)q-(q為1或2)；或(TC)T選自下列基團(tuán)(TCa)任選取代的含選自O(shè)、N和S(任意氧化)的一個(gè)雜原子的完全飽和4-元單環(huán)環(huán)，通過(guò)環(huán)氮或sp3碳原子相連；(TCb)任選取代的含選自O(shè)、N和S(任意氧化)的一個(gè)雜原子的5-元單環(huán)環(huán)，通過(guò)環(huán)氮原子或環(huán)sp3或sp2碳原子相連，該單環(huán)環(huán)除了(如果適當(dāng)?shù)脑?在連接的sp2碳原子上之外為完全飽和的環(huán)；(TCc)任選取代的含獨(dú)立地選自O(shè)、N和S(任意氧化)的1或2個(gè)雜原子的6-或7-元單環(huán)環(huán)，通過(guò)環(huán)氮原子或環(huán)sp3或sp2碳原子相連，該單環(huán)環(huán)除了(如果適當(dāng)?shù)脑?在連接的sp2碳原子上之外為完全飽和的環(huán)；(TD)T選自下列基團(tuán)(TDa)含有作為唯一環(huán)雜原子的0、1或2個(gè)氮原子的二環(huán)螺-環(huán)系，該結(jié)構(gòu)包含被3-、4-或5-元螺-碳-連接的環(huán)取代的(但不與連接位置相鄰)5-或6-元環(huán)系(通過(guò)環(huán)氮原子或環(huán)sp3或sp2碳原子相連)；該二環(huán)環(huán)系為(ⅰ)除了(如果適當(dāng)?shù)脑?在連接的sp2碳原子上之外為完全飽和的環(huán)；(ⅱ)在環(huán)系(當(dāng)通過(guò)氮原子或sp2碳原子連接時(shí)，至少兩個(gè)碳原子遠(yuǎn)離連接位置)中包含一個(gè)-N(Rc)-基團(tuán)，或在任意的取代基(不與連接位置相鄰)中包含一個(gè)-N(Rc)-基團(tuán)；以及(ⅲ)在可利用的環(huán)碳原子上任意地進(jìn)一步被取代；或(TDb)含有0、1或2個(gè)環(huán)氮原子(以及任意的進(jìn)一步含O或S環(huán)雜原子)的7-、8-或9-元二環(huán)系(通過(guò)環(huán)氮原子或環(huán)sp3或sp2碳原子連接)，該結(jié)構(gòu)包含1、2或3個(gè)碳原子橋；該二環(huán)環(huán)系為(ⅰ)除了(如果適當(dāng)?shù)脑?在連接的sp2碳原子上之外為完全飽和的環(huán)；(ⅱ)在環(huán)系(當(dāng)通過(guò)氮原子或sp2碳原子連接時(shí)，至少兩個(gè)碳原子遠(yuǎn)離連接位置)中包含一個(gè)O或S雜原子或一個(gè)-N(Rc)-基團(tuán)，或在任意的取代基(不與連接位置相鄰)中包含一個(gè)-N(Rc)-基團(tuán)；以及(ⅲ)在可利用的環(huán)碳原子上任意地進(jìn)一步被取代；其中Rc選自基團(tuán)(Rc1)至(Rc5)(Rc1)C1-6烷基{任意地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷?；?包括成對(duì)的二取代)取代和/或被氰基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、苯基(正如下文定義的AR，任意地被取代)、C1-4烷基S(O)q-(q為0、1或2)任意地單取代；或者在C1-6烷基鏈的任意但不是第一個(gè)碳原子上，任意地被各自獨(dú)立地選自羥基和氟的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(包括成對(duì)的二取代)取代，和/或任意地被氧代、-NRvRw[其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1-4烷基]、C1-6烷酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰胺基、C1-4烷基S(O)pNH-或C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-(p為1或2)單取代}；(Rc2)R13CO-、R13SO2或R13CS-，其中R13選自(Rc2a)至(Rc2e)(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；(Rc2b)氫、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1-4烷基]、乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；(Rc2c)C1-10烷基{任意地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷酰基和氨基的基團(tuán)(包括成對(duì)的二取代)取代；和/或被一個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代羰基、磷酸鹽[膦?；?、-P(O)(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、亞磷酸鹽[-P(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、磷?；鵞-O-P(O)(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、phosphiryl[-O-P(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、氰基、鹵素、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-6烷酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰氨基、C1-4烷氨基羰基、二-(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基S(O)pNH-、C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-、氟C1-4烷基S(O)pNH-、氟C1-4烷基S(O)p(C1-4烷基)N-、C1-4烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為1或2,q為0、1或2)，也可以是含AR2和AR3中的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b的基團(tuán)}；
(Rc2d)R14C(O)OC1-6烷基，其中R14為AR1、AR2、C1-4烷氨基、芐氧基-C1-4烷基或C1-10烷基{正如(Rc2c)中定義，可任意地被取代}；(Rc2e)R15O-，其中R15為芐基、C1-6烷基{正如(Rc2c)中定義，可任意地被取代}、CY1、CY2或AR2b；(Rc3)氫、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基，或式(Rc3a)； 其中X00為-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；其中R17為氫(當(dāng)X00為-NHR17和-N(R17)2時(shí))，以及R17為C1-4烷基、苯基或AR2(當(dāng)X00為-OR17、-SR17和-NHR17時(shí))；R16為氰基、硝基C1- 4烷基磺?；?、C4-7環(huán)烷基磺酰基、苯基磺酰基、C1-4烷?；虲1-4烷氧基羰基；(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；(Rc5)RdOC(Re)=CH(C=O)-、RfC(=O)C(=O)-、RgN=(Rh)C(=O)-或RiNHC(Rj)=CHC(=O)-，其中Rd為C1-6烷基；Re為氫或C1-6烷基，或Rd和Re一起形成C3-4亞烷基鏈；Rf為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-RvRw[其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1-4烷基]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羥基C2-6烷氧基、C1-4烷氨基C2-6烷氧基、二-C1-4烷氨基C2-6烷氧基；Rg為C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基；Rh為氫或C1-6烷基；Ri為氫、C1-6烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b和Rj為氫或C1-6烷基；其中AR1為任選取代的苯基或任選取代的萘基；AR2為任選取代的含獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的四個(gè)雜原子(但不含任何O-O、O-S或S-S鍵)的5-或6-元完全不飽和(即具有最大的不飽和度)單環(huán)雜芳基環(huán)，通過(guò)環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)未被季銨化，則通過(guò)環(huán)氮原子連接；AR2a為AR2的部分氫化形式(即AR2系保留一些但不是全部不飽和度)，通過(guò)環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)未被季銨化，則通過(guò)環(huán)氮原子連接；AR2b為AR2的全部氫化形式(即AR2系沒(méi)有不飽和)，通過(guò)環(huán)碳原子連接，或者通過(guò)環(huán)氮原子連接；AR3為任選取代的含獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的四個(gè)雜原子(但不含任何O-O、O-S或S-S鍵)的8-、9-或10-元完全不飽和(即具有最大的不飽和度)二環(huán)雜芳基環(huán)，通過(guò)包含二環(huán)系的任一環(huán)中的環(huán)碳原子連接；AR3a為AR3的部分氫化形式(即AR3系保留一些但不是全部不飽和度)，在包含二環(huán)系的任一環(huán)中，通過(guò)環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)未被季銨化，則通過(guò)環(huán)氮原子連接；AR3b為AR3的全部氫化形式(即AR3系沒(méi)有不飽和)，在包含二環(huán)系的任一環(huán)中，通過(guò)環(huán)碳原子連接，或者通過(guò)環(huán)氮原子連接；AR4為任選取代的含獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的四個(gè)雜原子(但不含任何O-O、O-S或S-S鍵)的13-或14-元完全不飽和(即具有最大的不飽和度)三環(huán)雜芳基環(huán)，通過(guò)包含三環(huán)系的任一環(huán)中的環(huán)碳原子連接；AR4a為AR4的部分氫化形式(即AR4系保留一些但不是全部不飽和度)，在包含三環(huán)系的任一環(huán)中，通過(guò)環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)未被季銨化，則通過(guò)環(huán)氮原子連接；CY1為任選取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)；CY2為任選取代的環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基環(huán)。
在本說(shuō)明書中，述及環(huán)可通過(guò)sp2碳原子連接，該環(huán)除了(如果適當(dāng)?shù)脑?在連接的sp2碳原子上之外為完全飽和環(huán)，這應(yīng)當(dāng)理解為所述環(huán)通過(guò)C=C雙鍵連接。
在另一實(shí)施方案中，除了C1-6烷基上的任意苯基取代基為如下文AR1所定義的任選取代之外，(Rc1)如上文定義；(Rc2)如上文定義且進(jìn)一步包括如R13為C1-10烷基上的任選取代基。
(TAf)當(dāng)T為任選取代的含1、2或3個(gè)氮原子的N-連接的(完全不飽和)雜芳基環(huán)系時(shí)，T優(yōu)選選自下列式(TAf1)至(TAf6)(特別是(TAf1)、(TAf2)、(TAf4)和(TAf5)。尤其是(TAf1)和/或(TAf2))。當(dāng)以Q1或Q2(特別尤其是Q1)形式存在且X為-O-時(shí)，上述(TAf)的優(yōu)選基團(tuán)為特別優(yōu)選。 其中R6選自(如果適當(dāng)?shù)脑挘瑒t獨(dú)立地選自)氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷?；?、氨基甲?；颓杌?；R4和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)q-(q為0、1或2)、C1-4烷?；?、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰氧基-C1-4烷基、芐氧基-C1-4烷基、C2-4烷酰氨基、-CONRvRw、-NRvRw和C1-4烷基{任意地被羥基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)q-(q為0、1或2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷酰氨基、-CONRvRw；其中RvRw為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1-4烷基}；或R4選自下列(TAfa)至(TAfc)基團(tuán)之一，或(如果適當(dāng)?shù)脑?R4或R5之一選自上列R4和R5值，另一基團(tuán)選自下列(TAfa)至(TAfc)基團(tuán)之一(TAfa)式(TAfa1)基團(tuán) 其中Z0為氫或C1-4烷基；X0和Y0獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基S(O)q-(q為0、1或2)、RvRwNSO2-、三氟甲基、五氟乙基、C1-4烷酰基和-CONRvRw[其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1- 4烷基]；或X0和Y0之一選自上列X0和Y0值，另一各基團(tuán)選自苯基、苯基羰基、-S(O)q-苯基(q為0、1或2)、N-(苯基)氨基甲?；⒈交被酋；?、AR1、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q(q為0、1或2)、N-(AR2)氨基甲?；?AR2)氨基磺?；?；其中(TAfa)中的任何苯基基團(tuán)可任意地被最多三個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、氰基、三氟甲基、硝基、鹵素和C1-4烷基磺?；娜〈〈?TAfb)為式-≡-H或-≡-C1-4烷基的炔基；(TAfc)-X1-Y1-AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3a或-X1-Y1-AR3b；其中X1為直接的鍵或-CH(OH)-，和Y1為-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(=S)NH-(CH2)m-或-C(=O)O-(CH2)m-；或其中X1為-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-，和Y1為-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(=S)NH-(CH2)m-、-C(=O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；或其中X1為-CH2O-、-CH2NH-或-CH2N(C1-4烷基)-，和Y1為-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C(=S)NH-(CH2)m-；以及另外地，當(dāng)X1為-CH2NH-或-CH2N(C1-4烷基)-時(shí)，Y1為-SO2-，當(dāng)X1為-CH2O-或-CH2N(C1-4烷基)-時(shí)，Y1為-(CH2)m-；其中n為1、2或3；m為0、1、2或3及q為0、1或2；當(dāng)Y1為-(CH2)m-NH-(CH2)m-時(shí)，m獨(dú)立地選自0、1、2或3。
人們應(yīng)當(dāng)可以理解，當(dāng)X1值為兩原子連接且可寫成如-CH2NH-時(shí)，左邊部分(這里為-CH2-)與式(TAf1)至(TAf6)的基團(tuán)鍵合，右邊部分(這里是-NH-)與(TAfc)定義中的-Y1-鍵合。類似地，當(dāng)Y1為兩原子連接且可寫成如-CONH-時(shí)，Y1的左邊部分(這里為-CO-)與-X1-的右邊部分鍵合，而-Y1-的右邊部分(這里是-NH-)與(TAfc)定義中的AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a或AR3b部分鍵合。
優(yōu)選地，R6為氫或C1-4烷基，R4和R5獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基或R4和R5之一選自(TAfa)。(TAf1)至(TAf6)上的其它優(yōu)選取代基將在實(shí)施例中說(shuō)明。
(TAg)當(dāng)T為碳連接的環(huán)庚三烯酚-3-酮或環(huán)庚三烯酚-4-酮時(shí)，在不與連接位置(TAg)相鄰的位置上任選取代，T優(yōu)選地選自式(TAg1)、(TAg2)或(TAg3)。當(dāng)以Q1或Q2(特別尤其是Q1)形式存在且X為-O-時(shí)，上述(TAg)的優(yōu)選基團(tuán)為特別優(yōu)選。 其中R7選自(TAga)氫、C1-4烷基{任意地被獨(dú)立選自氟、羥基、C1-4烷氧基和-NRvRw的一個(gè)或兩個(gè)取代基(不包括成對(duì)的二取代)}；或(TAgb)R8-O-、R8-S-、R8-NH-或R8R8-N-；其中R8選自(如果適當(dāng)?shù)脑?，?dú)立地選自)氫、C1-4烷基或C3-8環(huán)烷基{二者任意地被獨(dú)立地選自羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和-NRvRw的一個(gè)或兩個(gè)取代基(不包括成對(duì)的二取代)取代}、C2-4鏈烯基{任意地被一個(gè)或兩個(gè)-NRvRw取代基取代}、C1-4烷酰基{任意地被獨(dú)立地選自-NRvRw和羥基的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代}、苯基-C1-4烷基或吡啶基-C1-4烷基{苯基或吡啶基(優(yōu)選吡啶-4-基)環(huán)任意地被一個(gè)或兩個(gè)-NRvRw取代基取代}；或(TAgc)嗎啉代、硫代嗎啉代、吡咯烷子基{在3-和/或4-位任意獨(dú)立地被C1-4烷基取代}、哌啶子基(在4-位被R9-、R9-O-、R9-S-、R9-NH-或R9R9-N-取代，其中R9選自(如果適當(dāng)?shù)脑?，?dú)立地選自)氫、C1-4烷基{任意地被一個(gè)或兩個(gè)(不包括成對(duì)的二取代)羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或-NRvRw取代})和哌嗪子基{在4-位上任意地被C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺?；〈?，在3-和/或5-位上任意獨(dú)立地被C1-4烷基取代}；其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1-4烷基。
(TC)任選取代基的優(yōu)選值及(TCa)至(TCc)中定義的基團(tuán)如下式(TC1)至(TC4)定義 其中在(TC1)中，＞A3-B3-為＞C(Rq)-CH(Rr)-和G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC2)中，m1為0、1或2；＞A3-B3-為＞C=C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-和G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC3)中m1為0、1或2；＞A3-B3-為＞C(Rq)-CH(Rr)-(除了當(dāng)Rq和Rr二者均為氫時(shí))及G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC4)中，n1為1或2；o1為1或2及n1+o1=2或3；＞A3-B3-為＞C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-及G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；Rp為氫、C1-4烷基(除了當(dāng)這類取代基由＞A3-B3-定義)、羥基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰氧基；
其中在(TC1)、(TC2)和(TC4)中，m1、n1和o1如上文定義；＞A3-B3-為＞N-CH2及G為＞C(R11)(R12)、＞C=O、＞C-OH、＞C-C1-4烷氧基、＞C=N-OH、＞C=N=C1-4烷氧基、＞C=N-NH-C1-4烷基、＞C=N-N(C1-4烷基)2(最后兩個(gè)C1-4烷基基團(tuán)如上文，G可任意地被羥基取代)或＞C=N-N-CO-C1-4烷氧基；其中＞表示兩個(gè)單鍵；Rq為氫、羥基、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷酰氧基；Rr為(如果適當(dāng)?shù)脑?，可?dú)立地為)氫或C1-4烷基；R11為氫、C1-4烷基、氟C1-4烷基、C1-4烷基-硫代-C1-4烷基或羥基-C1-4烷基及R12為-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)，其中m2為0、1或2；及其它除了由G、＞A3-B3-和Rp定義的環(huán)取代基之外，各個(gè)環(huán)系可在不與＞A3-相鄰的碳原子上任意地被最多兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、氟C1-4烷基(包括三氟甲基)、C1-4烷基-硫代-C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷酰氨基-C1-4烷基、羧基C1-4烷氧基羰基、AR-氧甲基、AR-硫代甲基、氧代(=O)(除了當(dāng)G為＞N-Rc且Rc為上文定義的(Rc2)基團(tuán)之外)或獨(dú)立地選自Rc的取代基進(jìn)一步取代；也可為羥基或鹵素(僅僅當(dāng)G為-O-或-S-時(shí)，至少兩個(gè)取代基)；其中AR如下文(ⅠP)中定義；Rc選自上文定義的基團(tuán)(Rc1)至(Rc5)。
為了避免疑惑，()m1、()n1和()o1分別表示(-CH2-)m1、(-CH2-)n1和(-CH2-)o1(如上文任選取代)。
在上文(TC1)至(TC4)及進(jìn)一步任選取代基的定義中，AR優(yōu)選為AR2，進(jìn)一步任選取代基優(yōu)選地不選自Rc所列舉的基團(tuán)。優(yōu)選的G為＞N(Rc)或＞C(R11)(R12)。
對(duì)于任選取代基，特別優(yōu)選(TCa)至(TCc)中定義的基團(tuán)，(TC1)至(TC4)包含在下列(TC5)至(TC11)中 其中Rc為上文或下文所列舉的所有基團(tuán)。
特別優(yōu)選(TC5)、(TC6)、(TC7)和(TC9)，最優(yōu)選(TC5)，其中Rc具有上文或下文所列舉的任何基團(tuán)(特別是R13CO-，下文將給出優(yōu)選的R13)。在(TC5)中，Rc優(yōu)選地選自基團(tuán)(Rc2)，特別是R13CO-，其中下文將給出優(yōu)選的R13。在(TC7)中，Rc優(yōu)選地選自基團(tuán)(Rc3)和(Rc4)。
當(dāng)以Q1或Q2(特別是Q1)形式存在且當(dāng)X為-O-時(shí)，特別優(yōu)選上文優(yōu)選的(TCa)至(TCc)。
(TDa)當(dāng)T為(TDa)中定義的二環(huán)螺-環(huán)系時(shí)，優(yōu)選式(TDa1)至(TDa9)。當(dāng)以Q1或Q2(特別是Q1)形式存在且當(dāng)X為-O-時(shí)，特別優(yōu)選上文優(yōu)選的(TDa)。 其中(ⅰ)A4連接的基團(tuán)為單原子或sp3或sp2碳原子(如果適當(dāng)?shù)脑挘蓭в须p鍵，取向?yàn)槿我环较?；及(ⅱ)在標(biāo)記有*和**的位置上的環(huán)碳原子之一被下述基團(tuán)之一取代-NRc-、＞CH-NHRc、＞CH-NRc-C1-4烷基、＞CH-CH2-NHRc、＞CH-CH2-NRc-C1-4烷基[其中中心-CH2-鏈連接任意地被C1-4烷基一-或二-取代]；條件是當(dāng)A4氮原子或sp2碳原子時(shí)，標(biāo)記有*的位置在含A4環(huán)中不被-NH-替代，且在(TDa1)、(TDa4)和(TDa5)中，標(biāo)記有*的位置在三元環(huán)中不被-NH-替代；(ⅲ)環(huán)系可在可利用的環(huán)碳原子上任意地(進(jìn)一步)被最多兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、氟C1-4烷基(包括三氟甲基)、C1-4烷基-硫代-C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷酰氨基-C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、AR2-氧甲基、AR2-硫代甲基、氧代(=O)(除了當(dāng)環(huán)包含＞N-Rc且Rc為基團(tuán)(Rc2)時(shí)之外)的取代基取代；也可為羥基或鹵素；其中Rc具有上文或下文所列舉的任何基團(tuán)。
(TDb)當(dāng)T為含如(TDb)中定義的1、2、或3個(gè)碳原子橋的7-、8-或9-元二環(huán)系時(shí)，優(yōu)選式(TDb1)至(TDb14)所示的環(huán)骨架定義的基團(tuán)7-元環(huán)骨架 8-元環(huán)骨架 9-元環(huán)骨架 其中(ⅰ)環(huán)系包含0、1或2個(gè)環(huán)氮原子(且任意地進(jìn)一步包含O或S環(huán)雜原子)，及當(dāng)存在環(huán)氮原子時(shí)，除了(TDb1)中的3-元環(huán)部分之外，O或S雜原子可位于任何位置；(ⅱ)在任一環(huán)的任何位置(不是橋頭位置或(TDb2)、(TDb6)和(TDb11)的4-元環(huán)中的sp2碳原子位置)上，環(huán)系通過(guò)環(huán)氮原子或環(huán)sp3或sp2碳原子連接(如果適當(dāng)?shù)脑?，可帶有雙鍵，取向?yàn)槿我环较?；
(ⅲ)在不與連接位置相鄰的位置上的環(huán)碳原子之一可被下列基團(tuán)之一取代(除了當(dāng)環(huán)包含O和S雜原子)-NRc-[不位于橋頭位置]、＞C(H)-NHRc、＞C(H)-NHRc-C1-4烷基、＞C(H)-CH2-NHRc、＞C(H)-CH2-NRc-C1-4烷基[其中當(dāng)取代發(fā)生在橋頭位置時(shí)，括號(hào)中所示的氫原子不存在，其中中心-CH2-鏈連接可任意地被C1-4烷基一-或二-取代]；條件是當(dāng)環(huán)系通過(guò)環(huán)氮原子或sp2碳原子連接時(shí)，環(huán)碳原子被-NRc-、O或S的任何取代為遠(yuǎn)離連接位置的至少兩個(gè)碳原子；以及(ⅳ)正如在(TDa)中描述的二環(huán)螺-環(huán)系，環(huán)系在存在的碳原子上任意地(進(jìn)一步)取代；其中Rc為上文或下文所列舉的任何基團(tuán)。
人們將意識(shí)到，不穩(wěn)定的抗-Bredt化合物不包括在本定義中(即具有其中sp2碳原子朝向橋頭位置的結(jié)構(gòu)(TDb3)、(TDb4)、(TDb7)、(TDb8)、(TDb9)、(TDb12)、(TDb13)和(TDb14)的化合物)。
特別優(yōu)選的(TDb)為下式(TDb4)、(TDb8)和/或(TDb9)；其中Rc為上文或下文所列舉的任何基團(tuán)。當(dāng)以Q1或Q2(特別是Q1)形式存在且當(dāng)X為-O-時(shí)，特別優(yōu)選上文優(yōu)選的(TDb)。 本發(fā)明另一實(shí)施方案提供了由下式(ⅠP)定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯， 其中X為-O-或-S-；HET為C-連接的含1或2個(gè)N原子的6-元雜環(huán)(條件是不包括嘧啶-2-基)，其中環(huán)可在存在的C原子被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、氨基C、1-4烷氨基、C1-4烷氧基和鹵素的取代基取代(條件是當(dāng)N原子與X-連接相鄰時(shí)，在與該N原子相鄰的任何C原子上沒(méi)有取代基)；其中R2和R3獨(dú)立地為氫或氟；Rp為氫、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基或C2-4烷酰氧基；＞A-B-為式＞C=C(Rr)-、＞CHCHRr-、＞C(OH)CHRr-或＞N-CH2-(＞表示兩個(gè)單鍵)，其中Rr為氫或C1-4烷基；D為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞NRcp；Rp1和Rp2獨(dú)立地為氧代(=O)[但不是當(dāng)Rcp為下述基團(tuán)(PC)之時(shí)]、C1-4烷基、C1-4烷酰氨基-C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、AR-氧基甲基、AR-硫代甲基(其中AR如下文定義)或獨(dú)立地如下文Rcp定義，條件是Rp1和Rp2不為苯基、芐基、AR(如下文定義)、四唑環(huán)系、環(huán)戊基或環(huán)己基；以及當(dāng)D為-O-或-S-時(shí)，Rp1和Rp2可另外獨(dú)立地為羥基和溴；其中Rcp選自下列(PA)至(PE)(PA)羥基、氰基2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基；(PB)苯基、芐基、AR(如下文定義)或四唑環(huán)系[在四唑環(huán)的1-或2-位任意地被C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或C1-4烷酰基一-取代]，其中四唑環(huán)系通過(guò)環(huán)碳原子與＞NRcp之=中的氮原子相連；(PC)R13pCO-、R13pSO2-或R13pCS-，其中R13p選自(PCa)至(PCf)(PCa)AR(如下文定義)；(PCb)環(huán)戊基或環(huán)己基、1,3-二氧戊環(huán)-4-基、1,3-二氧雜環(huán)乙-4-基或1,4-二氧雜環(huán)乙-2-基[任意地被獨(dú)立地選自C1-4烷基(包括成對(duì)的二取代)、羥基(但包括被羥基取代的1,3-二氧戊環(huán)-4-基、1,3-二氧雜環(huán)乙-4-基或1,4-二氧雜環(huán)乙-2-基)、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、乙酰氨基、C1-4烷酰基、氰基和三氟甲基的取代基一-或二-取代]；(PCc)氫、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、C1-4烷氨基、二-(C1-4烷基)氨基、2-(5-或6-元雜芳基)乙烯基、2-(5-或6-元(部分)氫化的雜芳基)乙烯基、2-苯基乙烯基[其中雜芳基或苯基取代基在其存在的碳原子上被最多三個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷氧基、鹵素、氰基和(僅對(duì)于苯基取代基)C1-4烷基磺?；娜〈我獾厝〈鷀；(PCd)C1-10烷基[被各自獨(dú)立地選自羥基和氨基的一個(gè)和多個(gè)基團(tuán)(包括成對(duì)的二取代)任意地取代，或被氰基、鹵素、C1-10烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-6烷酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C2-6烷?；被?、C1-4烷基S(O)pNH-、C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-、氟C1-4烷基S(O)pNH-、氟C1-4烷基S(O)p(C1-4烷基)N-膦?；?、C1-4烷氧基(羥基)磷?；⒍?C1-4烷氧基磷?；?、C1-4烷基S(O)q-、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基、苯基氨基、萘基氨基、苯基S(O)q-、萘基S(O)q-[其中所述苯基和萘基基團(tuán)任意地被最多三個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷氧基、鹵素和氰基的取代基取代]，或CY(如下文定義)，其中p為1或2且q為0、1或2]；(PCe)R14pC(O)OC1-6烷基，其中R14p任選取代的5-或6-元雜芳基、任選取代的苯基、C1-4烷氨基、芐氧基-C1-4烷基或任選取代的C1-10烷基；(PCf)R15pO-，其中R15p為芐基或任選取代的C1-6烷基；(PD)RdOC(Re)=CHC(=O)-、RfC(=O)C(=O)-、RgN=C(Rh)C(=O)-或RiNHC(Rj)=CHC(=O)-，其中Rd為C1-6烷基；Re為氫或C1-6烷基，或Rd和Re一起形成C3-4亞烷基鏈；Rf為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羥基C2-6烷氧基、C1-4烷氨基C2-6烷氧基、二-C1-6烷基；Ri為氫、C1-6烷基、任選取代的苯基或任選取代的5-或6-元雜芳基[及其(部分)氫化形式]和Rj為氫或C1-6烷基；(PE)R16pCH(R17p)(CH2)mp-，其中mp為0或1；R17p為氟、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基或羥基(條件是當(dāng)mp為0是，R17p不為氟或羥基)及R16p為氫或C1-4烷基；其中AR為任選取代的苯基、任選取代的苯基C1-4烷基、任選取代的萘基、任選取代的5-或6-元雜芳基；其中AR也可以是任選取代的5/6或6/6二環(huán)環(huán)系，其中二環(huán)雜芳基環(huán)系可通過(guò)包含二環(huán)系的任一環(huán)中的碳原子連接，且其中一-和二環(huán)雜芳基環(huán)系二者均通過(guò)環(huán)碳原子連接并可(部分)氫化；其中CY選自(ⅰ)環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基環(huán)；(ⅱ)5-或6-元雜芳基、5-或6-元雜芳基氧基、5-或6-元雜芳基-S(O)q-、5-或6-元雜芳基氨基[及其(部分)氫化形式]，和(ⅲ)5/6或6/6二環(huán)雜芳基、5/6或6/6二環(huán)雜芳氧基、5/6或6/6二環(huán)雜芳基-S(O)q-、5/6或6/6二環(huán)雜芳基氨基[及其(部分)氫化形式]；其中q為0、1或2以及上述CY中的任何環(huán)系均可任意地被最多三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基[當(dāng)CY在(ⅰ)中為環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)時(shí)，包括成對(duì)的二取代]、?；?、氧代和硝基-C1-4烷基的取代基取代。
為了避免疑惑，膦酰基為-P(O)(OH)2；C1-4烷氧基(羥基)-磷酰基為-O-P(O)(OH)2的一-C1-4烷氧基衍生物；以及二-C1-4烷氧基磷酰基為-O-P(O)(OH)2的二-C1-4烷氧基衍生物。
在式(ⅠP)的該實(shí)施方案中，“5-或6-元雜芳基”和“雜芳基(單環(huán))環(huán)”是指5-或6-元芳基環(huán)，其中(除非另外說(shuō)明)1、2或3個(gè)環(huán)原子選自氮、氧和硫。除非另外說(shuō)明，這類環(huán)為完全芳族。5-或6-元雜芳基環(huán)系的特定實(shí)例為呋喃、吡咯烷、咪唑烷、三唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑和噻吩。
在式(IP)的該實(shí)施方案中，“5/6或6/6二環(huán)雜芳基環(huán)系”和“雜芳基(二環(huán))環(huán)”是指包含與5元環(huán)或另一個(gè)6-元環(huán)稠合的6-元環(huán)的芳族二環(huán)環(huán)系，二環(huán)環(huán)系包含1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。除非另外說(shuō)明，這類環(huán)為完全芳族。5/6或6/6二環(huán)環(huán)系的特定實(shí)例為吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯丙異噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、吡啶并咪唑、嘧啶并咪唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、2,3-二氮雜萘、噌啉和萘啶。
烷基、苯基(及含苯基的部分)和萘基基團(tuán)及R14p、R15p、Ri和AR中的雜芳基(一或二環(huán))環(huán)中的環(huán)碳原子的特定任選取代基包括鹵素、C1-4烷基、羥基、硝基、氨基甲?；1-4烷基氨基甲?；?、二-(C1-4烷基)氨基甲?；⑶杌?、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-4烷氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基S(O)q-(q為0、1或2)、羧基、C1-4烷氧基羰基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)2氨基、C1-4烷酰氨基、苯甲酰氨基、苯甲?；?、苯基(被最多三個(gè)選自鹵素、C1-4烷氧基或氰基的取代基任選取代)、呋喃、吡咯烷、咪唑、三唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、噻吩、肟基C1-4烷基、C1-4烷氧基亞氨基C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、鹵素-C1-4烷基、硝基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷磺酰氨基、氨基磺?；1-4烷氨基磺?；投?(C1-4烷基)氨基磺?；?。苯基和萘基基團(tuán)及R14p、Ri和AR中的雜芳基(一-或二環(huán))環(huán)可在環(huán)碳原子上被一-或二-取代，其中取代基獨(dú)立地選自上列特定的任選取代基。
在本說(shuō)明書中，“烷基”包括直鏈和支鏈結(jié)構(gòu)。其中C1-6烷基包括丙基、異丙基和叔丁基。然而，單獨(dú)的烷基基團(tuán)(如“丙基”)是指僅僅特定的直鏈基團(tuán)，而單獨(dú)的支鏈烷基基團(tuán)(如“異丙基”)是指僅僅特定的支鏈基團(tuán)。類似的規(guī)則也可用于其它基團(tuán)，如鹵素C1-4烷基包括1-溴甲基和2-溴甲基。
下文給出了本說(shuō)明書中某些取代基和基團(tuán)的特定且合適的實(shí)例。如果適當(dāng)?shù)脑?，這些實(shí)例可在具有上文或下文公開的任何定義和實(shí)施方案的條件下使用。
C1-4烷基和C1-5烷基的實(shí)例包括甲基、乙基及丙基和異丙基；C1-6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基和己基；C1-10烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基；C1-4烷酰氨基-C1-4烷基的實(shí)例包括甲酰氨基甲基、乙酰氨基甲基和乙酰氨基乙基；羥基C1-4烷基和羥基C1-6烷基的實(shí)例包括羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基和3-羥丙基；C1-4烷氧基羰基的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基；2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基的實(shí)例包括2-(甲氧基羰基)乙烯基和2-(乙氧基羰基)乙烯基；2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基的實(shí)例包括2-氰基-2-甲基乙烯基和2-氰基-2-乙基乙烯基；2-硝基-2-(C1-4烷基)乙烯基的實(shí)例包括2-硝基-2-甲基乙烯基和2-硝基-2-乙基乙烯基；2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基的實(shí)例包括2-(甲氨基羰基)乙烯基和2-(乙氨基羰基)乙烯基；C2-4鏈烯基的實(shí)例包括烯丙基和乙烯基；C2-4炔基的實(shí)例包括乙炔基和2-丙炔基；C1-4烷?；膶?shí)例包括甲酰基、乙酰基和丙?；籆1-4烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；C1-6烷氧基和C1-10烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；C1-4烷硫基的實(shí)例包括甲硫基和乙硫基；C1-4烷氨基的實(shí)例包括甲氨基、乙氨基和丙氨基；二-(C1-4烷基)氨基的實(shí)例包括二甲氨基、N-乙基-N-甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-丙氨基和二丙氨基；鹵素的實(shí)例包括氟、氯和溴；C1-4烷基磺?；膶?shí)例包括甲磺?；鸵一酋；?；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-6烷氧基-C1-6烷氧基的實(shí)例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基的實(shí)例包括2-(甲氧基甲氧基)乙氧基、2-(甲氧基乙氧基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基和2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基；C1-4烷基S(O)2氨基的實(shí)例包括甲基磺?；被鸵一酋；被籆1-4烷酰氨基和C1-6烷酰氨基的實(shí)例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基；C1-4烷氧基羰基氨基的實(shí)例包括甲氧基羰基氨基和乙氧基羰基氨基；C1-4烷基-N-C1-6烷酰氨基的實(shí)例包括N-甲基乙酰氨基、N-乙基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；C1-4烷基S(O)pNH-(其中p為1或2)的實(shí)例包括甲基亞磺酰氨基、甲基磺酰氨基、乙基亞磺酰氨基和乙基磺酰氨基；C1-4烷基S(O)p(C1-4烷基)N-(其中p為1或2)的實(shí)例包括甲基亞磺?；装被?、甲基磺酰基甲氨基、2-(乙基亞磺?；?乙氨基和2-(乙基磺?；?乙氨基；氟C1-4烷基S(O)pNH-(其中p為1或2)的實(shí)例包括三氟甲基亞磺酰氨基和三氟甲基磺酰氨基；氟C1-4烷基S(O)p(C1-4烷基)NH-(其中p為1或2)的實(shí)例包括三氟甲基亞磺?；装被腿谆酋；装被?；C1-4烷氧基(羥基)磷酰基的實(shí)例包括甲氧基(羥基)磷?；鸵已趸?羥基)磷?；?；二-C1-4烷氧基磷酰基的實(shí)例包括二甲氧基磷?；⒍已趸柞；鸵已趸?甲氧基)磷?；籆1-4烷基S(O)q-(其中q為0、1或2)的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒓谆酋；鸵一酋；槐交鵖(O)q-和萘基S(O)q-(其中q為0、1或2)的實(shí)例分別為苯硫基、苯基亞磺?；?、苯基環(huán)磺酰基和萘硫基、萘基亞胺磺酰基和萘基磺?；?；芐氧基-C1-4烷基的實(shí)例包括芐氧基甲基和芐氧基乙基；C3-4亞烷基鏈的實(shí)例為三亞甲基或四亞甲基；C1-6烷氧基-C1-6烷基的實(shí)例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基；羥基-C2-6烷氧基的實(shí)例包括2-羥基乙氧基和3-羥基丙氧基；C1-4烷氨基-C2-6烷氧基的實(shí)例包括2-甲氨基乙氧基和2-乙氨基乙氧基；二-C1-4烷氨基-C2-6烷氧基的實(shí)例包括2-二甲氨基乙氧基和2-二-乙氨基乙氧基；苯基C1-4烷基的實(shí)例包括芐基和苯乙基；C1-4烷基氨基甲?；膶?shí)例包括甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲?；?；二-(C1-4烷基)氨基甲?；膶?shí)例包括二-(甲基)氨基甲?；投?(乙基)氨基甲?；?；肟基C1-4烷基的實(shí)例包括肟基甲基、2-肟基乙基和1-肟基乙基；C1-4烷氧基亞氨基-C1-4烷基的實(shí)例包括甲氧基亞氨基甲基、乙氧基亞氨基甲基、1-(甲氧基亞氨基)乙基和2-(甲氧基亞氨基)乙基；鹵素C1-4烷基的實(shí)例包括鹵代甲基、1-鹵代乙基、2-鹵代乙基和3-鹵代丙基；硝基C1-4烷基的實(shí)例包括硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基和3-硝基丙基；氨基C1-4烷基的實(shí)例包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基C1-4烷基的實(shí)例包括氰基甲基1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；C1-4烷磺酰氨基的實(shí)例包括甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；C1-4烷氨基磺?；膶?shí)例包括甲胺基磺?；鸵野被酋；?；二-C1-4烷氨基磺?；膶?shí)例包括二甲胺基磺酰基、二乙氨基磺?；蚇-甲基-N-乙氨基磺酰基；C1-4烷磺酰氧基的實(shí)例包括甲磺酰氧基、乙磺酰氧基和丙磺酰氧基；C1-4烷酰氧基的實(shí)例包括乙酰氧基；C1-4烷氨基羰基的實(shí)例包括甲氨基羰基和乙氨基羰基；二-(C1-4烷基)氨基羰基的實(shí)例包括二甲氨基羰基和二乙氨基羰基；C3-8環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；C4-7環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；二-(N-C1-4烷基)氨基甲基亞氨基的實(shí)例包括二甲氨基甲基亞氨基和二乙氨基甲基亞氨基。
對(duì)于包含一個(gè)雜原子的那些AR2，特別優(yōu)選的AR2包括呋喃、吡咯烷、噻吩；對(duì)于包含一至四個(gè)N原子的那些AR2，優(yōu)選吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、1,2,3-&1,2,4-三唑和四唑；對(duì)于包含一個(gè)N原子和一個(gè)O原子的那些AR2，優(yōu)選噁唑、異噁唑和惡嗪；對(duì)于包含一個(gè)N原子和一個(gè)S原子的那些AR2，優(yōu)選噻唑和異噻唑；對(duì)于包含兩個(gè)N元至和一個(gè)S原子的那些AR2，優(yōu)選1,2,4-和1,3,4-噻二唑。
特別的AR2a實(shí)例包括如二氫吡咯(尤其是2,5-二氫吡咯-4-基)和四氫吡啶(尤其是1,2,5,6-四氫吡啶-4-基)。
特別的AR2b包括如四氫呋喃、吡咯烷、嗎啉(優(yōu)選嗎啉代)、硫代嗎啉(優(yōu)選硫代嗎啉代)、哌嗪(優(yōu)選哌嗪子基)、咪唑烷和哌啶、1,3-二氧戊環(huán)-4-基、1,3-二氧雜環(huán)乙-4-基、1,3-二氧雜氣環(huán)乙烷-5-基和1,4-二氧雜環(huán)乙-2-基。
特別的AR3包括如包含含一個(gè)氮原子及任意的1至3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元雜芳基的二環(huán)苯并稠合環(huán)系。這類環(huán)系的特例包括如吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑喹啉、喹喔啉、喹唑啉、2,3-二氮雜萘和噌啉。
AR3的其它特例包括在兩個(gè)環(huán)中均含雜原子的5/5-、5/6-和6/6-二環(huán)系。這類環(huán)系的特例包括如嘌呤和萘啶。
AR3進(jìn)一步的特例包括含有至少一個(gè)橋頭氮原子和任意的另外選自氧、硫和氮的1-3個(gè)雜原子的二環(huán)雜芳基環(huán)系。這類環(huán)系的特例包括如3H-吡咯并[1,2-a]吡咯、吡咯并[2,1-b]噻唑、1H-咪唑并[1,2-a]吡咯、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑、1H-咪唑并[1,5-a]吡咯、吡咯并[1,2-b]異噁唑、咪唑并[5,1-b]噻唑、咪唑并[2,1-b]噻唑、中氮茚、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]吡嗪、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[2,1-c]-s-三唑、s-三唑[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,5-a]吡嗪、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]吡嗪、s-三唑并[4,3-a]嘧啶、咪唑并[5,1-b]噁唑和咪唑并[2,1-b]噁唑。這類環(huán)系的其它特例包括如[1H]-吡咯并[2,1-c]惡嗪、[3H]-噁唑并[3,4-a]吡啶、[6H]-吡咯并[2,1-c]惡嗪和吡啶并[2,1-c][1,4]惡嗪。其它5/5-二環(huán)環(huán)系的特例包括咪唑并噁唑或咪唑并噻唑，特別是咪唑并[5,1-b]噻唑、咪唑并[2,1-b]噻唑、咪唑并[5,1-b]噁唑或咪唑并[2,1-b]噁唑。
AR3a和AR3b的特例包括如吲哚、1,3,4,6,9,9a-六氫吡啶并[2,1c][,4]惡嗪-8-基、1,2,3,5,8,8a-六氫咪唑并[1,5a]吡啶-7-基、1,5,8,8a-四氫噁唑并[3,4a]吡啶-7-基、1,5,6,7,8,8a-六氫噁唑并[3,4a]吡啶-7-基、(7aS)[3H,5H]-1,7a-二氫吡咯并[1,2c]噁唑-6-基、(7aS)[5H]-1,2,3,7a-四氫吡咯并[1,2c]咪唑-6-基、(7aR)[3H,5H]-1,7a-二氫吡咯并[1,2c]噁唑-6-基、[3H,5H]-吡咯并[1,2-c]噻唑-6-基、[3H,5H]-1,7a-二-氫吡咯并[1,2-c]噻唑-6-基、[1H]-3,4,8,8a-四氫吡咯并[2,1-c]惡嗪-7-基、[3H]-1,5,8,8a-四氫噁唑并[3,4-a]吡啶-7-基、[3H]-5,8-二氫噁唑并[3,4-a]吡啶-7-基和5,8-二氰咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基。
特別的AR4包括如吡咯并[a]喹啉、2,3-吡咯并異喹啉、吡咯并[a]異喹啉、1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑、9H-咪唑并[1,2-a]吲哚、5H-咪唑并[2,1-a]異吲哚、1H-咪唑并[3,4-a]吲哚、咪唑并[1,2-a]喹啉、咪唑并[2,1-a]異喹啉、咪唑并[1,5-a]喹啉和咪唑并[5,1-a]異喹啉。
這里使用的命名規(guī)則參見如“Heterocyclic Compounds(Systemswith bridgehead nitrogen),W.L.Mosby(Interscience PublisherInc.,New York),1961,Parts 1 and 2”。
除非另外說(shuō)明，在所列舉的任選取代基中，所述取代優(yōu)選不是成對(duì)的二取代。如果另外沒(méi)有陳述，特定基團(tuán)的適宜任選取代基是這里類似基團(tuán)中所述的那些基團(tuán)。
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2上的適宜取代基為(在存在的碳原子上)最多三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基C1-4烷基{任意地被獨(dú)立地選自羥基、三氟甲基C1-4烷基S(O)q-(q為0、1或2)(這種最后的取代基僅僅優(yōu)選位于AR1上)、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基、C1-4烷酰氨基、-CONRvRw的取代基取代(優(yōu)選一個(gè)取代基)}、三氟甲基、羥基、鹵素、硝基、氰基、硫醇、C1-4烷氧基、C1-4烷酰氧基、二甲氨基亞甲基氨基羰基、二-(N-C1-4烷基)氨基乙基亞氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷?；?、C1-4烷基SO2氨基、C2-4鏈烯基{任意地被羧基或C1-4烷氧基羰基取代}、C2-4炔基、C1-4烷酰氨基、氧代(=O)、硫氧(=S)、C1-4烷酰氨基{C1-4烷?；扇我獾乇涣u基取代}、C1-4烷基S(O)q-(q為0、1或2){C1-4烷基可任意地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氰基、羥基和C1-4烷氧基取代}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1-4烷基]。
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2以及烷基基團(tuán)上的進(jìn)一步適宜的取代基為(在存在的碳原子上)最多三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基三氟甲氧基、苯甲酰氨基、苯甲?；?、苯基{任意的最多被三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷氧基或氰基的取代基取代}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、噻吩、肟基C1-4烷基、C1-4烷氧基亞氨基C1-4烷基、鹵素-C1-4烷基、C1-4烷磺酰氨基、-SO2NRvRw[其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1-4烷基]。
Ar2b(如1,3-二氧戊環(huán)-4-基、1,3-二氧雜環(huán)乙-4-基、1,3-二氧雜環(huán)乙-5-基或1,4-二氧雜環(huán)乙-2-基)上的優(yōu)選任選取代基被獨(dú)立地選自下列取代基一-或二-取代C1-4烷基(包括成對(duì)的二取代)、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、乙酰氨基、C1-4烷?；?、氰基、三氟甲基和苯基。
CY1 & CY2上的優(yōu)選任選取代基被獨(dú)立地選自下列取代基一-或二-取代C1-4烷基(包括成對(duì)的二取代)、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、乙酰氨基、C1-4烷?；⑶杌腿谆?。
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a上的適宜取代基為(在存在的氮原子上，其中這類取代基不會(huì)導(dǎo)致季銨化)C1-4烷基、C1-4烷?；鵾其中C1-4烷基和C1-4烷?；鶊F(tuán)任意地被獨(dú)立地選自氰基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-4烷基S(O)q-(其中q為0、1或2)、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷酰氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1-4烷基]的取代基(優(yōu)選一個(gè)取代基)取代}、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基羰基或氧代(形成N-氧化物)。
適宜的可藥用鹽包括酸加成鹽，如甲磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽和(次優(yōu)選)氫溴酸鹽。與磷酸和硫酸形成的鹽也是適宜的。另一方面適宜的鹽是堿鹽，如堿金屬鹽(如鈉鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、有機(jī)胺鹽(如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二苯甲胺、N,N-二芐基乙胺、三-(2-羥乙基)胺、N-甲基d-葡萄胺)和氨基酸(如賴氨酸)。根據(jù)帶電基團(tuán)的數(shù)量和陽(yáng)離子或陰離子的價(jià)數(shù)，可具有多個(gè)陽(yáng)離子或陰離子。優(yōu)選的可藥用鹽為鈉鹽。
然而，為了利于制備過(guò)程中鹽的分解，不論是否可藥用，優(yōu)選在所選擇的溶劑中溶解性較差的鹽。
式(Ⅰ)化合物可以前藥形式給藥，該前藥在人或動(dòng)物體中可分解得到式(Ⅰ)化合物。前藥可用于改變或提高母體化合物的物理和/或藥物動(dòng)力學(xué)性能，在母體化合物包含適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)或取代基時(shí)，可生成該前藥，所述適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)或取代基能夠衍生成前藥。前藥的實(shí)例包括式(Ⅰ)化合物的體內(nèi)可水解酯或其可藥用鹽。
現(xiàn)有技術(shù)中公知的各種形式的前藥可參見a)Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)and Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,editedby K.Widder,et al.(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,edited byKrogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5"Design andApplication of Prodrugs", by H. Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1982)；d)H.Bundgaard,et al.,Journal of PharmaceuticalSciences,77,285(1988)；ande)N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32,692(1984).
含有羧基或羥基基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物的體內(nèi)可水解酯或其可藥用鹽為如在人或動(dòng)物體內(nèi)能夠水解成母體酸或醇的可藥用酯。羧基的適宜可藥用酯包括C1-6烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(如戊酰氧基甲基酯)、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(如1-環(huán)己基羰基氧基乙基)；1,3-二氧雜環(huán)戊-2-酮基甲基酯(如5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊-2-基甲基)；以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯(如1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。它們可在本發(fā)明化合物中的任何羧基基團(tuán)上生成。
含有羥基的本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的體內(nèi)可水解酯或其可藥用鹽包括無(wú)機(jī)酯(如磷酸酯，包括氨基磷酸環(huán)酯)和α-酰氧基烷基酯及相關(guān)的能夠體內(nèi)水解生成母體羥基的化合物。α-酰氧基烷基酯的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基酯和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基酯。形成羥基的體內(nèi)可水解酯的選擇包括C1-10烷?；?、苯甲酰基、苯基乙酰基及取代的苯甲?；捅交阴；?、C1-10烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二-C1-4烷基氨基甲?；蚇-(二-C1-4烷氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二-C1-4烷氨基乙酰基和羧基乙?；１郊柞；系娜〈鶎?shí)例包括氯甲基或氨基甲基、C1-4烷氨基乙基和二-(C1-4烷基)氨基甲基，以及通過(guò)亞甲基連接基團(tuán)由環(huán)氮原子與苯甲?；h(huán)的3-或4-位相連的嗎啉代和哌嗪子基。
式(Ⅰ)化合物的一些適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)可水解酯描述在本說(shuō)明書所列舉的定義中，例如通過(guò)定義(Rc2d)及(Rc2c)中某些基團(tuán)所描述的體內(nèi)可水解酯。式(Ⅰ)化合物的是當(dāng)體內(nèi)可水解酯如下文所述。例如1,2-二醇可還化成式(PD1)環(huán)酯和式(PD2)焦磷酸酯 特別有趣的是，當(dāng)1,2-二醇位于與通過(guò)(TC4)中的氮原子賦予式Rc的取代基中的羰基相連的C1-4烷基鏈上時(shí)，即可環(huán)化成前藥。其中(PD1)和(PD2)中的HO-基團(tuán)被C1-4烷基、苯基或芐基保護(hù)的式(Ⅰ)化合物的酯是有用的制備這類前藥的中間體。
另外的體內(nèi)可水解酯包括氨基磷酸酯，也包括其中任何游離的羥基基團(tuán)獨(dú)立的形成式(PD3)磷?；?npd為1)或氧膦基(npd為0)酯的式(Ⅰ)化合物 制備這類酯的有用中間體包括含式(PD3)基團(tuán)的化合物，其中(PD3)中的一個(gè)或兩個(gè)-OH基團(tuán)獨(dú)立地被C1-4烷基(這類化合物本身也是有趣的化合物)、苯基或苯基-C1-4烷基(這類苯基任意地被1或2個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、硝基、鹵素和C1-4烷氧基的基團(tuán)取代)保護(hù)。
因此，含如(PD1)、(PD2)和(PD3)基團(tuán)的前藥可通過(guò)將包含適當(dāng)羥基的式(Ⅰ)化合物與適當(dāng)保護(hù)的磷?；噭?如含有氯和二烷氨基的離去基團(tuán))反應(yīng)并接著氧化(如果需要的話)和脫保護(hù)而制得。
當(dāng)式(Ⅰ)化合物包含許多游離的羥基基團(tuán)時(shí)，沒(méi)有轉(zhuǎn)變成前藥官能團(tuán)的那些基團(tuán)可被保護(hù)(例如，使用叔丁基-二甲基甲硅烷基基團(tuán))，然后脫保護(hù)。另外，酶解方法可用于選擇性地磷?；兔摿柞；脊倌軋F(tuán)。
其它有趣的體內(nèi)可水解酯包括其中Rc由如R14C(O)OC1-6烷基-CO-(其中R14為如芐氧基-C1-4烷基，或苯基)定義的那些酯。在這種酯的苯基基團(tuán)上的適當(dāng)取代基包括如4-C1-4哌嗪子基-C1-4烷基、哌嗪子基-C1-4烷基和嗎啉代-C1-4烷基。
通過(guò)常規(guī)的方法可形成體內(nèi)可水解酯的可藥用鹽。由此，包含式(PD1)、(PD2)和/或(PD3)基團(tuán)的化合物可離子化(部分或全部)成含有適當(dāng)抗離子數(shù)的鹽。所以，作為實(shí)例，如果式(Ⅰ)化合物的體內(nèi)可水解前藥包含兩個(gè)(PD3)基團(tuán)，則在整個(gè)分子中存在四個(gè)HO-P官能團(tuán)，每個(gè)官能團(tuán)均可形成適當(dāng)?shù)柠}(也就是說(shuō)，整個(gè)分子可形成如一-、二-、三-或四-鈉鹽)。
本發(fā)明化合物在噁唑烷酮環(huán)的C-5位上具有手性中心。式(ⅠA)為藥物活性對(duì)映體 本發(fā)明包括上式純對(duì)映體或其5R和5S對(duì)映體，如外消旋混合物。如果使用對(duì)映體混合物，為了獲得與相同重量的藥物活性對(duì)映體相同的效果，將要使用更大量的對(duì)映體(根據(jù)對(duì)映體的比例)。為了避免疑惑，上式對(duì)映體為5R對(duì)映體。
進(jìn)一步地，相同的式(Ⅰ)化合物可具有不同的手性中心。這應(yīng)當(dāng)理解為本發(fā)明包括全部具有抗菌活性的旋光和非對(duì)映異構(gòu)體，以及外消旋混合物。在現(xiàn)有技術(shù)中，人們已經(jīng)知道如何制備旋光活性形式化合物(例如通過(guò)重結(jié)晶技術(shù)、手性合成、酶解拆分、生物轉(zhuǎn)移或色譜分離的方法，拆分外消旋形式的化合物)以及如何確定下文所述的抗菌活性。
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的式(Ⅰ)化合物所有的互變異構(gòu)形式。
人們也應(yīng)當(dāng)可以理解，某些式(Ⅰ)化合物可以溶劑化形式以及非溶劑化形式(例如水合形式)存在。人們應(yīng)當(dāng)可以理解，本發(fā)明包括具有抗菌活性的全部溶劑化形式。
人們還應(yīng)當(dāng)理解，某些式(Ⅰ)化合物可以同質(zhì)多晶形式存在，本發(fā)明包括具有抗菌活性的全部形式。
如上文所述，我們發(fā)現(xiàn)了許多具有抗廣譜Gram-陽(yáng)性病源體的良好活性的化合物，所述病原體包括公知的對(duì)最常用的抗菌素耐藥的有機(jī)體。物理和/或藥物動(dòng)力學(xué)性能(例如對(duì)哺乳動(dòng)物肽酶代謝的穩(wěn)定性增加)及良好的毒理學(xué)性能是重要的特征。下列化合物具有特別優(yōu)良的物理和/或藥物動(dòng)力學(xué)性能，它們是優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括式(Ⅰ)或式(ⅠP)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯，其中取代基Q、X、HET、T和其它上述取代基具有上文定義或下文定義(如果適當(dāng)?shù)脑?，可采用任何定義或上文或下文描述的實(shí)施方案)優(yōu)選Q選自Q1、Q2、Q4、Q6和Q9；特別是Q1、Q2和Q9；更特別是Q1和Q2；最優(yōu)選Q為Q1。
優(yōu)選T選自(TAf)、(TDb)、或(TC)；特別是(TCb)和(TCc)；更特別是(TC2)、(TC3)和(TC4)；最優(yōu)選(TC5)、(TC7)或(TC9)；最特別是(TC5)。當(dāng)以Q1和Q2(特別是Q1)形式存在時(shí)，這些T基團(tuán)中的任何基團(tuán)均是特別優(yōu)選的。
其它基團(tuán)的優(yōu)選定義(如果適當(dāng)?shù)脑?，可采用任何定義或上文或下文描述的實(shí)施方案)為(a)優(yōu)選X為-O-；(a1)在另一方面，X為-S-；(a2)在另一實(shí)施方案中，X可為-SO-或-SO2-；(b)優(yōu)選HET為吡啶、噠嗪或吡嗪；更有選HET為吡啶-2-基、噠嗪-3-基或吡嗪-2-基；(b1)優(yōu)選HET為未取代；(c)優(yōu)選Rp為氫；(d)優(yōu)選Rp1和Rp2獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羥甲基、C1-4烷氧基甲基或氨基甲?；?e)最優(yōu)選Rp1和Rp2為氫；(f)優(yōu)選R2和R3之一為氫，另一個(gè)為氟；(g)在另一方面，R2和R3二者為氟；(h)優(yōu)選＞A-B-為式＞C=CH-(即Rr優(yōu)選為氫)或＞N-CH2-之一；(i)優(yōu)選D為-O-或＞NRcp；(j)優(yōu)選Rcp為AR、R13PCO-、R13pSO2-、R13pCS-；(k)更有選Rcp為AR(最優(yōu)選芐基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基或吡嗪基)或R13pCO-(特別是R13pCO-)；(l)優(yōu)選AR為5-或6-元雜芳基；更優(yōu)選AR為6-元雜芳基，如吡啶基；(m)苯基和AR、R14p和Ri中的雜芳基(一-和二-環(huán))環(huán)系的碳原子上的優(yōu)選取代基包括鹵素、C1-4烷基、羥基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷基S(O)p-和C1-4烷氧基；
(n)優(yōu)選AR、R14p和Ri中的任選取代環(huán)系為未取代；(n1)在另外的實(shí)施方案中，實(shí)施方案(IP)的(PC)中的R13p定義不包括1,3-二氧戊環(huán)-4-基和1,4-二氧雜環(huán)乙-2-基；(o)優(yōu)選R13p為C1-4烷氧基羰基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基(任意地被一個(gè)或兩個(gè)羥基基團(tuán)或C1-4烷?；鶊F(tuán)取代)、C1-4烷氨基、二甲氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4烷?；谆?、C1-4烷酰氧基C1-4烷基、C1-5烷氧基或2-氰基乙基；(p)更優(yōu)選R13p為1,2-二羥乙基、1,3-二羥丙-2-基、1,2,3-三羥丙-1-基、甲氧基羰基、羥甲基、甲基、甲氨基、二甲氨基甲基、甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、甲氧基、甲硫基、萘基、叔丁氧基或2-氰基乙基；(p1)仍然更優(yōu)選的R13p為1,2-二羥乙基、1,3-二羥丙-2-基或1,2,3-三羥丙-1-基；(q)R14p中C1-10烷基上的優(yōu)選任選取代基為羥基、氰基、氨基、C1-4烷氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基S(O)p-(其中p為1或2)、羧基C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基、哌嗪子基或嗎啉代；(r)R15p中C1-16烷基上的優(yōu)選任選取代基為羥基、C1-4烷氨基、氰基、氨基、C1-4烷氨基、二-(C1-2烷基)氨基、C1-4烷基S(O)p-(其中p為1或2)(s)R14p中的優(yōu)選5-或6-元雜芳基為吡啶基或咪唑-1-基；(t)優(yōu)選R15p為C1-6烷氨基；最優(yōu)選R15p為叔丁基或甲基；(u)優(yōu)選R17p為氰基或氟；(v)優(yōu)選R16p為氫；(w)優(yōu)選CY為萘氧基，特別是萘-1-氧基或萘-2-氧基。
當(dāng)給出式(ⅠP)中取代基的優(yōu)選定義時(shí)，式(Ⅰ)化合物中的相應(yīng)取代基具有相同的優(yōu)選定義(因此，如式(Ⅰ)中的R13和Rc對(duì)應(yīng)于式(ⅠP)中的R13p和Rcp，基團(tuán)D和G具有類似的含義)。對(duì)于式(Ⅰ)化合物，優(yōu)選的Rc為(Rc2)中的定義。上述式(ⅠP)化合物中所列舉的優(yōu)選R13p也是式(Ⅰ)化合物中優(yōu)選的R13。在(Rc2c)定義中，優(yōu)選不包括含有AR2和AR3的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b形式的基團(tuán)。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為式(ⅠB)化合物或其可藥用鹽， 其中HET為吡啶-2-基或吡嗪-2-基(特別是吡啶-2-基)；R2和R3獨(dú)立地為氫或氟；以及Rp1和Rp2獨(dú)立地為氫、羥基、溴、C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羥甲基、C1-4烷氧甲基或氨基甲?；?。
進(jìn)一步特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式(ⅠB)化合物或其可藥用鹽，其中HET為吡啶-2-基或吡嗪-2-基(特別是吡啶-2-基)；R2和R3獨(dú)立地為氫或氟；以及Rp1和Rp2獨(dú)立地為氫、AR-氧基甲基或AR-硫代甲基(其中AR為苯基、苯基-C1-4烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑或噻吩)。
在上述本發(fā)明特別優(yōu)選的式(ⅠB)化合物中，尤其優(yōu)選其中Rp1和Rp2為氫的那些化合物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為式(ⅠC)化合物或其可藥用鹽， 其中HET為吡啶-2-基或吡嗪-2-基(特別是吡啶-2-基)；R2和R3獨(dú)立地為氫或氟；以及Rp1和Rp2獨(dú)立地為氫、AR-氧基甲基或AR-硫代甲基(其中AR為苯基、苯基-C1-4烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑或噻吩)、C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羥甲基、C1-4烷氧基甲基或氨基甲酰基，以及Rcp為氰基、嘧啶-2-基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基或Rcp為式R13pCO-、R13pSO2-或R13pCS-(其中R13p為氫、C1-5烷基[任意地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基和溴的取代基取代，或者被C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)q-、C1-4烷氨基、C1-4烷?；⑤裂趸?、C2-6烷酰氨基或C1-4烷基S(O)pNH-(其中p為1或2和q為0、1或2)一-取代])、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、吡啶并咪唑、嘧啶并咪唑、喹喔啉、喹唑啉、2,3-二氮雜萘、噌啉或萘啶，或R13p為式R14pC(O)OC1-6烷基(其中R14p為C1-6烷基)或Rcp為式RfC(=O)C(=O)-(其中Rf為C1-6烷氧基)。
在上述特別優(yōu)選地本發(fā)明式(ⅠC)化合物中，進(jìn)一步優(yōu)選下述化合物或其可藥用鹽，其中HET為吡啶-2-基或吡嗪-2-基(特別是吡啶-2-基)；R2和R3獨(dú)立地為氫或氟；以及Rp1和Rp2獨(dú)立地為氫、AR-氧基甲基或AR-硫代甲基(其中AR為苯基、苯基-C1-4烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑或噻吩)、C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羥甲基、C1-4烷氧基甲基或氨基甲?；?，以及Rcp為氰基、嘧啶-2-基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基或Rcp為式R13pCO-、R13pSO2-或R13pCS-(其中R13p為氫、C1-5烷基[任意地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基和氨基的取代基取代，或者被C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)q-、C1-4烷氨基、C1-4烷?；?、C2-6烷酰氨基或C1-4烷基S(O)pNH-(其中p為1或2和q為0、1或2)、吡啶一-取代]，或R13p為式R14pC(O)OC1-6烷基(其中R14p為C1-6烷基))或Rcp為式RfC(=O)C(=O)-(其中Rf為C1-6烷氧基)。
在上述特別優(yōu)選地本發(fā)明式(ⅠC)化合物中，特別優(yōu)選下述化合物或其可藥用鹽，其中HET為吡啶-2-基或吡嗪-2-基(特別是吡啶-2-基)；R2和R3獨(dú)立地為氫或氟；以及Rp1和Rp2獨(dú)立地為氫，Rcp為吡啶-2-基(任意地被氰基取代)或Rcp為式R13pCO-(其中R13p為氫、1,3-二氧戊環(huán)-4-基(任意地被C1-4烷基二取代)或C1-5烷基[任意地被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代]或R13p為式R14pC(O)OC1-5烷基(其中R14p為C1-6烷基)。
在上述特別優(yōu)選地本發(fā)明式(ⅠC)化合物中，特別優(yōu)選下述化合物或其可藥用鹽，其中Rcp為式R13pCO-(其中R13p為氫、1,3-二氧戊環(huán)-4-基(任意地被C1-4烷基二取代)或C1-5烷基[任意地被兩個(gè)羥基取代]。
本發(fā)明另一方面提供了優(yōu)選的式(ⅠP)化合物或其可藥用鹽，其中-X-HET為吡啶-2-基氧基或哌嗪-2-基氧基；＞A-B-為＞N-CH2-及D為NRcp，其中Rcp為含有1、2或3個(gè)環(huán)氮原子作為僅有的環(huán)雜原子的6-元雜芳基環(huán)，通過(guò)環(huán)碳原子連接，環(huán)碳原子被獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、三氟甲基、C1-4烷基S(O)q-(其中q為0、1或2)、C1-4烷基S(O)2氨基、C1-4烷酰氨基、羧基、羥基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；-C1-4烷基氨基甲?；⒍?(N-C1-4烷基)氨基甲?；?、C1-4烷氧基、氰基或硝基的一、二或三個(gè)取代基任選取代。
本發(fā)明的另一方面正如緊接著的上一段說(shuō)描述，但是-X-HET為哌嗪-3-基氧基。
在上述兩段中，Rcp優(yōu)選為含有1或2個(gè)環(huán)氮原子的6-元雜芳基環(huán)，優(yōu)選被氰基取代。
在所有上述方面及優(yōu)選的式(ⅠB)或(ⅠC)化合物中，優(yōu)選體內(nèi)可水解酯，特別是磷酰基酯(如式(PD3)所定義，其中npd為1)。
在上文所有定義中，優(yōu)選的化合物如式(Ⅰ)所示，即藥物活性(5(R))對(duì)映體。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括下列化合物(和單個(gè)的異構(gòu)體，其中異構(gòu)體混合物是可能的)及其可藥用鹽本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-(6-氯噠嗪-3-基氧基甲基)-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；
5(R)-嘧啶-4-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-噠嗪-3-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-(4-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-(3-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-(6-氯噠嗪-3-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-噠嗪-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-嘧啶-4-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-(5-氯吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮。
在上述特別的化合物中，特別優(yōu)選下列化合物或其可藥用鹽5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮。
其它優(yōu)選的化合物描述在實(shí)施例中，3-氟苯基化合物的3,5-二氟苯基類似物描述在實(shí)施例中。
制備部分本發(fā)明另一方面提供了制備式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯的方法。人們將可以理解，在下文的某些方法中，為了預(yù)防不必要的反應(yīng)，一些取代基可能需要保護(hù)。對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)工作人員，當(dāng)需要這種保護(hù)時(shí)，他們知道如何就地保護(hù)并在隨后脫保護(hù)。
對(duì)于保護(hù)基團(tuán)，可參見許多該主題的普通教科書， 例如“Protective Groups in Organic Synthesis”by Theodora Green(Publisher:John Wiley & Sons)。保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)文獻(xiàn)中公開或技術(shù)人員公知的常規(guī)方法除去，為了除去所討論的保護(hù)基團(tuán)，這種方法應(yīng)當(dāng)選擇成能夠在對(duì)分子中其它基團(tuán)影響最小的條件下有效地除去保護(hù)基團(tuán)。
因此，如果反應(yīng)物包括如氨基、羧基或羥基基團(tuán)，則需要在這里所提及的一些反應(yīng)中保護(hù)基團(tuán)。
適宜的胺基或烷氨基保護(hù)基團(tuán)為如?；?，例如烷?；?如乙?；?、烷氧基羰基基團(tuán)(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲糖基羰基基團(tuán)(如芐氧基羰基)或芳?；鶊F(tuán)(如苯甲酰基)。上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件有必要根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，?；?如烷?；蛲檠趸驶蚍减；?可利用適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉)，通過(guò)水解除去。另外，?；鶊F(tuán)(如叔丁氧基羰基基團(tuán))可通過(guò)利用適當(dāng)?shù)乃?如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理而除去，而芳基甲氧基羰基基團(tuán)(如芐氧基羰基基團(tuán))可通過(guò)在催化劑(如Pd/C)上氫化或利用路易斯酸(如三(三氟乙酸)硼)處理而除去。另外適宜的伯氨基保護(hù)基團(tuán)為如可通過(guò)利用烷胺(如二甲氨基丙胺)和水肼處理而除去的萘?；鶊F(tuán)。
適宜的羥基保護(hù)基團(tuán)為如?；?，例如烷?；?如乙?；?、芳?；?如苯甲?；?或芳基甲基基團(tuán)(如芐基)。上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件將根據(jù)所選擇的保護(hù)基團(tuán)而作必要的改變。由此，例如?；鶊F(tuán)(如烷?；蚍减；?可利用適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或鈉)水解除去。另外，芳基甲基基團(tuán)(如芐基基團(tuán))可通過(guò)如在催化劑(如Pd/C)上氫化而除去。
適合于羧基的保護(hù)基團(tuán)為如酯化基團(tuán)(如可被除去的甲基和乙基基團(tuán))，該基團(tuán)可通過(guò)利用堿(如氫氧化鈉)水解除去；或者如叔丁基基團(tuán)，該基團(tuán)可通過(guò)利用酸(例如有機(jī)酸，如三氟乙酸)處理而除去；或者如芐基基團(tuán)，該基團(tuán)可通過(guò)在催化劑(如Pd/C)上氫化而除去。
利用樹脂作為保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例將在下文實(shí)施例135 & 136中說(shuō)明。
保護(hù)基團(tuán)可利用化學(xué)領(lǐng)域公知的常規(guī)方法在合成的任何方便步驟中除去。
式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯可通過(guò)應(yīng)用于制備化學(xué)相關(guān)的化合物的公知方法制備。當(dāng)用于制備式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯時(shí)，這種方法給本發(fā)明提供了進(jìn)一步的特征，這將通過(guò)下文有代表性的實(shí)施例說(shuō)明。必要的起始原料將通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)步驟獲得(參見如Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience),Jerry March)。制備這些其實(shí)原料的方法將描述在下文非限定性實(shí)施例中。另外，必要的起始原料可通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的類似步驟獲得。制備必要的起始原料或相關(guān)化合物的資料(可應(yīng)用于形成必要的起始原料)也可在下列專利或申請(qǐng)公開文本中得到，相關(guān)方法部分的內(nèi)容在此引作參考WO99/02525；WO98/54161；WO97/37980；WO97/30981(&US5,736,545)；WO97/21708(& US5,719,154)；WO97/10223；WO97/09328；WO96/35691；WO96/23788；WO96/15130；WO96/13502；WO95/25106(& US5,668,286)；WO95/14684(& US5,652,238)；WO95/07271(& US5,688,792)；WO94/13649；WO94/01110；WO93/23384(& US5,547,950 & US5,700,799)；WO93/09103(& US5,565,571、US5,654,428、US5,654,435、US5,756,732 & US5,801,246)；US5,231,188；US5,247,090；US5,523,403；WO97/27188；WO97/30995；WO97/31917；WO98/01447；WO98/01446；WO99/10342；WO99/10343；WO99/11642；歐洲專利申請(qǐng)Nos.0,359,418和0,609,905；0,693,491 A1(&US5,698,574)；0,694,543 A1(& AU24985/95)；0,694,544 A1(& CA 2,154,024)；0,697,412 A1( &US5,529,998)；0,738,726 A1(&AU 50735/96)；0,785,201 A1(&AU 10123/97)；德國(guó)專利申請(qǐng)Nos. DE 195 14 313 A1(&US5,529,998)；DE 19601 264 A1 (& AU 10098/97)；DE 196 01 265A1(& AU 10097/97)；DE 196 04 223 A1(& AU 12516/97)；DE 19649 095 A1(& AU 12517/97)。
下列專利或申請(qǐng)公開文本也能提供有用的信息，相關(guān)方法部分的內(nèi)容在此引作參考FR 2458547；FR 2500450(& GB 2094299、GB 2141716 & US4,476,136)；DE 2923295(& GB 2028306、GB 2054575、US4,287,351、US4,348,393、US4,413,001、US4,435,415 & US4,526,786)；DE3017499(& GB 2053196、US4,346,102 & US4,372,967)；US4,705,799；歐洲專利申請(qǐng)Nos.0,312,000；0,127,902；0,184,170；0,352,781；0,316,594。
有經(jīng)驗(yàn)的有機(jī)化學(xué)工作人員將能夠使用和應(yīng)用從上述參考文獻(xiàn)獲得的信息，得到必要的起始原料。
由此，本發(fā)明也提供了式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽及體內(nèi)可水解酯可通過(guò)下述方法(a)至(g)制備(除非另外說(shuō)明，基團(tuán)變量如上文定義)(a)通過(guò)修飾取代基或?qū)⑷〈氲搅硪皇?Ⅰ)化合物中去；(b)通過(guò)將式(Ⅱ)化合物， 其中Yp為羥基，與式(b1)HET-OH或(b2)HET-Lg反應(yīng)，其中Lg為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)；(c)通過(guò)將其中Yp為離去基團(tuán)(如鹵素、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)的式(Ⅱ)化合物與能夠促進(jìn)O-烷基化的式HET-OM金屬烷醇化合物反應(yīng)，其中M為堿金屬或另外的金屬，如銀；(d)通過(guò)將其中Zp為異氰酸鹽或胺基團(tuán)的式Q-Zp化合物與式CH2(O)CH-CH2O-HET環(huán)氧化物反應(yīng)；(e)當(dāng)X為-S-時(shí)，通過(guò)與方法(c)類似的方法，其中(e1)能夠促進(jìn)S-烷基化的式HET-SM金屬硫醇化合物，其中M為堿金屬或另外的金屬，如銀；或(e2)另外通過(guò)類似于方法(c)的方法，利用HET-SH和其中Yp為適當(dāng)離去基團(tuán)的式(Ⅱ)化合物；(f)當(dāng)X為-SO-或-SO2-時(shí)，通過(guò)氧化其中X為-S-的化合物；(g)通過(guò)將式(Ⅲ)尿烷化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)， 其中R21為C1-6烷基或芐基；之后，如果必要的話(ⅰ)除去任何保護(hù)基團(tuán)；(ⅱ)形成可藥用鹽；(ⅲ)形成體內(nèi)可水解酯。
反應(yīng)條件及試劑的一般性指導(dǎo)可從下述文獻(xiàn)中獲得AdvancedOrganic Chemistry,4th Edition,Jerry March(publisher:J.Wiley & Sons),1992。必要的起始原料可通過(guò)有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法得到，如方法部分、實(shí)施例部分所描述，或者通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的類似方法獲得。某些參考文獻(xiàn)也提供了(參見上文)制備一些適當(dāng)起始原料的方法，對(duì)于特定的實(shí)例可參見國(guó)際專利申請(qǐng)公開文本W(wǎng)O 97/37980，該文獻(xiàn)在此引作參考。有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員也可利用所描述的類似方法，獲得必要的起始原料。
(a)將一種取代基轉(zhuǎn)變成另一種取代基的方法在本領(lǐng)域中是公知的。例如，烷硫基可被氧化成烷基亞磺酰基或烷基磺?；?，氰基可被還原成氨基，硝基可被還原成氨基，羥基可被烷基化成甲氧基，羥基可被硫代甲基化成芳基硫代甲基和雜芳基硫代甲基(如參見Tet.Lett.,585,1972)，羰基可被轉(zhuǎn)變成硫代羰基(如利用Lawsson試劑)或溴基團(tuán)可被轉(zhuǎn)變成烷硫基基團(tuán)。作為制備式(Ⅰ)化合物的最后步驟，也可將一種Rc基團(tuán)轉(zhuǎn)變成另一種Rc基團(tuán)。
通過(guò)將其中T為鹵素的式(Ⅰ)化合物與適當(dāng)?shù)幕衔锓磻?yīng)形成了一種T基團(tuán)，這樣可將一種式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成另一種是(Ⅰ)化合物。由此，例如，通過(guò)利用公知的Pd(0)偶合技術(shù)，可將鹵素T替換成適當(dāng)?shù)囊蚁┗?、芳族、環(huán)庚三烯酚酮和氮連接的環(huán)系T。
將一種取代基轉(zhuǎn)變成另一種取代基的進(jìn)一步實(shí)例描述在下文非限定性實(shí)施例中。
(b1)當(dāng)使用HET-OH時(shí)，反應(yīng)(b1)可在Mitsunobu條件下進(jìn)行，例如在存在三正丁基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)下，于有機(jī)溶劑(如THF)中，反應(yīng)溫度范圍為0℃-60℃，優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。Mitsunobu條件的細(xì)節(jié)公開在Tet.Letts.,31,699,(1992)；The Mitsunobu Reaction,D.L.Hughes,Organic Reactions,1992,Vol.42,335-656和Progress in the Mitsunobu Reaction,D.L.Hughes,Organic Preparations and Procedures International,1996,Vol.28,127-164中。
(b2)當(dāng)使用HET-Lg時(shí)，反應(yīng)(b2)可利用適當(dāng)?shù)幕钚訦ET并在堿性(如利用如1,8-二氮雜二環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯作為堿)條件下進(jìn)行，所述堿應(yīng)當(dāng)足夠溫和，不會(huì)破壞噁唑烷酮環(huán)的結(jié)構(gòu)。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員欣賞使用適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)Lg(如氯或溴)和反應(yīng)條件。
其中Yp為羥基的式(Ⅱ)化合物可通過(guò)將式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)而獲得 其中R21為C1-6烷基或芐基，R22為C1-4烷基或-S(O)qC1-4烷基，其中q為0、1或2。優(yōu)選R22為C1-4烷基。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物可由化學(xué)技術(shù)人員制得，例如通過(guò)國(guó)際專利申請(qǐng)公開文本W(wǎng)O95/07271、WO97/27188、WO97/30995、WO98/01446和WO98/01446中描述的方法或其它類似的方法，上述文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引作參考。
如果不能市購(gòu)，式HET-OH和HET-Lg化合物可通過(guò)選自標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法、類似于合成結(jié)構(gòu)相似的公知方法或與實(shí)施例描述的方法類似的方法制備。例如標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法描述在Houben Weyl,Methoden derOrganische Chemie中。
(c)&(e)反應(yīng)(c)和(e)在25-60℃溫度范圍內(nèi)于溶劑(如NMP和DMF)中方便地進(jìn)行。
其中Yp為氟的式(Ⅱ)化合物可通過(guò)將其中Yp為羥基的式(Ⅱ)化合物(羥基化合物)與氟化劑(如二乙氨基硫三氟化物)在有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中于0℃至環(huán)境溫度的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)制得。
當(dāng)Yp為氯時(shí)，式(Ⅱ)化合物可通過(guò)將羥基化合物與氯化劑反應(yīng)制得。例如，通過(guò)在環(huán)境溫度至回流的溫度范圍內(nèi)，任意地于氯化劑(如二氯甲烷)中將羥基化合物與硫酰氯反應(yīng)；或者通過(guò)在二氯甲烷中于0℃至環(huán)境溫度的溫度范圍內(nèi)，將羥基化合物與四氯化碳/三苯基膦反應(yīng)。其中Yp為氯或碘的式(Ⅱ)化合物也可由其中Yp為甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽的式(Ⅱ)化合物制得，在適當(dāng)有機(jī)溶劑(如THF)中于環(huán)境溫度至回流溫度的溫度范圍內(nèi)，將后一化合物與氯化鋰或氯化碘反應(yīng)。
當(dāng)Yp為C1-4烷磺酰氧基或甲苯磺酰氧基時(shí)，式(Ⅱ)化合物可通過(guò)將羥基化合物與C1-4烷磺酰氯或甲苯磺酰氯在溫和堿(如三乙胺或吡啶)的存在條件下反應(yīng)制得。
式HET-OM和HET-SM化合物可由化學(xué)技術(shù)人員根據(jù)相應(yīng)的HET-OH或HET-SH化合物制得，利用適當(dāng)?shù)膲A，如氫化鈉、碳酸銀、碳酸鈉或烷醇化物。
當(dāng)X為-S-且利用類似于方法(c)的方法(只是使用HET-SH和其中Yp為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán))時(shí)，適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)為如甲磺酸鹽，用于反應(yīng)的適當(dāng)堿為如1,8-二氮雜二環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯(參見實(shí)施例153)。
(d)反應(yīng)(d)可在類似于下述參考文獻(xiàn)中描述的條件下進(jìn)行，該參考文獻(xiàn)公開了如何獲得適當(dāng)且類似的起始原料。
其中Zp為異氰酸鹽的式Q-Zp化合物可由化學(xué)技術(shù)人員制得，例如通過(guò)下述文獻(xiàn)中描述的方法制得Walter A.Gregory et al.,J.Med.Chem.1990,33,2569-2578和Chung-Ho Park et al.,J.Med.Chem.,1992,35,1156-1165。其中Zp為尿烷的式Q-Zp化合物(參見方法(ⅰ))可由化學(xué)技術(shù)人員制得，例如通過(guò)國(guó)際專利申請(qǐng)公開文本W(wǎng)O97/30995和WO97/37980中描述的方法制得。
與反應(yīng)(d)類似的反應(yīng)可以進(jìn)行，其中將Zp為胺基團(tuán)的Q-Zp與環(huán)氧化物反應(yīng)(任意地在有機(jī)堿存在條件下)，產(chǎn)物與如光氣反應(yīng)，生成噁唑烷酮環(huán)。根據(jù)上述公開類似反應(yīng)和制備方法的文獻(xiàn)，普通化學(xué)技術(shù)人員可以完成這類反應(yīng)和制備。
式CH2(O)CH-CH2O-HET環(huán)氧化物可以由相應(yīng)的CH2=CH-CH2-O-HET化合物制備。一些這類環(huán)氧化物和鏈烯烴中間體為新的，可作為本發(fā)明的進(jìn)一步特征提供。為了得到所需的旋光異構(gòu)體，可使用非對(duì)稱環(huán)氧化物。
(f)當(dāng)X為-SO-或-SO2-時(shí)，其中X為-S-的化合物的氧化反應(yīng)可通過(guò)本領(lǐng)域?qū)⒘蚧鶊F(tuán)氧化成亞磺?；蚧酋；鶊F(tuán)的公知標(biāo)準(zhǔn)試劑氧化而得到。例如，利用過(guò)酸(如鄰-氯過(guò)氧苯甲酸)，可將硫基團(tuán)氧化成亞磺?；?，而氧化劑(如高錳酸鉀)可將硫基團(tuán)轉(zhuǎn)變成磺酰基基團(tuán)。
(g)利用類似于上文式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)的條件，將式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)。如果不能市購(gòu)，可根據(jù)上述方法制備適當(dāng)?shù)氖?Ⅲ)和(Ⅳ)化合物，或利用類似的方法制備。
有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員利用標(biāo)準(zhǔn)方法，可除去保護(hù)基團(tuán)、生成可藥用鹽和/或生成體內(nèi)可水解酯。進(jìn)一步地，這些步驟的細(xì)節(jié)(如體內(nèi)可水解酯前藥的制備)已在上文這類酯的部分中提供過(guò)，還將在下文非限定性實(shí)施例中述及。
當(dāng)需要旋光活性形式的式(Ⅰ)化合物時(shí)，可利用旋光活性起始原料(例如通過(guò)適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)步驟非對(duì)稱誘導(dǎo)形成)，由上述方法之一獲得；或者利用標(biāo)準(zhǔn)方法，拆分外消旋形式的化合物或中間體獲得；或者通過(guò)色譜法分離非對(duì)映體(當(dāng)生成時(shí))而得。對(duì)于制備旋光活性化合物和/或中間體，也可以使用酶解技術(shù)。
類似地，當(dāng)需要式(Ⅰ)化合物的純區(qū)域異構(gòu)體時(shí)，可利用純區(qū)域異構(gòu)體作為起始原料，由上述方法之一獲得；或者利用標(biāo)準(zhǔn)方法，拆分區(qū)域異構(gòu)體或中間體的混合物獲得。
本發(fā)明的另一特征在于提供了將式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯用于通過(guò)治療處理人或動(dòng)物體的方法中。
本發(fā)明的另一特征在于提供在需要這類治療的熱血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生抗菌作用的方法，該方法包括對(duì)動(dòng)物服用有效劑量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯。
本發(fā)明還提供了將式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯用作藥物；以及提供了將本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯用于制備藥物，該藥物能夠在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生抗菌作用。
為了將本發(fā)明式(Ⅰ)化合物或其體內(nèi)可水解酯或可藥用鹽(包括體內(nèi)可水解酯的可藥用鹽)(在該部分的下文涉及“本發(fā)明化合物”的藥物組合物)用于治療(包括預(yù)防)處理哺乳動(dòng)物(包括人)，特別是治療感染，通?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物制劑方法制成藥物組合物。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了藥物組合物，該組合物包含式(Ⅰ)化合物或其體內(nèi)可水解酯或可藥用鹽，包括體內(nèi)可水解酯的可藥用鹽，以及可藥用稀料或載體。
本發(fā)明藥物組合物可通過(guò)治療疾病的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行給藥，例如經(jīng)口、直腸或非腸道給藥。為此，本發(fā)明化合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制成片劑、膠囊劑、水合或油性溶液或懸浮液、(脂質(zhì))乳液、可分散粉劑、栓劑、油膏、軟膏、氣霧劑(或噴霧劑)、滴劑和無(wú)菌注射水合或油性溶液或懸浮液。
除了本發(fā)明化合物之外，本發(fā)明藥物組合物也可包含或共同(同時(shí)、系列或分開)服用一種或多種選自其它臨床使用的抗菌劑(如β-內(nèi)酰胺或氨基糖甙類)和/或其它抗感染藥劑(如抗真菌三唑或二性霉素)的公知藥物。為了獲得廣譜的治療效果，這些藥物可包括氨基甲酰類(例如美羅培南或亞胺培南)。為了提高對(duì)Gram-陰性細(xì)菌和抗菌劑耐藥細(xì)菌的活性，本發(fā)明化合物也可包含或共同服用殺菌劑和/或增加滲透壓的蛋白質(zhì)(BPI)制品或射流泵抑制劑。
本發(fā)明適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物適宜于以單位劑量形式經(jīng)口給藥，如片機(jī)或膠囊劑，它們包含1mg至1g本發(fā)明化合物，優(yōu)選包含100mg至1g化合物。特別優(yōu)選包含50mg至800mg本發(fā)明化合物的片劑或膠囊劑，特別是包含100mg至500mg。
另一方面，本發(fā)明藥物組合物適合于靜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射，例如包含0.1％w/v至50％w/v(1mg/ml至500mg/ml)本發(fā)明化合物。
每個(gè)患者可接受如日靜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量為0.5mgkg-1至20mgkg-1本發(fā)明化合物，藥物組合物每天可服用1至4次。在另一實(shí)施方案中，日給藥劑量為5mgkg-1至20mgkg-1本發(fā)明化合物。靜內(nèi)、皮下和肌內(nèi)劑量可通過(guò)濃縮藥團(tuán)注射的方式給出。另外，靜內(nèi)劑量可通過(guò)在一段時(shí)間內(nèi)連續(xù)輸入給出。再者，每個(gè)患者可接受的日口服劑量大約相當(dāng)于日非腸道劑量，藥物組合物每天分1至4次給藥。
靜內(nèi)給藥的藥物組合物可優(yōu)先地包含(如為了提高穩(wěn)定性)適當(dāng)?shù)臍⒕鷦?、抗氧化劑或還原劑或適當(dāng)?shù)尿蟿?br> 在上文藥物組合物、方法、用途和藥物制備特征中，也應(yīng)用了本發(fā)明化合物的另外實(shí)施方案。
抗菌活性本發(fā)明可藥用化合物是有用的抗菌劑，它們?cè)隗w外對(duì)標(biāo)準(zhǔn)Gram-陽(yáng)性有機(jī)體具有良好的廣譜活性，可用于篩選對(duì)病原體細(xì)菌的活性。值得注意的是，本發(fā)明可藥用化合物顯示出對(duì)腸球菌、肺炎球菌和耐甲氧苯青霉素的葡萄狀球菌及凝固酶素陰性葡萄球菌具有活性。特定化合物的抗菌廣譜性和效力可在標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試系統(tǒng)中確定。
本發(fā)明化合物的抗菌性能也可在常規(guī)試驗(yàn)中描述并體內(nèi)測(cè)定，例如利用標(biāo)準(zhǔn)的方法，通過(guò)對(duì)溫血?jiǎng)游锏目诜?或靜內(nèi)給藥的化合物劑量進(jìn)行測(cè)定。
下述結(jié)果是在標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)測(cè)試系統(tǒng)中得到的?；钚砸宰钚∫种茲舛?MIC)描述，所述最小抑制濃度是通過(guò)接種體體積為104 CFU/斑點(diǎn)的瓊脂稀料方法測(cè)定的。典型地，化合物的活性為0.01至256μg/ml。
在瓊脂上測(cè)試葡萄球菌，接種體為104 CFU/斑點(diǎn)，在37℃溫度下孵育24小時(shí)一表示耐甲氧苯青霉素的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試條件。
在補(bǔ)充有5％除去纖維蛋白的馬血的瓊脂上測(cè)試葡萄球菌和腸球菌，接種體為104CFU/斑點(diǎn)，在37℃溫度下于5％二氧化碳?xì)夥障路跤?8小時(shí)一對(duì)于一些測(cè)試有機(jī)體而言，血液是需要的。
Novb.Res=耐新生霉素MRQR=耐甲氧苯青霉素，耐喹諾酮MR=耐甲氧苯青霉素MS=甲氧苯青霉素敏感本發(fā)明將通過(guò)下述實(shí)施例得到說(shuō)明，但本發(fā)明并不僅局限于這些實(shí)施例；除非另外說(shuō)明，其中ⅰ)蒸發(fā)是在真空下于通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行，收集步驟是在通過(guò)過(guò)濾分離殘留物之后進(jìn)行的；ⅱ)除非另外說(shuō)明，操作是在空氣中于環(huán)境溫度下進(jìn)行，典型溫度為18-26℃，或者除非技術(shù)人員可另外在惰性氣氛下進(jìn)行；ⅲ)除非另外說(shuō)明，利用色譜法(快速步驟)純化化合物，在Merck Kieselgel硅石(Art.9385)上進(jìn)行；ⅳ)所給出的產(chǎn)量?jī)H僅是為了說(shuō)明，并不是所能得到的最大值；ⅴ) 一般通過(guò)NMR和質(zhì)譜方法鑒定式(Ⅰ)最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)[除非另外說(shuō)明，質(zhì)子磁共振光譜是在DMSO-D6中測(cè)定的，利用VarianGemini 2000光譜儀，在場(chǎng)強(qiáng)為250MHz下工作；化學(xué)位移是指以四甲基甲硅烷為中間標(biāo)準(zhǔn)，每百萬(wàn)低磁場(chǎng)中的份數(shù)(δ尺度)；峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙峰；AB或dd，雙雙峰；t，三峰；m，多重峰；快速原子轟擊(FAB)質(zhì)譜數(shù)據(jù)一般利用在電子噴霧下工作的Platform光譜儀(由Micromass提供)，如果適當(dāng)?shù)脑挘墒占?yáng)性離子和陰性離子數(shù)據(jù)]；ⅵ)中間體一般不能不完全表征，純度一般通過(guò)薄層色譜、紅外(IR)、質(zhì)譜(MS)或NMR分析測(cè)定；以及ⅶ)其中使用下列縮略語(yǔ)為商標(biāo)；DMF為N,N-二甲基甲酰胺；DMA為N,N-二甲基乙酰胺；TLC為薄層色譜；HPLC為高壓液相色譜；MPLC為中壓液相色譜；DMSO為二甲亞砜；CDCl3為氘氯仿；MS為質(zhì)譜；ESP為電子噴霧；THF為四氫呋喃；TFA為三氟乙酸；NMP為N-甲基吡咯烷酮；HOBT為1-羥基-苯并三唑；EtOAc為乙酸乙酯；MeOH為甲醇；磷?；鶠?HO)2-P(O)-O-；EDC為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(鹽酸鹽)；PTSA為對(duì)甲苯磺酸。參考實(shí)施例15(R)-羥甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮通過(guò)攪拌，于氮?dú)鈿夥障?，?(R)-羥甲基-3-(3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基)-噁唑烷-2-酮(國(guó)際專利申請(qǐng)公開文本W(wǎng)O93/23384,41g,0.11M)懸浮于乙醇(1000ml)中。慢慢地加入氯化氫的乙醇溶液(3.8M,400ml)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾所得沉淀物，利用乙醚(3×250ml)洗滌，干燥，得到5(R)-羥甲基-3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽。通過(guò)蒸發(fā)母液得到另外的產(chǎn)物，總產(chǎn)量為38.7g。1H-NMR (300MHz.DMSO-D6)δ:3.17(m,8H)；3.53(dd,1H)；3.64(dd,1H)；3.79(dd,1H)；4.03(t,1H)；4.66(m,1H)；7.10(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.52(dd,1H)；9.39(br s,2H).MS(ESP):296(MH+)forC14H18FN3O3在攪拌條件下，于氮?dú)鈿夥障拢瑢?(R)-羥甲基-3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(25g,75.4mM)懸浮于乙腈(700ml)中,加入三乙胺(16.8g,166mM)。攪拌混合物10分鐘，然后加入2-氯-5-氰基吡啶(10.3g,75.4mmol)，回流加熱混合物18小時(shí)。冷卻之后，過(guò)濾所得固體，利用水(3×500ml)和乙醚(2×500ml)洗滌，得到5(R)-羥甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮，蒸發(fā)母液得到另外的產(chǎn)物，總產(chǎn)量為23.2g。MS(ESP):398(MH+)forC20H20FN5O31H-NMR (300MHz.DMSO-D6)δ3.03(t,4H)；3.54(m,1H)；3.63(m,1H)；3.78(toverlapping m,5H)；4.03(t,1H)；4.66(m,1H)；5.18(t,1H)；6.97(d,1H)；7.07(t,1H)；7.20(dd,1H)；7.53(dd,1H)；7.85(dd,1H)；8.49(d,1H).實(shí)施例15(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮在攪拌條件下，將5(R)-羥甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(397mg,1mM)、2-羥基吡啶(104mg,1.1mM)和聚合物結(jié)合的三苯基膦(3mM/g,416mg,1.25mM)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(10ml)中。通過(guò)注射器滴加二異丙基偶氮二甲酸酯(242mg,1.2mM)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)至干，溶解在乙酸乙酯中，應(yīng)用到10g硅石Mega Bond Elut柱中，利用乙酸乙酯和異己烷的混合物(1∶1)進(jìn)行洗脫。合并相關(guān)的餾分，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(45mg)。MS(ESP):475(MH+)forC25H23FN6O31H-NMR (300MHz.DMSO-D6)δ:3.03(t,4H)；3.81(t,4H)；3.89(dd,1H)；4.17(t,1H)；4.47(dd,1H)；4.55(dd,1H)；5.03(m,1H)；6.82(d,1H)；6.99(t重疊 dd,2H)；7.08(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.52(dd,1H)；7.70(td,1H)；7.85(dd,1H)；8.15(dd,1H)；8.48(d,1H).
實(shí)施例25(R)-(6-氯噠嗪-3-基氧基甲基)-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；實(shí)施例35(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮在氮?dú)鈿夥障拢瑢?(R)-羥甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(240mg,0.6mM)分批加入到于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺中的氰化鈉(60％,于油中，0.26mg,0.65mM)攪拌懸浮液中。混合物在環(huán)境溫度下攪拌25分鐘，加入適當(dāng)?shù)穆入s環(huán)(0.6mM)，繼續(xù)攪拌18小時(shí)。利用水(20ml)稀釋混合物，過(guò)濾所得沉淀，利用乙醚洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物。 附注11H-NMR (300MHz.DMSO)-δ:3.03(t,4H)；3.79(t,4H)；3.92(dd,1H)；4.18(t,1H)；4.65(dd,1H)；4.72(dd,1H)；5.09(m,1H)；6.97(d,1H)；7.08(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.38(d,1H)；7.52(dd,1H)；7.80(d,1H)；7.86(dd,1H)；8.48(d,1H).MS: ESP+(M+H)=510 forC24H21ClFN7O3.附注21H-NMR (300MHz.DMSO):δ:3.03(t,4H)；3.79(t,4H)；3.91(dd,1H)；4.18(t,1H)；4.53(dd,1H)；4.60(dd,1H)；5.08(m,1H)；6.98(d,1H)；7.08 (t,1H)；7.22(dd,1H)；7.52(dd,1H)；7.86(dd,1H)；8.23(重疊 m,2H)；8.34(s,1H)；8.50(d,1H).MS:ESP+(M+H)=476 forC24H22FN7O3.實(shí)施例45(R)-嘧啶-4-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮在攪拌條件下，將5(R)-羥甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(397mg,1mM)、4-羥基吡啶(106mg,1.1mM)和三苯基膦(327mg,1.25mM)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(10ml)中。通過(guò)注射器滴加二異丙基偶氮二甲酸酯(242mg,1.2mM),混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，溶解在乙酸乙酯/異己烷(3∶1)中，應(yīng)用到20g硅石Mega Bond Elut柱中，利用由3∶1乙酸乙酯/異己烷至純乙酸乙酯的梯度增加的極性溶液進(jìn)行洗脫。合并相關(guān)的餾分，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(240mg).MS(ESP):476(MH+)forC24H22FN7O3.1H-NMR (300MHz.DMSO):δ:3.03(t,4H)；3.79(t,4H)；3.89(dd,1H)；4.17(t,1H)；4.56(dd,1H)；4.61(dd,1H)；5.06(m,1H)；6.96(重疊 m,2H)；7.08(t,1H)；7.20(dd,1H)；7.51(dd,1H)；7.86(dd,1H)；8.50(d,1H)；8.50(d,1H)；8.79(s,1H).實(shí)施例55(R)-噠嗪-3-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮將5(R)-(6-氯噠嗪-3-基氧基甲基)-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(176mg,0.35mM)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)和三乙胺(71mg,0.7mM)中，在攪拌條件下加入Pd/C(5％,30mg)。在氣球中利用氮?dú)馓鎿Q容器中的氣氛，混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾催化劑，將殘留物溶解在二氯甲烷中，應(yīng)用到20g硅石Mega Bond Elut柱中，利用由純二氯甲烷至9∶1二氯甲烷/甲醇的梯度增加的極性溶液進(jìn)行洗脫。合并相關(guān)的餾分，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(22mg)。MS(ES):476(MH+)forC24H22FN7O3NMR(DMSO-D6)δ:3.04(t,4H)；3.81(t,4H)；3.94(dd,1H)；4.19(t,1H)；4.70(重疊 m,2H)；5.11(m,1H)；6.99(d,1H)；7.09(t,1H)；7.23(重疊 m,2H)；7.53(dd,1H)；7.61(m,1H)；7.86(dd,1H)；8.50(d,1H)；8.91(dd,1H).實(shí)施例65(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在氮?dú)鈿夥障?，于環(huán)境溫度下，將2-羥基吡啶(108mg,1.14mmol)分批滴加到于DMF(5ml)的氫化鈉(48mg,1.2mmol，60％油懸浮液)攪拌懸浮液中。攪拌混合物30分鐘，然后一次加入5(R)-甲基磺酰氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(國(guó)際專利申請(qǐng)公開文本W(wǎng)O 97/09328,400mg,1.08mmol)。攪拌反應(yīng)并在60℃下加熱5小時(shí)，然后在水中驟冷，利用乙酸乙酯提取。提取物利用水洗滌兩次，利用飽和鹽水洗滌一次，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)得到油狀物。該油狀物通過(guò)快速色譜純化(Merck 9358硅石，2.5％甲醇/二氯甲烷洗脫液)，得到標(biāo)題化合物(60mg,15％)，為結(jié)晶固體。MS:ESP+(M+H)+=371.1H-NMR (300MHz.CDCl3): d=2.50(m,2H),3.94(t,2H),3.98(dd,1H),4.15(t,1H),4.34(m,2H),4.60(d,2H),5.05(m,1H),6.04(m,1H),6.77(d,1H),6.92(dd,1H),7.26(m,2H),7.42(dd,1H),7.60(m,1H),8.14(dd,1H).實(shí)施例75(R)-(4-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在環(huán)境溫度下，將二異丙基偶氮二甲酸酯(290mg,1.43mmol)滴加到5(R)-羥甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(國(guó)際專利申請(qǐng)公開文本W(wǎng)O 97/09328,300mg,1.02mmol)、2-羥基-4-甲基吡啶(167mg,1.53mmol)和三苯基膦(402mg,1.53mmol)的THF(8ml)攪拌溶液中。在蒸發(fā)溶劑之前，將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，得到油狀物。該油狀物通過(guò)快速色譜純化(Merck 9358硅石，乙酸乙酯/異己烷(3∶2)洗脫液)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(181mg,46％)，為結(jié)晶固體。1H-NMR (300MHz.CDCl3):d=2.52(m,2H),3.92(t,2H),3.97(dd,1H),4.12(t,1H),4.32(m,2H),4.59(d,2H),5.02(m,1H),6.06(m,1H),6.59(s,1H),6.75(d,1H),7.26(m,2H),7.41(dd,1H),7.99(d,1H).MS: ESP+(M+H)+=385.實(shí)施例85(R)-(3-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮利用實(shí)施例2的一般方法，在DMF(3ml)中使用與實(shí)施例7相同的噁唑烷酮起始原料(300mg,1.02mmol)、氫化鈉(95mg,2.37mmol,60％油懸浮液)和2-氟-3-甲基吡啶(130mg,1.17mmol)，制備標(biāo)題化合物。所得反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化(Merck 9358硅石，乙酸乙酯/異己烷(7∶3)洗脫液)，得到標(biāo)題化合物(50mg,13％)，為結(jié)晶固體。MS: ESP+(M+H)+=385.1H-NMR 9300MHz.CDCl3):d=2.12(s,3H),2.51(m,2H),3.92(t,2H),3.99(dd,1H),4.17(t,1H),4.32(m,2H),4.61(m,2H),5.05(m,1H),6.07(m,1H),6.84(dd,1H),7.27(m,2H),7.35-7.44(m,2H),7.06(d,1H).實(shí)施例95(R)-(6-氯噠嗪-3-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮通過(guò)實(shí)施例8的-般方法，在DMF(6ml)中使用相同的噁唑烷酮起始原料(600mg,2.05mmol)、氫化鈉(90mg,2.25mmol,60％油懸浮液)和3,6-二氯噠嗪(350mg,2.35mmol)，制備標(biāo)題化合物。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，再在60℃下攪拌6小時(shí)，所得產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化(Merck 9385硅石，乙酸乙酯/異己烷(7∶3)洗脫液)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(178mg,21％)，為結(jié)晶固體。MS:ESP+(M+H)+=406/408.1H-NMR (300MHz.CDCl3):d=2.52(m,2H),3.86-4.00(m,3H),4.22(m,1H),4.32(m,2H),4.70-4.90(m,2H),5.10(m,1H),6.06(m,1H),7.06(dd,2H),7.18-7.33(m,2H),7.44(m,2H).實(shí)施例105(R)-噠嗪-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在氮?dú)鈿夥障?，?0％Pd/C(20mg)加入到實(shí)施例9產(chǎn)物(240mg，0.59mmol)和甲酸銨(112mg,1.78mmol)的乙醇(10ml)攪拌懸浮液中。反映在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液，得到膠狀物，將其溶解在甲醇(20ml)中，與碳酸鈉(500mg)一起攪拌30分鐘。然后過(guò)濾混合物，蒸發(fā)混合物，得到膠狀物，通過(guò)快速色譜純化(Merck 9358硅石，3％甲醇/二氯甲烷洗脫液)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(91mg,41％)，為結(jié)晶固體。1H-NMR (300MHz.CDCl3):d=2.52(m,2H),3.92(t,2H),3.97(dd,1H),4.20(t,1H),4.31(m,2H),4.79(dd,1H),4.88(dd,1H),5.10(m,1H),6.06(m,1H),7.05(d,1H),7.28(m,2H),7.42(m,2H),8.90(d,1H).MS: ESP+(M+H)+=372.實(shí)施例115(R)-嘧啶-4-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮通過(guò)實(shí)施例7的一般方法，利用于THF(8ml)中的相同噁唑烷酮起始原料(300mg,1.02mmol)、4-羥基嘧啶(147mg,1.53mmol)、二異丙基偶氮甲酸酯(298mg,1.43mmol)和三苯基膦(402mg,1.53mmol)，制備標(biāo)題產(chǎn)物。所得反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化(Merck9385硅石，2.5％甲醇/二氯甲烷洗脫液)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(186mg,49％)，為結(jié)晶固體。1H-NMR (300MHz,CDCl3):d=2.50(m,2H),3.91-3.98(m,3H),4.17(t,1H),4.32(m,2H),4.64(dd,1H),4.72(dd,1H),5.04(m,1H),6.06(m,1H),6.79(d,1H),7.28(m,2H),7.42(dd,1H),8.49(d,1H),8.78(s,1H).MS: ESP+(M+H)+=372.實(shí)施例125(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮通過(guò)實(shí)施例8的一般方法，利用于DMF(3ml)中的相同噁唑烷酮起始原料(300mg,1.02mmol)、氫化鈉(45mg,1.12mmol,60％油懸浮液)和2-氯吡嗪(130mg,1.13mmol)，制備標(biāo)題產(chǎn)物。所得反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化(Merck 9385硅石，2.5％甲醇/二氯甲烷洗脫液)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(171mg,45％)，為結(jié)晶固體。1H-NMR (300MHz.CDCl3):d=2.51(m,2H),3.92(t,2H),3.97(dd,1H),4.08(t,1H),4.32(m,2H),4.62(m,2H),5.08(m,1H),6.06(m,1H),7.28(m,2H),7.43(dd,1H),8.10(t,1H),8.21(d,1H),8.29(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=372.實(shí)施例135(R)-(5-氯吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮通過(guò)實(shí)施例7的一般方法，利用于THF(5ml)中的相同噁唑烷酮起始原料(300mg,1.02mmol)、3-氯-6-羥基嘧啶(146mg,1.13mmol)、二異丙基偶氮甲酸酯(227mg,1.12mmol)和三苯基膦(305mg,1.16mmol)，制備標(biāo)題產(chǎn)物。所得反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化(Merck9385硅石，乙酸乙酯/異己烷(3∶2)洗脫液)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(197mg,48％)，為結(jié)晶固體。1H-NMR (300MHz,CDCl3):d=2.51(m,2H),3.90-4.00(m,3H),4.14(t,1H),4.30(m,2H),4.56(m,2H),5.02(m,1H),6.05(m,1H),6.74(d,1H),7.20-7.30(m,2H),7.40(d,1H),7.55(dd,1H),8.10(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=405/407.實(shí)施例145(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(4-乙?；交?-噁唑烷-2-酮在室溫下，于氮?dú)鈿夥障拢瑢?(R)-羥甲基-3-(4-乙?；交?-噁唑烷-2-酮(C.L.J.Wang et al.,Tetrahedron,Vol.45,1323,(1989)；300mg,1.28mmol)滴加到氫化鈉(56mg,1.4mmol,60％油懸浮液)的DMF(3ml)攪拌懸浮液中。再攪拌混合物15分鐘，然后加入2-氟吡啶(148mg,1.53mmol)。攪拌反應(yīng)18小時(shí)，之后在水中驟冷，利用乙酸乙酯提取。提取物利用水(3×)和飽和鹽水(1×)洗滌，然后蒸發(fā)得到橙色膠狀物。通過(guò)快速色譜純化(Merck 9385硅石，乙酸乙酯/異己烷(7∶3)洗脫液)，得到標(biāo)題化合物(27mg,7％)，為無(wú)色結(jié)晶固體。MS:ESP+(M+H)+=313.1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ=2.60(s,3H),4.07(dd,1H),4.22(t,1H),4.62(d,2H),5.08(m,1H),6.77(d,1H),6.93(dd,1H),7.59(m,1H),7.68(d,2H),7.99(d,2H),8.14(d,1H).實(shí)施例155(R)-吡啶-1-基氧基甲基-3-(4-(4-溴咪唑-1-基)-3-氟苯基)-噁唑烷-2-酮通過(guò)實(shí)施例7的一般方法，利用于THF(5ml)中的5(R)-羥甲基-3-(4-(4-溴咪唑-1-基)-3-氟苯基)-噁唑烷-2-酮(WO97/31917；300mg,0.84mmol)、2-羥基吡啶(96mg,1.01mmol)、二異丙基偶氮二甲酸酯(204mg,1.012mmol)和三苯基膦(270mg,1.03mmol),制備標(biāo)題產(chǎn)物。通過(guò)快速色譜純化(Merck 9385硅石，2.5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(156mg,43％)，為無(wú)色結(jié)晶固體。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ=4.06(dd,1H),4.18(t,1H),4.62(d,2H),5.10(m,1H),6.78(d,1H),6.94(m,1H),7.20(d,1H),7.37(m,2H),7.55-7.67(m,2H),7.72(d,1H),8.14(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=433/435.實(shí)施例165(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(4-甲硫基苯基)-噁唑烷-2-酮通過(guò)實(shí)施例7的一般方法，利用于THF(5ml)中的5(R)-羥甲基-3-(4-甲硫基苯基)-噁唑烷-2-酮(由4-甲硫基苯胺與丁酸(R)-縮水甘油酯，200mg,0.84mmol)、2-羥基吡啶(90mg,0.95mmol)、二異丙基偶氮二甲酸酯(190mg,0.94mmol)和三苯基膦(252mg,0.96mmol)，制備標(biāo)題產(chǎn)物。通過(guò)快速色譜純化(Merck 9385硅石，乙酸乙酯/異己烷(3∶2))，得到標(biāo)題化合物(123mg,46％)，為無(wú)色結(jié)晶固體。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ=2.49(s,3H),3.97(dd,1H),4.13(t,1H),4.60(d,2H),5.03(m,1H),6.77(d,1H),6.92(dd,1H),7.30(d,2H),7.51(d,2H),7.58(m,1H),8.13(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=317.實(shí)施例175(R)-吡啶-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮通過(guò)實(shí)施例6的一般方法，利用于DMF(5ml)中的相同起始原料(400mg,1.08mmol)、氫化鈉(48mg,1.2mmol,60％油懸浮液)和3-羥基嘧啶(108mg,1.14mmol)，制備標(biāo)題產(chǎn)物。通過(guò)快速色譜純化(Merck 9358硅石，3％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(231mg,58％)，為無(wú)色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.50(m,2H),3.92(t,2H),4.08(dd,1H),4.21(t,1H),4.26-4.34(m,4H),5.03(m,1H),6.06(m,1H),7.20-7.34(m,4H),7.44(d,1H),8.30(m,1H),8.34(m,1H).MS:ESP+(M+H)+=371.
沒(méi)有實(shí)施例18。實(shí)施例195(R)-(6-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮通過(guò)實(shí)施例7的一般方法，利用于DMF(8ml)中的相同起始原料(300mg,1.02mmol)、2-羥基-6-甲基吡啶(167mg,1.53mmol)、二異丙基偶氮二甲酸酯(290mg,1.43mmol)和三苯基膦(402mg,1.53mmol)，制備標(biāo)題產(chǎn)物。通過(guò)快速色譜純化(Merck 9385硅石，40％乙酸乙酯/異己烷)，得到標(biāo)題化合物(197mg,50％)，為結(jié)晶固體。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ=2.44(s,3H),2.50(m,2H),3.91(t,2H),4.00(dd,1H),4.12(t,1H),4.31(m,2H),4.52-4.67(m,2H),5.03(m,1H),6.05(m,1H),6.54(d,2H),6.74(d,2H),7.21-7.32(m,2H),7.42(d,1H),7.48(t,1H).實(shí)施例205(R)-(吡啶-4-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮通過(guò)實(shí)施例19的一般方法，利用于THF(5ml)中的相同起始原料(300mg,1.02mmol)、4-羥基吡啶(107mg,1.13mmol)、二異丙基偶氮二甲酸酯(227mg,1.12mmol)和三苯基膦(305mg,1.16mmol)，制備標(biāo)題產(chǎn)物。通過(guò)快速色譜純化(Merck 9385硅石，5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(150mg,40％)，為結(jié)晶固體。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ=2.51(m,2H),3.92(t,2H),4.04(dd,1H),4.21(t,1H),4.26-4.35(m,4H),5.02(m,1H),6.07(m,1H),6.83(d,2H),7.22-7.32(m,2H),7.42(d,1H),8.48(d,2H).MS:ESP+(M+H)+=371.實(shí)施例215(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(6-氰基-噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮基本上使用實(shí)施例2 & 3的方法，起始原料為3-(4-(4-(6-氰基-噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-羥甲基噁唑烷-2-酮(由類似于參考實(shí)施例1的方法制備；240mg,0.6mM)和2-氯吡嗪(68.7mg,0.6mM)。沉淀粗產(chǎn)物，在20g硅石Mega Bond Elut柱中進(jìn)行色譜純化，利用0至2.5％甲醇/二氯甲烷梯度增加的極性溶液洗脫。合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(151mg)。MS(ESP):477(MH+)forC23H21FN8O3NMR(DMSO-d6)δ:3.08(t,4H)；3.90(toverlapping m,5H)；4.18(t,1H)；4.53(dd,1H)；4.61(dd,1H)；5.08(m,1H)；7.11(t,1H)；7.23(dd,1H)；7.40(d,1H)；7.53(dd,1H)；7.87(d,1H)；8.24(overlapping m,2H)；8.33(s,1H).實(shí)施例225(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(6-氰基-噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮基本上使用實(shí)施例21的方法，起始原料為3-(4-(4-(6-氰基-噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-羥甲基噁唑烷-2-酮(240mg,0.6mM)和2-氟吡啶(58.2mg,0.6mM),得到標(biāo)題化合物(54mg)。MS(ESP):476(MH+)forC24H22FN7O3NMR(DMSO-d6)δ: 3.08(t,4H)；3.90(toverlapping m,5H)；4.16(t,1H)；4.47(dd,1H)；4.54(dd,1H)；5.04(m,1H)；6.82(d,1H)；7.10(t,1H)；7.22(t,1H)；7.40(d,1H)；7.53(dd,1H)；7.87(d,1H)；8.24(overlapping m,2H)；8.33(s,1H).實(shí)施例235(R)-(6-氰基噠嗪-2-基)氧基甲基-3-(4-(4-(6-氰基-噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮基本上使用實(shí)施例21的方法，起始原料為3-(4-(4-(6-氰基-噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-羥甲基噁唑烷-2-酮(240mg,0.6mM)和3-氯-6氰基噠嗪(84mg,0.7mM)，得到標(biāo)題化合物(60mg)。MS(ESP): 502(MH+)forC24H20FN9O3NMR(DMSO-d6)δ:3.09(t,4H)；3.92(t,4H)；3.96(dd,1H)；4.20(t,1H)；4.78(dd,1H)；4.85(dd,1H)；5.12(m,1H)；7.11(t,1H)；7.22(dd,1H)；7.40(d,1H)；7.53(overlapping m,2H)；7.88(d,1H)；8.24(d,1H).
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯， 其中X為-O-或-S-；HET為C-連接的含1或2個(gè)N原子的6-元雜環(huán)，其中環(huán)可在任何存在的C原子被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、氨基、C、1-4烷氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和鹵素的取代基取代(條件是當(dāng)N原子與X-連接相鄰時(shí)，在與該N原子相鄰的任何C原子上沒(méi)有取代基)；Q選自Q1至Q9 其中R2和R3獨(dú)立地為氫或氟；其中A1為碳或氮；B1為O或S(或者，只是在Q9中，B1為NH)；Xq為O、S或N-R1(其中R1為氫、C1-4烷基或羥基-C1-4烷基)；以及其中在Q7中，各個(gè)A1獨(dú)立地選自碳或氮，6-元環(huán)中最多含有2個(gè)氮雜原子，Q7通過(guò)任何A1原子與T相連(當(dāng)A1為碳時(shí))，在5-元環(huán)中通過(guò)特定的碳原子相連或當(dāng)A1為碳時(shí)通過(guò)A1相連；Q8在5-元環(huán)中通過(guò)特定的碳原子相連，及在苯并環(huán)中通過(guò)所示連接鍵雙側(cè)之一上的兩個(gè)特定碳原子之一相連；以及Q9通過(guò)所示連接鍵雙側(cè)之一上的兩個(gè)特定碳原子之一相連；其中T選自下列(TA)至(TD)中的基團(tuán)(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2如下文定義)；(TA)T選自下列基團(tuán)(TAa)AR1、AR1-C1-4烷基-、AR2(碳連接)、AR3；(TAb)AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-；(TAc)AR1-CO-、AR2-CO-、AR3-CO-、AR4-CO-；(TAd)AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-；(TAe)AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(q為0、1或2)；(TAf)含1、2或3個(gè)氮原子的任選取代的N-連接(完全不飽和)的5-元雜芳基環(huán)系；(TAg)碳連接的環(huán)庚三烯酚-3-酮或環(huán)庚三烯酚-4-酮，其中在不與連接位置相鄰的位置上任選取代；或(TB)T選自下列基團(tuán)(TBa)鹵素或C1-4烷基{被各自獨(dú)立地選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、氰基、鹵素、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、-NRvRw、C1-6烷?；被?、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷?；被?、C1-4烷基S(O)q-(q為0、1或2)、CY1、CY2或AR1}；(TBb)-NRv1Rw1；(TBc)乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基；(TBd)R10CO-、R10S(O)q-(q為0、1或2)或R10CS-，其中R10選自下列基團(tuán)(TBda)CY1或CY2；(TBdb)氫、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或(TBdc)C1-4烷基{如上文(TBa)中定義，任意被取代或被C1-4烷基S(O)pNH-，或被C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-(p為1或2)任選取代}；其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1-4烷基Rv1為氫、C1-4烷基或C3-8環(huán)烷基；Rw1為氫、C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基C1-4烷基-CO-或C1-4烷基S(O)q-(q為1或2)；或(TC)T選自下列基團(tuán)(TCa)任選取代的含選自O(shè)、N和S(任意氧化)的一個(gè)雜原子的完全飽和4-元單環(huán)環(huán)，通過(guò)環(huán)氮或sp3碳原子相連；(TCb)任選取代的含選自O(shè)、N和S(任意氧化)的一個(gè)雜原子的5-元單環(huán)環(huán)，通過(guò)環(huán)氮原子或環(huán)sp3或sp2碳原子相連，該單環(huán)環(huán)除了(如果適當(dāng)?shù)脑?在連接的sp2碳原子上之外為完全飽和的環(huán)；(TCc)任選取代的含獨(dú)立地選自O(shè)、N和S(任意氧化)的1或2個(gè)雜原子的6-或7-元單環(huán)環(huán)，通過(guò)環(huán)氮原子或環(huán)sp3或sp2碳原子相連，該單環(huán)環(huán)除了(如果適當(dāng)?shù)脑?在連接的sp2碳原子上之外為完全飽和的環(huán)；(TD)T選自下列基團(tuán)(TDa)含有作為唯一環(huán)雜原子的0、1或2個(gè)氮原子的二環(huán)螺-環(huán)系，該結(jié)構(gòu)包含被3-、4-或5-元螺-碳-連接的環(huán)取代的(但不與連接位置相鄰)5-或6-元環(huán)系(通過(guò)環(huán)氮原子或環(huán)sp3或sp2碳原子相連)；該二環(huán)環(huán)系為(ⅰ)除了(如果適當(dāng)?shù)脑?在連接的sp2碳原子上之外為完全飽和的環(huán)；(ⅱ)在環(huán)系(當(dāng)通過(guò)氮原子或sp2碳原子連接時(shí)，至少兩個(gè)碳原子遠(yuǎn)離連接位置)中包含一個(gè)-N(Rc)-基團(tuán)，或在任意的取代基(不與連接位置相鄰)中包含一個(gè)-N(Rc)-基團(tuán)；以及(ⅲ)在可利用的環(huán)碳原子上任意地進(jìn)一步被取代；或(TDb)含有0、1或2個(gè)環(huán)氮原子(以及任意的進(jìn)一步含O或S環(huán)雜原子)的7-、8-或9-元二環(huán)系(通過(guò)環(huán)氮原子或環(huán)sp3或sp2碳原子連接)，該結(jié)構(gòu)包含1、2或3個(gè)碳原子橋；該二環(huán)環(huán)系為(ⅰ)除了(如果適當(dāng)?shù)脑?在連接的sp2碳原子上之外為完全飽和的環(huán)；(ⅱ)在環(huán)系(當(dāng)通過(guò)氮原子或sp2碳原子連接時(shí)，至少兩個(gè)碳原子遠(yuǎn)離連接位置)中包含一個(gè)O或S雜原子或一個(gè)-N(Rc)-基團(tuán)，或在任意的取代基(不與連接位置相鄰)中包含一個(gè)-N(Rc)-基團(tuán)；以及(ⅲ)在可利用的環(huán)碳原子上任意地進(jìn)一步被取代；其中Rc選自基團(tuán)(Rc1)至(Rc5)(Rc1)C1-6烷基{任意地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷?；?包括成對(duì)的二取代)取代和/或被氰基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、苯基(正如下文定義的AR，任意地被取代)、C1-4烷基S(O)q-(q為0、1或2)任意地單取代；或者在C1-6烷基鏈的任意但不是第一個(gè)碳原子上，任意地被各自獨(dú)立地選自羥基和氟的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(包括成對(duì)的二取代)取代，和/或任意地被氧代、-NRvRw[其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1-4烷基]、C1-6烷酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰胺基、C1-4烷基S(O)pNH-或C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-(p為1或2)單取代}；(Rc2)R13CO-、R13SO2或R13CS-，其中R13選自(Rc2a)至(Rc2e)(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；(Rc2b)氫、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1-4烷基]、乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；(Rc2c)C1-10烷基{任意地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷?；桶被幕鶊F(tuán)(包括成對(duì)的二取代)取代；和/或被一個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代羰基、磷酸鹽[膦?；?、-P(O)(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、亞磷酸鹽[-P(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、磷酰基[-O-P(O)(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、phosphiryl[-O-P(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、氰基、鹵素、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-6烷酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰氨基、C1-4烷氨基羰基、二-(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基S(O)pNH-、C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-、氟C1-4烷基S(O)pNH-、氟C1-4烷基S(O)p(C1-4烷基)N-、C1-4烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)x-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為1或2,q為0、1或2)，也可以是含AR2和AR3中的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b的基團(tuán)}；(Rc2d)R14C(O)OC1-6烷基，其中R14為AR1、AR2、C1-4烷氨基、芐氧基-C1-4烷基或C1-10烷基{正如(Rc2c)中定義，可任意地被取代}；(Rc2e)R15O-，其中R15為芐基、C1-6烷基{正如(Rc2c)中定義，可任意地被取代}、CY1、CY2或AR2b；(Rc3)氫、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基，或式(Rc3a)； 其中X00為-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；其中R17為氫(當(dāng)X00為-NHR17和-N(R17)2時(shí))，以及R17為C1-4烷基、苯基或AR2(當(dāng)X00為-OR17、-SR17和-NHR17時(shí))；R16為氰基、硝基C1- 4烷基磺?；?、C4-7環(huán)烷基磺?；⒈交酋；1-4烷?；虲1-4烷氧基羰基；(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；(Rc5)RdOC(Re)=CH(C=O)-、RfC(=O)C(=O)-、RgN=(Rh)C(=O)-或RiNHC(Rj)=CHC(=O)-，其中Rd為C1-6烷基；Re為氫或C1-6烷基，或Rd和Re一起形成C3-4亞烷基鏈；Rf為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-RvRw[其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1-4烷基]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羥基C2-6烷氧基、C1-4烷氨基C2-6烷氧基、二-C1-4烷氨基C2-6烷氧基；Rg為C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基；Rh為氫或C1-6烷基；Ri為氫、C1-6烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b和Rj為氫或C1-6烷基；其中AR1為任選取代的苯基或任選取代的萘基；AR2為任選取代的含獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的四個(gè)雜原子(但不含任何O-O、O-S或S-S鍵)的5-或6-元完全不飽和(即具有最大的不飽和度)單環(huán)雜芳基環(huán)，通過(guò)環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)未被季銨化，則通過(guò)環(huán)氮原子連接；AR2a為AR2的部分氫化形式(即AR2系保留一些但不是全部不飽和度)，通過(guò)環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)未被季銨化，則通過(guò)環(huán)氮原子連接；AR2b為AR2的全部氫化形式(即AR2系沒(méi)有不飽和)，通過(guò)環(huán)碳原子連接，或者通過(guò)環(huán)氮原子連接；AR3為任選取代的含獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的四個(gè)雜原子(但不含任何O-O、O-S或S-S鍵)的8-、9-或10-元完全不飽和(即具有最大的不飽和度)二環(huán)雜芳基環(huán)，通過(guò)包含二環(huán)系的任一環(huán)中的環(huán)碳原子連接；AR3a為AR3的部分氫化形式(即AR3系保留一些但不是全部不飽和度)，在包含二環(huán)系的任一環(huán)中，通過(guò)環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)未被季銨化，則通過(guò)環(huán)氮原子連接；AR3b為AR3的全部氫化形式(即AR3系沒(méi)有不飽和)，在包含二環(huán)系的任一環(huán)中，通過(guò)環(huán)碳原子連接，或者通過(guò)環(huán)氮原子連接；AR4為任選取代的含獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的四個(gè)雜原子(但不含任何O-O、O-S或S-S鍵)的13-或14-元完全不飽和(即具有最大的不飽和度)三環(huán)雜芳基環(huán)，通過(guò)包含三環(huán)系的任一環(huán)中的環(huán)碳原子連接；AR4a為AR4的部分氫化形式(即AR4系保留一些但不是全部不飽和度)，在包含三環(huán)系的任一環(huán)中，通過(guò)環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)未被季銨化，則通過(guò)環(huán)氮原子連接；CY1為任選取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)；CY2為任選取代的環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基環(huán)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯，其中任選取代的N-連接的含1、2或3個(gè)氮原子的(完全不飽和)5-元雜芳基環(huán)系(基團(tuán)(TAf))選自式(TAf1)至(TAf6) 其中R6選自(如果適當(dāng)?shù)脑?，則獨(dú)立地選自)氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷?；被柞；颓杌?；R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)q-(q為0、1或2)、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰氧基-C1-4烷基、芐氧基-C1-4烷基、C2-4烷酰氨基、-CONRvRw、-NRvRw和C1-4烷基{任意地被羥基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)q-(q為0、1或2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷酰氨基、-CONRvRw；其中Rv為氫或C1-4烷基；RwRW為氫或C1-4烷基}；或R4選自下列(TAfa)至(TAfc)基團(tuán)之一，或(如果適當(dāng)?shù)脑?R4或R5之一選自上列R4和R5值，另一基團(tuán)選自下列(TAfa)至(TAfc)基團(tuán)之一(TAfa)式(TAfa1)基團(tuán) 其中Z0為氫或C1-4烷基；X0和Y0獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基S(O)q-(q為0、1或2)、RvRwNSO2-、三氟甲基、五氟乙基、C1-4烷?；?CONRvRw[其中Rv為氫或C1-4烷基；Rw為氫或C1- 4烷基]；或X0和Y0之一選自上列X0和Y0值，另一各基團(tuán)選自苯基、苯基羰基、-S(O)q-苯基(q為0、1或2)、N-(苯基)氨基甲?；?、苯基氨基磺酰基、AR1、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q(q為0、1或2)、N-(AR2)氨基甲?；?AR2)氨基磺?；?；其中(TAfa)中的任何苯基基團(tuán)可任意地被最多三個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、氰基、三氟甲基、硝基、鹵素和C1-4烷基磺?；娜〈〈?；(TAfb)為式-≡-H或-≡-C1-4烷基的炔基；(TAfc)-X1-Y1-AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3a或-X1-Y1-AR3b；其中X1為直接的鍵或-CH(OH)-，和Y1為-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(=S)NH-(CH2)m-或-C(=O)O-(CH2)m-；或其中X1為-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-，和Y1為-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(=S)NH-(CH2)m-、-C(=O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；或其中X1為-CH2O-、-CH2NH-或-CH2N(C1-4烷基)-，和Y1為-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C(=S)NH-(CH2)m-；以及另外地，當(dāng)X1為-CH2NH-或-CH2N(C1-4烷基)-時(shí)，Y1為-SO2-，當(dāng)X1為-CH2O-或-CH2N(C1-4烷基)-時(shí)，Y1為-(CH2)m-；其中n為1、2或3；m為0、1、2或3及q為0、1或2；當(dāng)Y1為-(CH2)m-NH-(CH2)m-時(shí)，m獨(dú)立地選自0、1、2或3。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯，其中含1、2、或3個(gè)碳原子橋的7-、8-或9-元二環(huán)系(基團(tuán)(TDb))選自式(TDb1)至(TDb14)所示的環(huán)骨架定義的基團(tuán)7-元環(huán)骨架 8-元環(huán)骨架 9-元環(huán)骨架 其中(ⅰ)環(huán)系包含0、1或2個(gè)環(huán)氮原子(且任意地進(jìn)一步包含O或S環(huán)雜原子)，及當(dāng)存在環(huán)氮原子時(shí)，除了(TDb1)中的3-元環(huán)部分之外，O或S雜原子可位于任何位置；(ⅱ)在任一環(huán)的任何位置(不是橋頭位置或(TDb2)、(TDb6)和(TDb11)的4-元環(huán)中的sp2碳原子位置)上，環(huán)系通過(guò)環(huán)氮原子或環(huán)sp3或sp2碳原子連接(如果適當(dāng)?shù)脑?，可帶有雙鍵，取向?yàn)槿我环较?；(ⅲ)在不與連接位置相鄰的位置上的環(huán)碳原子之一可被下列基團(tuán)之一取代(除了當(dāng)環(huán)包含O或S雜原子)-NRc-[不位于橋頭位置]、＞C(H)-NHRc、＞C(H)-NHRc-C1-4烷基、＞C(H)-CH2-NHRc、＞C(H)-CH2-NRc-C1-4烷基[其中當(dāng)取代發(fā)生在橋頭位置時(shí)，括號(hào)中所示的氫原子不存在，其中中心-CH2-鏈連接可任意地被C1-4烷基一-或二-取代]；條件是當(dāng)環(huán)系通過(guò)環(huán)氮原子或sp2碳原子連接時(shí)，環(huán)碳原子被-NRc-、O或S的任何取代為遠(yuǎn)離連接位置的至少兩個(gè)碳原子；以及(ⅳ)正如在(TDa)中描述的二環(huán)螺-環(huán)系，環(huán)系在存在的碳原子上任意地(進(jìn)一步)取代；其中Rc如權(quán)利要求1定義。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯，其中由(TCa)至(TCc)定義的基團(tuán)通過(guò)下式(TC1)至(TC4)定義 其中在(TC1)中，＞A3-B3-為＞C(Rq)-CH(Rr)-和G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC2)中，m1為0、1或2；＞A3-B3-為＞C=C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-和G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC3)中m1為0、1或2；＞A3-B3-為＞C(Rq)-CH(Rr)-(除了當(dāng)Rq和Rr二者均為氫時(shí))及G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC4)中，n1為1或2；o1為1或2及n1+o1=2或3；＞A3-B3-為＞C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-及G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；Rp為氫、C1-4烷基(除了當(dāng)這類取代基由＞A3-B3-定義)、羥基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰氧基；其中在(TC1)、(TC2)和(TC4)中，m1、n1和o1如上文定義；＞A3-B3-為＞N-CH2及G為＞C(R11)(R12)、＞C=O、＞C-OH、＞C-C1-4烷氧基、＞C=N-OH、＞C=N=C1-4烷氧基、＞C=N-NH-C1-4烷基、＞C=N-N(C1-4烷基)2(最后兩個(gè)C1-4烷基基團(tuán)如上文，G可任意地被羥基取代)或＞C=N-N-CO-C1-4烷氧基；其中＞表示兩個(gè)單鍵；Rq為氫、羥基、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷酰氧基；Rr為(如果適當(dāng)?shù)脑?，可?dú)立地為)氫或C1-4烷基；R11為氫、C1-4烷基、氟C1-4烷基、C1-4烷基-硫代-C1-4烷基或羥基-C1-4烷基及R12為-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)，其中m2為0、1或2；及其它除了由G、＞A3-B3-和Rp定義的環(huán)取代基之外，各個(gè)環(huán)系可在不與＞A3-相鄰的碳原子上任意地被最多兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、氟C1-4烷基(包括三氟甲基)、C1-4烷基-硫代-C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷酰氨基-C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、AR-氧甲基、AR-硫代甲基、氧代(=O)(除了當(dāng)G為＞N-Rc且Rc為上文定義的(Rc2)基團(tuán)之外)或獨(dú)立地選自Rc的取代基進(jìn)一步取代；也可為羥基或鹵素(僅僅當(dāng)G為-O-或-S-時(shí)，至少兩個(gè)取代基)；其中AR為任選取代的苯基、任選取代的苯基C1-4烷基、任選取代的萘基、任選取代的5-或6-元雜芳基；任選取代的5/6或6/6二環(huán)環(huán)系，其中二環(huán)雜芳基環(huán)系可通過(guò)包含二環(huán)系的任一環(huán)中的碳原子連接，且其中一-和二環(huán)雜芳基環(huán)系二者均通過(guò)環(huán)碳原子連接并可(部分)氫化；Rc如權(quán)利要求1定義。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯，其中由(TCa)至(TCc)定義的基團(tuán)通過(guò)下式(TC5)至(TC11)定義 其中Rc如權(quán)利要求1定義。
6．權(quán)利要求1至4的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯為式(ⅠB)化合物或其可藥用鹽， 其中HET為吡啶-2-基或吡嗪-2-基(特別是吡啶-2-基)；R2和R3獨(dú)立地為氫或氟；以及Rp1和Rp2獨(dú)立地為氫、羥基、溴、C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羥甲基、C1-4烷氧甲基或氨基甲?；?。
7．根據(jù)權(quán)利要求1和4所述的化合物，該化合物為下列化合物或其可藥用鹽5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-(6-氯噠嗪-3-基氧基甲基)-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-嘧啶-4-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-噠嗪-3-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-(4-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-(3-甲基吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-(6-氯噠嗪-3-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-噠嗪-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-嘧啶-4-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-(5-氯吡啶-2-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮。
8．根據(jù)權(quán)利要求1、4或7所述的化合物，該化合物為下列化合物或其可藥用鹽5(R)-吡啶-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-吡嗪-2-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮。
9．制備權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯的方法，該方法包括(a)至(f)(a)修飾取代基或?qū)⑷〈氲搅硪皇?Ⅰ)化合物中去；(b)將式(Ⅱ)化合物， 其中Yp為羥基，與式(b1)HET-OH或(b2)HET-Lg反應(yīng)，其中Lg為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)；(c)將其中Yp為離去基團(tuán)的式(Ⅱ)化合物與式HET-OM金屬烷醇化合物反應(yīng)，其中M為堿金屬或另外的能夠促進(jìn)O-烷基化的金屬；(d)將其中Zp為異氰酸鹽或胺基團(tuán)的式Q-Zp化合物與式CH2(O)CH-CH2O-HET環(huán)氧化物反應(yīng)；(e)當(dāng)X為-S-時(shí)，通過(guò)與方法(c)類似的方法，利用(e1)式HET-SM金屬硫醇化合物，其中M為堿金屬或另外的公知能夠促進(jìn)S-烷基化的金屬；或利用(e2)HET-SH和其中Yp為適當(dāng)離去基團(tuán)的式(Ⅱ)化合物；(f)將式(Ⅲ)尿烷化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)， 其中R21為C1-6烷基或芐基；之后，如果必要的話(ⅰ)除去任何保護(hù)基團(tuán)；(ⅱ)形成可藥用鹽；(ⅲ)形成體內(nèi)可水解酯。
10．一種在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗菌作用的方法，該方法包括對(duì)所述動(dòng)物施用有效劑量的權(quán)利要求1至8所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯。
11．權(quán)利要求1至8所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯用作藥物。
12．權(quán)利要求1至8所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯作為制備用于在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗菌作用的藥物中的應(yīng)用。
13．一種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1至8所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯及可藥用稀料或載體。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯可用作抗菌劑,其中,例如X為－O－或－S－;HET為可任選取代的C－連接的含1或2個(gè)N原子的6－元雜環(huán);Q選自如(Q1)和(Q2);R
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1304410SQ99806910
公開日2001年7月18日 申請(qǐng)日期1999年6月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月5日
發(fā)明者M·B·格拉維斯托克 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司