專利名稱：新穎的、含有存在于大高良姜中的芳族化合物與萜類化合物的協(xié)同組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的、含有芳族化合物與萜類化合物的組合物，這兩類化合物存在于、并且可以優(yōu)選地得自植物大高良姜(姜科)(Alpiniagalanga(Zingiberaceae))，更具體地涉及含有這類組合物的藥物、化妝品或食物增補(bǔ)劑。本發(fā)明進(jìn)而涉及該組合物用于制備藥物的用途，該藥物用于超敏反應(yīng)和與超敏反應(yīng)有關(guān)的疾病的治療或預(yù)防。本發(fā)明也涉及由大高良姜制備該組合物的方法。
背景技術(shù)：
姜科植物大高良姜(Alpinia galanga(L.))通常也稱為大良姜(Greater Galangal)或爪哇良姜(Java Galangal)，在亞洲有培養(yǎng)和野生。該草藥是根莖狀的，高1.8-2.1米，葉為長(zhǎng)圓形而光滑，花呈白綠色。果實(shí)是橙紅色蒴果。該植物也稱為L(zhǎng)anguas galanga(大高良姜)，尤其在泰國(guó)，當(dāng)?shù)胤Q之為Katuk karohinee。
至于本發(fā)明，術(shù)語“大高良姜”指在世界各地發(fā)現(xiàn)的任何品種的大高良姜或Languas galanga。
大高良姜的揮發(fā)油能夠通過根莖的蒸汽蒸餾法得到。它主要由萜類化合物組成，其中1,8-桉樹腦是含量最豐富的化合物。其他主要的萜類化合物是α-蒎烯、β-蒎烯、苧烯、α-萜品醇、萜烯-4-醇和反式-β-法呢烯。
大高良姜中另一類重要的化學(xué)品是芳族化合物。該類中數(shù)量上占優(yōu)勢(shì)的化合物是1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯。其他芳族成分是1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇。
大高良姜的各組分中有數(shù)種已顯示可發(fā)揮藥理作用。Janssen和Scheffer發(fā)現(xiàn)，1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯是抗真菌劑(Janssen,A.M.和Scheffer,J.J.C.《植物藥學(xué)》(Planta Medica)pp.507-511,1985)。進(jìn)而Watanabe等人發(fā)現(xiàn)，1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯抑制腹膜巨噬細(xì)胞的吞噬作用(Watanabe,N.等《生物科學(xué)、生物工程與生物化學(xué)》(Biosci.,Biotechnol.,Biochem.)vol.59(8),pp.1566-67,1995)。
以前尚未描述過含有萜類化合物與芳族化合物的協(xié)同組合物的大高良姜提取物或濃縮物。
超敏被定義為一種機(jī)體反應(yīng)性改變的狀態(tài)，對(duì)物質(zhì)(抗原)的免疫應(yīng)答過強(qiáng)。超敏可以是由外源性或內(nèi)源性抗原所導(dǎo)致的。
超敏反應(yīng)是大量疾病的基礎(chǔ)。其中變應(yīng)性和自體免疫狀態(tài)是更重要的。超敏疾病的分類是由Parveen Kumar和Michael Clark在《臨床醫(yī)學(xué)》(Clinical Medicine)教科書(第3版，1994,pp.147-150,Baillière Tindall,London)中給出的。
Ⅰ型超敏反應(yīng)(IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng))是由變應(yīng)原(特異性外源抗原)引起的，例如花粉、室內(nèi)塵埃、動(dòng)物皮屑、霉菌等。Ⅰ型反應(yīng)扮演重要角色的變應(yīng)性疾病包括哮喘、濕疹(特應(yīng)性皮炎)、蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎和過敏癥。
Ⅱ型超敏反應(yīng)是由細(xì)胞表面或組織結(jié)合抗體(IgG和IgM)引起的，在重癥肌無力、古德帕斯徹氏綜合征和阿狄森氏惡性貧血的發(fā)病機(jī)理中扮演重要角色。
Ⅲ型超敏反應(yīng)(免疫復(fù)征)是由自身抗原或外源性抗原引起的，例如某些細(xì)菌、真菌和寄生蟲。Ⅲ型超敏反應(yīng)扮演重要角色的疾病包括紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腎小球性腎炎。
Ⅳ型超敏反應(yīng)(遲發(fā)型)是由細(xì)胞或組織結(jié)合抗原引起的。這種類型的超敏在大量狀態(tài)中扮演重要角色，例如移植物抗宿主疾病、麻風(fēng)、接觸性皮炎和由昆蟲叮咬引起的反應(yīng)。
有多種藥物可用于超敏反應(yīng)的治療。它們有些是全身給藥的，有些是局部用藥的。
皮質(zhì)甾類是其中最廣泛用于超敏疾病治療的藥物。皮質(zhì)甾類主要通過非選擇性抑制不同種類免疫細(xì)胞的功能和增殖來發(fā)揮它們的藥理作用。從而抑制超敏反應(yīng)。不幸的是，皮質(zhì)甾類與大量嚴(yán)重的副作用有關(guān)，例如免疫抑制、骨質(zhì)疏松和皮膚萎縮(當(dāng)局部用藥時(shí))。
發(fā)明概述我們已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)在可以從大高良姜得到的某些類化合物之間的協(xié)同性藥理作用。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在芳族化合物與萜類化合物之間的協(xié)同作用，芳族化合物選自1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯、1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇，萜類化合物選自1,8-桉樹腦、α-蒎烯、β-蒎烯、苧烯、α-萜品醇、萜烯-4-醇和反式-β-法呢烯。后者萜類化合物是大高良姜揮發(fā)油的主要組分。
這種協(xié)同作用在實(shí)施例1中有清楚的證明。
我們進(jìn)而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在數(shù)量上占優(yōu)勢(shì)的芳族化合物1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯與其他芳族化合物之間的協(xié)同作用，后者選自1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇。這種協(xié)同作用在實(shí)施例2中有清楚的證明。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述組合物顯著抑制超敏反應(yīng)。與皮質(zhì)甾類相比，上述組合物具有與任何嚴(yán)重副作用無關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。
以前從未描述過上述大高良姜組分之間的協(xié)同作用。而且，以前從未描述過含有這些化合物的協(xié)同組合物。
因此，本發(fā)明提供了一種組合物，含有a)2-99.5％(w/w)的一種或多種化合物，選自1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯、1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇；b)0.5-98％(w/w)的一種或多種化合物，選自1,8-桉樹腦、α-蒎烯、β-蒎烯、苧烯、α-萜品醇、萜烯-4-醇和反式-β-法呢烯。
本發(fā)明進(jìn)而提供了一種優(yōu)選為大高良姜提取物或濃縮物形式的組合物，含有a)2-99．5％(w/w)的一種或多種化合物，選自1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯、1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇；b)0.5-98％(w/w)的大高良姜香精油或其混合物。
本發(fā)明也提供了一種組合物，含有a)2-99.5％(w/w)的1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯；b)0.5-98％(w/w)的-種或多種化合物，選自1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇。
由于它們的藥理作用，上述協(xié)同組合物可用于下列治療應(yīng)用·免疫調(diào)節(jié)。
·超敏疾病的治療或預(yù)防。
·IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng)和狀態(tài)的治療或預(yù)防。
·自體免疫病癥的治療或預(yù)防。
·疼痛的緩解。
因此，本發(fā)明提供了一種藥物、化妝品或食物增補(bǔ)劑，含有上述組合物和藥學(xué)上或化妝品學(xué)上可接受的載體。
更具體地，本發(fā)明提供了上述組合物用于制備藥物的用途，該藥物用于免疫調(diào)節(jié)、用于諸如IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng)和自體免疫反應(yīng)這樣的超敏反應(yīng)的抑制、和用于疼痛的緩解。
因此，按照本發(fā)明，上述組合物可以用在個(gè)體超敏疾病的治療或預(yù)防方法中，該方法包括將該組合物或含有它的藥物對(duì)所述個(gè)體給藥；本發(fā)明包括上述組合物用于制備藥物的用途，該藥物用于超敏疾病的治療或預(yù)防。
而且，按照本發(fā)明，上述組合物可以用在個(gè)體自體免疫病癥的治療或預(yù)防方法中，該方法包括將該組合物或含有它的藥物對(duì)所述個(gè)體給藥；本發(fā)明包括上述組合物用于制備藥物的用途，該藥物用于自體免疫病癥的治療或預(yù)防。
進(jìn)而，按照本發(fā)明，上述組合物可以用在個(gè)體IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng)或狀態(tài)的治療或預(yù)防方法中，該方法包括將該組合物或含有它的藥物對(duì)所述個(gè)體給藥；本發(fā)明包括上述組合物用于制備藥物的用途，該藥物用于IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng)和狀態(tài)的治療或預(yù)防。
而且，按照本發(fā)明，上述組合物可以用在個(gè)體疼痛的緩解方法中，該方法包括將該組合物或含有它的藥物對(duì)所述個(gè)體給藥；本發(fā)明包括上述組合物用于制備藥物的用途，該藥物用于疼痛的緩解。
進(jìn)而，本發(fā)明提供了制備上述組合物的方法，包括蒸餾和/或用包含一種有機(jī)溶劑的提取劑提取大高良姜或其部分、優(yōu)選為根莖，如果必要的話，隨后除去提取劑，得到適合利用的提取物。
發(fā)明的詳細(xì)說明我們已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)在芳族化合物與萜類化合物之間的協(xié)同性藥理作用，芳族化合物選自1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯、1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇，萜類化合物選自1,8-桉樹腦、α-蒎烯、β-蒎烯、苧烯、α-萜品醇、萜烯-4-醇和反式-β-法呢烯。后者萜類化合物是大高良姜揮發(fā)油的主要組分。
這種協(xié)同作用在實(shí)施例1中有清楚的證明，其中根據(jù)本發(fā)明的組合物顯示出遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其組分的藥理作用。
我們進(jìn)而發(fā)現(xiàn)在數(shù)量上占優(yōu)勢(shì)的大高良姜芳族化合物1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯與其他芳族化合物之間的協(xié)同作用，后者選自1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇。
這種協(xié)同作用在實(shí)施例2中有清楚的證明，其中根據(jù)本發(fā)明的組合物顯示出遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其組分的藥理作用。
我們已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，這些協(xié)同組合物針對(duì)與超敏反應(yīng)有關(guān)的狀態(tài)和疼痛的治療發(fā)揮藥理作用。
更具體地，上述組合物在對(duì)活的生物體給藥后提供下列藥理作用·免疫調(diào)節(jié)作用。
·超敏反應(yīng)的抑制作用。
·IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng)的抑制作用。
·自體免疫反應(yīng)的抑制作用。
·疼痛的減輕作用。
因此，本發(fā)明提供了一種組合物，含有a)2-99.5％(w/w)的一種或多種化合物，選自1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯、1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇；b)0.5-98％(w/w)的一種或多種化合物，選自1,8-桉樹腦、α-蒎烯、β-蒎烯、苧烯、α-萜品醇、萜烯-4-醇和反式-β-法呢烯。
選自1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯、1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇的化合物在組合物中的百分率(w/w)通常為至少2.0％，例如至少2.5％、至少3.0％、至少4.0％、至少5.0％或至少7.5％，優(yōu)選為至少10.0％，例如至少12.5％、至少15.0％或至少17.5％，更優(yōu)選為至少20.0％，例如至少25.0％、至少30.0％或至少40.0％，最優(yōu)選為至少50.0％，例如至少75.0％。
選自1,8-桉樹腦、α-蒎烯、β-蒎烯、苧烯、α-萜品醇、萜烯-4-醇和反式-β-法呢烯的化合物在組合物中的百分率(w/w)通常為至少0.5％，例如至少1.0％、至少2.5％、至少5.0％或至少7.5％，優(yōu)選為至少10.0％，例如至少12.5％、至少15.0％或至少17.5％，更優(yōu)選為至少20.0％，例如至少25.0％、至少30.0％或至少40.0％，最優(yōu)選為至少50.0％，例如至少75.0％。
本發(fā)明進(jìn)而提供了一種優(yōu)選為大高良姜提取物或濃縮物形式的組合物，含有a)2-99.5％(w/w)的一種或多種化合物，選自1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯、1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇；b)0.5-98％(w/w)的大高良姜香精油或其混合物。
選自1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯、1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇的化合物在組合物中的百分率(w/w)通常為至少2.0％，例如至少2.5％、至少3.0％、至少4.0％、至少5.0％或至少7.5％，優(yōu)選為至少10.0％，例如至少12.5％、至少15.0％或至少17.5％，更優(yōu)選為至少20.0％，例如至少25.0％、至少30.0％或至少40.0％，最優(yōu)選為至少50.0％，例如至少75.0％。
大高良姜香精油在組合物中的百分率(w/w)通常為至少0.5％，例如至少1.0％、至少2.5％、至少5.0％或至少7.5％，優(yōu)選為至少10.0％，例如至少12.5％、至少15.0％或至少17.5％，更優(yōu)選為至少20.0％，例如至少25.0％、至少30.0％或至少40.0％，最優(yōu)選為至少50.0％，例如至少75.0％。
本發(fā)明也提供了一種組合物，含有a)2-99.5％(w/w)的1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯；b)0.5-98％(w/w)的一種或多種化合物，選自1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇。
1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯在組合物中的百分率(w/w)通常為至少2.0％，例如至少2.5％、至少3.0％、至少4.0％、至少5.0％或至少7.5％，優(yōu)選為至少10.0％，例如至少12.5％、至少15.0％或至少17.5％，更優(yōu)選為至少20.0％，例如至少25.0％、至少30.0％或至少40.0％，最優(yōu)選為至少50.0％，例如至少75.0％。
選自1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇的一種或多種化合物在組合物中的百分率(w/w)通常為至少0.5％，例如至少1.0％、至少2.5％、至少5.0％或至少7.5％，優(yōu)選為至少10.0％，例如至少12.5％、至少15.0％或至少17.5％，更優(yōu)選為至少20.0％，例如至少25.0％、至少30.0％或至少40.0％，最優(yōu)選為至少50.0％，例如至少75.0％。
根據(jù)本發(fā)明的協(xié)同組合物是新穎的，并且優(yōu)于它們的各組分(當(dāng)它們單獨(dú)使用時(shí))，例如1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯(見實(shí)施例2)。
根據(jù)本發(fā)明的組合物的組分可以從大高良姜以外的其他植物得到。例如，用在組合物中的一些萜類化合物可以得自唇形科植物，例如來自Thymus vulgaris或Origanum cordifolium的α-萜品醇，和來自辣薄荷(Mentha piperita)的反式-β-法呢烯。萜類化合物也可以從其他科植物得到。具體來說，1,8-桉樹腦可以得自藍(lán)桉(Eucalyptusglobulus)、Achillea distans或Melaleuca alternifolia；α-蒎烯/β-蒎烯可以得自Achillea distans；α-萜品醇可以得自Melaleuca alternifolia。進(jìn)而，用在組合物中的芳族化合物例如可以得自其他姜科植物，例如節(jié)鞭山姜(Alpinia conchigera)。同樣，其他科植物也可以用作芳族化合物的來源，例如1’-羥基佳味酚可以得自萎葉(Piper betel)。進(jìn)而，用作本發(fā)明的組合物的組分的許多物質(zhì)可以通過合成方法制備。
本發(fā)明進(jìn)而提供了新穎的、具有特定化學(xué)組成的藥物、化妝品或食物增補(bǔ)劑。
“食物增補(bǔ)劑”是根據(jù)美國(guó)食品與藥品管理局在1994年的《Dietary Supplement Health and Education Act》(DSHEA)所定義的。DSHEA給出“食物增補(bǔ)劑”的下列正式定義“食物增補(bǔ)劑是這樣一種產(chǎn)品(不是煙草)，目的是補(bǔ)充飲食，它產(chǎn)生或含有一種或多種下列飲食成分維生素、礦物質(zhì)、草藥或其他植物性藥材、氨基酸、人們通過增加每日總攝取量用來補(bǔ)充飲食的飲食物質(zhì)、或濃縮物、代謝物、構(gòu)成物、提取物、或這些物質(zhì)的組合，它以丸劑、膠囊、片劑或液體形式被攝入。”類似的定義存在于世界的其他部分，例如歐洲；在本文中，該定義如上所述。關(guān)于“食物增補(bǔ)劑”，世界各地使用不同名稱，例如“食品增補(bǔ)劑”、“neutraceuticals”、“功能性食品”或簡(jiǎn)稱為“食品”。在本文中，術(shù)語“食物增補(bǔ)劑”涵蓋所有這些名稱或定義。
因此，本發(fā)明提供了藥物、化妝品或食物增補(bǔ)劑，包含a)0.01-99.9％(w/w)的任意上述本發(fā)明的組合物；b)0.1-99.99％(w/w)的藥學(xué)上或化妝品學(xué)上可接受的載體。
任意上述組合物在該藥物、化妝品或食物增補(bǔ)劑中的百分率(w/w)通常為至少0.01％，例如至少0.025％、至少0.05％、至少0.1％、至少0.25％、至少0.5％、至少1.0％、至少2.5％、至少5.0％或至少7.5％，優(yōu)選為至少10.0％，例如至少12.5％、至少15.0％或至少17.5％，更優(yōu)選為至少20.0％，例如至少25.0％、至少30.0％、至少35.0％或至少40.0％，最優(yōu)選為至少50.0％，例如至少75.0％。
本發(fā)明進(jìn)而提供了藥物、化妝品或食物增補(bǔ)劑，包含a)0.01-99.89％(w/w)的任意一種上述本發(fā)明的組合物；b)0.01-99.89％(w/w)的姜(Zingiber officinale)或其部分、提取物或組分；c)0.1-99.98％(w/w)的藥學(xué)上或化妝品學(xué)上可接受的載體。
任意上述組合物在該藥物、化妝品或食物增補(bǔ)劑中的百分率(w/w)通常為至少0.01％，例如至少0.025％、至少0.05％、至少0.1％、至少0.25％、至少0.5％、至少1.0％、至少2.5％、至少5.0％或至少7.5％，優(yōu)選為至少10.0％，例如至少12.5％、至少15.0％或至少17.5％，更優(yōu)選為至少20.0％，例如至少25.0％、至少30.0％、至少35.0％或至少40.0％，最優(yōu)選為至少50.0％，例如至少75.0％。
姜或其部分、提取物或組分在該組合物中的百分率(w/w)通常為至少0.01％，例如至少0.025％、至少0.05％、至少0.1％、至少0.25％、至少0.5％、至少1.0％、至少2.5％、至少5.0％或至少7.5％，優(yōu)選為至少10.0％，例如至少12.5％、至少15.0％或至少17.5％，更優(yōu)選為至少20.0％，例如至少25.0％、至少30.0％、至少35.0％或至少40.0％，最優(yōu)選為至少50.0％，例如至少75.0％。
本發(fā)明還提供了藥物、化妝品或食物增補(bǔ)劑，包含a)0.01-99.89％(w/w)的任意一種上述本發(fā)明的組合物；b)0.01-99.89％(w/w)的γ-亞麻酸或二十碳五烯酸，最終是植物油或魚油的形式；c)0.1-99.98％(w/w)的藥學(xué)上可接受的載體。
任意上述組合物在該藥物、化妝品或食物增補(bǔ)劑中的百分率(w/w)通常為至少0.01％，例如至少0.025％、至少0.05％、至少0.1％、至少0.25％、至少0.5％、至少1.0％、至少2.5％、至少5.0％或至少7.5％，優(yōu)選為至少10.0％，例如至少12.5％、至少15.0％或至少17.5％，更優(yōu)選為至少20.0％，例如至少25.0％、至少30.0％、至少35.0％或至少40.0％，最優(yōu)選為至少50.0％，例如至少75.0％。
γ-亞麻酸或二十碳五烯酸，可選為植物油或魚油的形式，在該組合物中的百分率(w/w)通常為至少0.01％，例如至少0.025％、至少0.05％、至少0.1％、至少0.25％、至少0.5％、至少1.0％、至少2.5％、至少5.0％或至少7.5％，優(yōu)選為至少10.0％，例如至少12.5％、至少15.0％或至少17.5％，更優(yōu)選為至少20.0％，例如至少25.0％、至少30.0％、至少35.0％或至少40.0％，最優(yōu)選為至少50.0％，例如至少75.0％。
上述作用為上述根據(jù)本發(fā)明的組合物的下列治療應(yīng)用提供了部分基本原理·超敏疾病的治療或預(yù)防方法，以上述組合物的給藥為特征。治療作用可以針對(duì)所有已知與超敏反應(yīng)有關(guān)的疾病。下文具體描述自體免疫病癥和IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性狀態(tài)。除了這些具體治療范圍以外，上述組合物的作用針對(duì)所有已知與超敏反應(yīng)有關(guān)的狀態(tài)和疾病，例如感染(病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲等感染)、感冒和流感、接觸性皮炎、昆蟲叮咬、變應(yīng)性血管炎、術(shù)后反應(yīng)、移植排斥反應(yīng)(移植物抗宿主疾病)等，關(guān)于這一點(diǎn)，下列實(shí)例是非限制性的。
·自體免疫病癥的治療或預(yù)防方法，以上述組合物的給藥為特征。申請(qǐng)人提出這樣的假設(shè)，上述組合物是通過對(duì)超敏反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)和抑制作用而達(dá)到治療作用的。治療作用可以針對(duì)所有已知的自體免疫病癥，例如自體免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、原發(fā)性硬化性膽管炎、自體免疫性溶血性貧血、格雷夫斯病、重癥肌無力、Ⅰ型糖尿病、炎性肌病、多發(fā)性硬化、Hashimoto氏甲狀腺炎、自體免疫性腎上腺炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腎小球性腎炎、進(jìn)行性全身性硬化(硬皮病)、斯耶格倫病、紅斑狼瘡、原發(fā)性脈管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎(juvenile arthritis)、混合型結(jié)締組織病、牛皮癬、天皰瘡、類天皰瘡、皰疹樣皮炎等，關(guān)于這一點(diǎn)，下列實(shí)例是非限制性的。
·IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng)和狀態(tài)的治療或預(yù)防方法，以上述組合物的給藥為特征。申請(qǐng)人提出這樣的假設(shè)，上述組合物是通過對(duì)超敏反應(yīng)的抑制作用而達(dá)到治療作用的。治療作用可以針對(duì)所有已知的IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng)和狀態(tài)，例如哮喘、濕疹(例如特應(yīng)性皮炎)、蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、過敏癥等，關(guān)于這一點(diǎn)，下列實(shí)例是非限制性的。
·任意與疼痛有關(guān)的狀態(tài)的治療或預(yù)防方法，以上述組合物的給藥為特征。申請(qǐng)人提出這樣的假設(shè)，治療作用涉及免疫調(diào)節(jié)作用，可能涉及對(duì)超敏反應(yīng)的抑制作用。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式是大高良姜的提取物或濃縮物。根據(jù)本發(fā)明的提取物尤其可以通過新鮮或干燥大高良姜或其部分、優(yōu)選為根莖的提取法或蒸餾法(例如水、蒸汽或真空蒸餾)得到。提取可以利用一些不同的有機(jī)溶劑進(jìn)行，優(yōu)選為水混溶性溶劑，和它們與水的混合物。提取可以在熱或冷的條件下，利用任意提取工藝進(jìn)行，例如浸漬法、滲濾法或超臨界萃取法(例如用二氧化碳)。
優(yōu)選的提取溶劑是丙酮、甲乙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷醇、戊烷、己烷、庚烷和它們的混合物。優(yōu)選的提取溫度接近于所用溶劑的沸點(diǎn)，這是出于提取效率的考慮，但是較低的溫度也是可行的，不過有必要延長(zhǎng)提取時(shí)間。
改變所用溶劑的組成，可以使提取對(duì)大高良姜的某些成分更具選擇性，從而增加或減少它們?cè)谧罱K提取物中的含量。
初步提取之后，可以進(jìn)行第二步操作，例如液-液萃取、柱色譜或任意類型的蒸餾，目的是除去或濃縮和可能是分離提取物的任意成分。因此，大高良姜的任意成分可以避免出現(xiàn)或濃縮在最終提取物中，例如1,8-桉樹腦、α-蒎烯、β-蒎烯、苧烯、α-萜品醇、萜烯-4-醇、反式-β-法呢烯、1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯、1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇、3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇、良姜A、良姜B、良姜內(nèi)酯(galanolactone)、賴百當(dāng)-8(17)-12-二烯-15,16-二醛和8-17-環(huán)氧賴百當(dāng)-12-烯-15,16-二醛。因此，可以使任何組分的含量標(biāo)準(zhǔn)化，以得到根據(jù)本發(fā)明的協(xié)同組合物。
按照本發(fā)明，上述組合物可以與任意其他的活性成分或植物提取物聯(lián)合，以加強(qiáng)治療作用。因此，我們提出將本發(fā)明的協(xié)同組合物與二十碳五烯酸(例如從魚油中得到)或γ-亞麻酸(例如從琉璃苣(Boragoofficihalis)中得到)聯(lián)合，用于任意上述治療應(yīng)用。作為對(duì)比，我們提出將本發(fā)明組合物與姜(Zingeber officinale)或其部分或提取物或其組分聯(lián)合，用于相同的治療應(yīng)用。
進(jìn)而顯而易見的是，在根據(jù)本發(fā)明的用于制備藥物的用途中，上述組合物可以與添加劑混合，例如表面活性劑、溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑、矯味劑等，得到所需的制劑產(chǎn)品。同樣，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步含有這些添加劑。對(duì)制劑的給藥途徑或劑型沒有限制，關(guān)于這一點(diǎn)，下列實(shí)例是非限制性的片劑、膠囊、流體、顆粒、凝膠、軟膏、乳劑(例如乳油劑和洗劑)、噴霧劑(例如氣霧劑)、滴眼劑等。組合物還可以可選地含有表面活性劑，例如膽汁鹽、聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯或多元醇的混合鏈長(zhǎng)脂肪酸酯，用于提高組合物在消化液中的分散性、進(jìn)而提高生物利用度，或者用于得到組合物的最終劑型。
實(shí)施例實(shí)施例1研究對(duì)象該項(xiàng)研究試驗(yàn)了根據(jù)本發(fā)明的組合物在三種酶抑制測(cè)定中的抑制活性，這三種酶分別是白三烯C4合成酶、5-脂氧合酶和磷酸二酯酶-Ⅳ。包含得自大高良姜的萜類化合物濃縮物與芳族化合物濃縮物的1∶1混合物的組合物與它的這兩種組分進(jìn)行比較，以確定可能的協(xié)同作用。
研究概況背景研究的目的是確立根據(jù)本發(fā)明的組合物在脂氧合酶途徑中以及作為磷酸二酯酶-Ⅳ(PDE-Ⅳ)抑制劑的活性。
白三烯C4(LTC4)合成酶和5-脂氧合酶是參與脂氧合酶途徑的酶。白三烯C4(LTC4)合成酶參與從LTA4生成LTC4。5-脂氧合酶催化花生四烯酸向5-羥基二十碳四烯酸(5-HETE)的氧化性代謝，初期反應(yīng)導(dǎo)致白三烯的生成。因此，把這些測(cè)定法結(jié)合在一起，可以確立抑制白三烯生成的試劑的活性程度以及作用部位。
Ⅳ型磷酸二酯酶(PDE Ⅳ)催化cAMP或cGMP向它們各自的一磷酸酯形式的轉(zhuǎn)化。PDE Ⅳ對(duì)Ca2+/鈣調(diào)蛋白或cGMP調(diào)節(jié)是不敏感的，表現(xiàn)出cAMP底物依賴性，并且被特異性抑制劑RO 20-1724所抑制。由于環(huán)核苷酸在很多組織和器官的細(xì)胞中是重要的第二信使，治療學(xué)的發(fā)展都把選擇性地針對(duì)特異性PDE同種型作為重要的目標(biāo)。PDE Ⅳ據(jù)信是支氣管舒張、變應(yīng)性反應(yīng)和炎癥中最重要的PDA同種型。PDE Ⅳ抑制劑因此在哮喘、變應(yīng)性反應(yīng)和炎性疾病的治療中被認(rèn)為是有價(jià)值的試劑。
方法供試化合物通過對(duì)干燥的根莖粉末進(jìn)行蒸汽蒸餾而制備大高良姜的萜類化合物濃縮物(以下稱之為化合物A)。用GC-MS法確認(rèn)關(guān)鍵萜類化合物的存在。
通過用丙酮和己烷滲濾干燥根莖粉末，隨后在真空下蒸發(fā)除去提取溶劑，從大高良姜制備芳族化合物(以下稱之為化合物B)濃縮物。用快速色譜法除去揮發(fā)油的殘余物。
通過混合化合物A和B(按重量1∶1)，制備根據(jù)本發(fā)明的組合物(以下稱之為化合物C)。
白三烯C4合成酶測(cè)定使用作為粗制級(jí)分從豚鼠肺制備的LTC4合酶。將濃度為300μg/ml的供試化合物重復(fù)試驗(yàn)兩次。將供試化合物和/或載體用12μg酶、0.3μg LTA4甲基酯、0.2％(w/w)白蛋白(用來穩(wěn)定產(chǎn)物)和4.5mM絲氨酸硼酸酯(用來防止LTC4向LTD4的轉(zhuǎn)化)在37℃磷酸鹽緩沖液pH 7.8中培養(yǎng)30分鐘。加入冰冷的甲醇終止反應(yīng)。用RIA(放射免疫測(cè)定)法定量測(cè)定LTC4的生成。
5-脂氧合酶測(cè)定使用來自大鼠嗜堿性白血病細(xì)胞(RBL-1)的粗5-脂氧合酶制劑。將濃度為9μg/ml的供試化合物重復(fù)試驗(yàn)兩次。將供試化合物和/或載體用酶在室溫Tris緩沖液pH 7.2中預(yù)培養(yǎng)5分鐘。加入5μM花生四烯酸作為底物引發(fā)反應(yīng)，繼續(xù)進(jìn)行8分鐘，然后加入70mM檸檬酸終止反應(yīng)。用RIA定量測(cè)定5-HETE的生成。
磷酸二酯酶-Ⅳ測(cè)定使用從人U937原球形血細(xì)胞(pronocytic cell)部分純化的PDE-Ⅳ。將濃度為30μg/ml的供試化合物重復(fù)試驗(yàn)兩次。將供試化合物和/或載體用40μg酶和含有0.01μM[3H]cAMP的1μg cAMP在30℃ Tris緩沖液pH 7.5中培養(yǎng)20分鐘。沸騰2分鐘以終止反應(yīng)，加入10mg/ml蛇毒核苷酸酶使所得AMP轉(zhuǎn)化為腺苷，進(jìn)一步在30℃下培養(yǎng)10分鐘。沒有水解的cAMP結(jié)合到AGI-X2樹脂上，用閃爍計(jì)數(shù)法定量測(cè)定水相中的剩余[3H]腺苷。
發(fā)現(xiàn)結(jié)果列在表1中(與不含供試化合物的對(duì)照相比較的抑制百分率)。
表1
解釋在該項(xiàng)研究中，通過比較它的作用與化合物A和B的平均作用(計(jì)算的兩者的加合作用)，評(píng)價(jià)了組合物(化合物C)的協(xié)同作用。
在白三烯C4合成酶測(cè)定中，化合物C的抑制作用是32％，比計(jì)算的化合物A和B的加合作用(抑制作用為23％)高39％。這一點(diǎn)清楚地證明了根據(jù)本發(fā)明的協(xié)同作用。
在5-脂氧合酶測(cè)定中，化合物C的抑制作用是驚人的35％，因?yàn)橛?jì)算的化合物A和B的加合作用是-37％抑制。這一點(diǎn)清楚地證明了根據(jù)本發(fā)明的協(xié)同作用。
在磷酸二酯酶-Ⅳ測(cè)定中，化合物C的抑制作用是56％，比計(jì)算的化合物A和B的加合作用(抑制作用為9％)高522％。這一點(diǎn)清楚地證明了根據(jù)本發(fā)明的協(xié)同作用。
實(shí)施例2研究對(duì)象該項(xiàng)研究試驗(yàn)了根據(jù)本發(fā)明的組合物在兩種酶抑制測(cè)定中的抑制活性，這兩種酶分別是白三烯C4合成酶和磷酸二酯酶-Ⅳ。包含1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯與得自大高良姜的芳族化合物濃縮物的組合物和它的這兩種組分進(jìn)行比較，以確定可能的協(xié)同作用。
研究概況背景研究的目的是確立根據(jù)本發(fā)明的組合物在脂氧合酶途徑中以及作為磷酸二酯酶-Ⅳ(PDE-Ⅳ)抑制劑的活性。
白三烯C4(LTC4)合成酶和5-脂氧合酶是參與脂氧合酶途徑的酶。白三烯C4(LTC4)合成酶參與從LTA4生成LTC4。5-脂氧合酶催化花生四烯酸向5-羥基二十碳四烯酸(5-HETE)的氧化性代謝，初期反應(yīng)導(dǎo)致白三烯的生成。因此，把這些測(cè)定法結(jié)合在一起，可以確立抑制白三烯生成的試劑的活性程度以及作用部位。
Ⅳ型磷酸二酯酶(PDE Ⅳ)催化cAMP或cGMP向它們各自的一磷酸酯形式的轉(zhuǎn)化。PDE Ⅳ對(duì)Ca2+/鈣調(diào)蛋白或cGMP調(diào)節(jié)是不敏感的，表現(xiàn)出cAMP底物依賴性，并且被特異性抑制劑RO 20-1724所抑制。由于環(huán)核苷酸在很多組織和器官的細(xì)胞中是重要的第二信使，治療學(xué)的發(fā)展都把選擇性地針對(duì)特異性PDE同種型作為重要的目標(biāo)。PDE Ⅳ據(jù)信是支氣管舒張、變應(yīng)性反應(yīng)和炎癥中最重要的PDA同種型。PDE Ⅳ抑制劑因此在哮喘、變應(yīng)性反應(yīng)和炎性疾病的治療中被認(rèn)為是有價(jià)值的試劑。
方法供試化合物用制備型HPLC制備1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯(以下稱之為化合物A)。用GC-MS法確認(rèn)化合物的純度。
通過用丙酮和己烷滲濾干燥根莖粉末，隨后在真空下蒸發(fā)除去提取溶劑，制備大高良姜的芳族化合物(以下稱之為化合物B)濃縮物。用快速色譜法除去揮發(fā)油的殘余物。
通過混合化合物A和B(按重量1∶1)，制備根據(jù)本發(fā)明的組合物(以下稱之為化合物C)。
白三烯C4合成酶測(cè)定使用作為粗制級(jí)分從豚鼠肺制備的LTC4合酶。將濃度為300μg/ml的供試化合物重復(fù)試驗(yàn)兩次。將供試化合物和/或載體用12μg酶、0.3μg LTA4甲基酯、0.2％(w/w)白蛋白(用來穩(wěn)定產(chǎn)物)和4.5mM絲氨酸硼酸酯(用來防止LTC4向LTD4的轉(zhuǎn)化)在37℃磷酸鹽緩沖液pH 7.8中培養(yǎng)30分鐘。加入冰冷的甲醇終止反應(yīng)。用RIA(放射免疫測(cè)定)法定量測(cè)定LTC4的生成。
磷酸二酯酶-Ⅳ測(cè)定使用從人U937原球形血細(xì)胞部分純化的PDE-Ⅳ。將濃度為30μg/ml的供試化合物重復(fù)試驗(yàn)兩次。將供試化合物和/或載體用40μg酶和含有0.01μM[3H]cAMP的1μg cAMP在30℃Tris緩沖液pH 7.5中培養(yǎng)20分鐘。沸騰2分鐘以終止反應(yīng)，加入10mg/ml蛇毒核苷酸酶使所得AMP轉(zhuǎn)化為腺苷，進(jìn)一步在30℃下培養(yǎng)10分鐘。沒有水解的cAMP結(jié)合到AGI-X2樹脂上，用閃爍計(jì)數(shù)法定量測(cè)定水相中的剩余[3H]腺苷。
發(fā)現(xiàn)結(jié)果列在表2中(與不含供試化合物的對(duì)照相比較的抑制百分率)。
表2
解釋在該項(xiàng)研究中，通過比較化合物C的作用與化合物A和B的平均作用(計(jì)算的兩者的加合作用)，評(píng)價(jià)了組合物(化合物C)的協(xié)同作用。
在白三烯C4合成酶測(cè)定中，化合物C的抑制作用是44％，比計(jì)算的化合物A和B的加合作用(抑制作用為22％)高100％。這一點(diǎn)清楚地證明了根據(jù)本發(fā)明的協(xié)同作用。
在磷酸二酯酶-Ⅳ測(cè)定中，化合物C的抑制作用是67％，比計(jì)算的化合物A和B的加合作用(抑制作用為31％)高116％。這一點(diǎn)清楚地證明了根據(jù)本發(fā)明的協(xié)同作用。
實(shí)施例3根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物制備如下。
按照下列處方，將得自大高良姜的、根據(jù)本發(fā)明的組合物配制在用作滴鼻劑或鼻用噴霧劑的制劑中，所述組合物包含80％芳族化合物濃縮物和20％萜類化合物濃縮物制備100g鼻用噴霧劑，1mg/mla)芳族/萜類化合物組合物0.05gb)Cremophor RH 40,BASF2.00gc)乙二胺四乙酸，F(xiàn)luka 0.05gd)苯扎氯銨，Sigma 0.01ge)氯化鈉，Merck0.89gf)Milli Q水，Millipore 97.00g操作在水浴上加熱至37℃時(shí)，將a)分散到b)中；添加c)、d)和e)?；旌虾?，在劇烈攪拌下一點(diǎn)一點(diǎn)地添加f)。
按照上述處方制備的鼻用噴霧劑用4位志愿者進(jìn)行試驗(yàn)。報(bào)告該鼻用噴霧劑對(duì)變應(yīng)性鼻炎有效。
實(shí)施例4
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物制備如下。
按照下列處方，將得自大高良姜的、根據(jù)本發(fā)明的組合物配制在軟膏基質(zhì)中，所述組合物包含50％芳族化合物濃縮物和50％萜類化合物濃縮物制備30g軟膏，0.5％(w/w)a)芳族/萜類化合物0.3gb)Cremeol E-45,rhus Oliefabrik A/S19.5gc)揮發(fā)性硅氧烷VS72,Bionord A/S 9.0gd)Cremeol HF-52 SPC,rhus Oliefabrik A/S1.2g操作將d)在大約100℃下熔化；在連續(xù)加熱下和混合下添加b)。然后添加c)，將混合物冷卻至室溫。最后添加a)，將制劑混合。
按照上述處方制備的軟膏制劑用5位特應(yīng)性濕疹志愿者進(jìn)行試驗(yàn)。報(bào)告該軟膏對(duì)特應(yīng)性濕疹癥狀有效。
實(shí)施例5根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物制備如下。
按照下列處方，將得自大高良姜的、根據(jù)本發(fā)明的組合物與姜的丙酮提取物混合，配制在植物油中，所述組合物包含85％芳族化合物濃縮物和15％萜類化合物濃縮物制備100g軟明膠膠囊填充物a)芳族/萜類化合物組合物 15.0gb)姜提取物 20.0gc)花生油，Aarhus Oliefabrik A/S65.0g操作將a)、b)和c)劇烈混合。
按照上述處方制備的、含有350mg填充物的明膠膠囊用5位骨關(guān)節(jié)炎志愿者進(jìn)行試驗(yàn)。給藥(每天兩粒膠囊)兩周后，全部志愿者均報(bào)告疼痛緩解。
權(quán)利要求
1.一種組合物，含有a)2-99.5％(w/w)的一種或多種化合物，選自1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯、1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇；b)0.5-98％(w/w)的一種或多種化合物，選自1,8-桉樹腦、α-蒎烯、β-蒎烯、苧烯、α-萜品醇、萜烯-4-醇和反式-β-法呢烯。
2.一種組合物，優(yōu)選為大高良姜提取物或濃縮物的形式，含有a)2-99.5％(w/w)的一種或多種化合物，選自1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯、1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇；b)0.5-98％(w/w)的大高良姜香精油或其混合物。
3.一種組合物，含有a)2-99.5％(w/w)的1’-乙酰氧基佳味酚乙酸酯；b)0.5-98％(w/w)的一種或多種化合物，選自1’-乙酰氧基丁子香酚乙酸酯、反式-對(duì)-香豆基二乙酸酯、松柏基二乙酸酯、1’-羥基佳味酚乙酸酯、1’-羥基佳味酚、對(duì)-羥基-反式-肉桂醛、對(duì)-甲氧基-反式-肉桂醇和3,4-二甲氧基-反式-肉桂醇。
4.一種藥物、化妝品或食物增補(bǔ)劑，包含a)0.01-99.9％(w/w)的根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的組合物；b)0.1-99.99％(w/w)的藥學(xué)上可接受的載體。
5.一種藥物、化妝品或食物增補(bǔ)劑，包含a)0.01-99.89％(w/w)的根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的組合物；b)0.01-99.89％(w/w)的姜或其部分、提取物或組分；c)0.1-99.98％(w/w)的藥學(xué)上或化妝品學(xué)上可接受的載體。
6.一種藥物、化妝品或食物增補(bǔ)劑，包含a)0.01-99.89％(w/w)的根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的組合物；b)0.01-99.89％(w/w)的γ-亞麻酸或二十碳五烯酸，可選為植物油或魚油的形式；c)0.1-99.98％(w/w)的藥學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的組合物用于制備藥物的用途，該藥物用于免疫調(diào)節(jié)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的組合物用于制備藥物的用途，該藥物用于超敏反應(yīng)的抑制。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng)和狀態(tài)，例如哮喘、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性濕疹或過敏癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8的用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防自體免疫病癥，例如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或牛皮癬。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的組合物用于制備藥物的用途，該藥物用于疼痛的緩解。
12.個(gè)體超敏疾病的治療或預(yù)防方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的組合物或根據(jù)權(quán)利要求4-6任意一項(xiàng)的藥物對(duì)所述個(gè)體給藥。
13.個(gè)體自體免疫病癥的治療或預(yù)防方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的組合物或根據(jù)權(quán)利要求4-6任意一項(xiàng)的藥物對(duì)所述個(gè)體給藥。
14.個(gè)體IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng)或狀態(tài)的治療或預(yù)防方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的組合物或根據(jù)權(quán)利要求4-6任意一項(xiàng)的藥物對(duì)所述個(gè)體給藥。
15.個(gè)體疼痛的緩解方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的組合物或根據(jù)權(quán)利要求4-6任意一項(xiàng)的藥物對(duì)所述個(gè)體給藥。
16.制備根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的組合物的方法，包括蒸餾新鮮或干燥的大高良姜或其部分、優(yōu)選為根莖，和/或用包含一種有機(jī)溶劑或水或其混合物的提取劑提取所述的植物原料，如果必要的話，隨后除去提取劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自丙酮、甲乙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷醇、戊烷、己烷、庚烷和它們的混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的方法，其中提取物進(jìn)一步進(jìn)行液-液萃取或色譜，以除去或濃縮某些成分。
全文摘要
新穎的、含有芳族化合物與萜類化合物的組合物,這兩類化合物存在于、并且可以優(yōu)選地得自植物大高良姜(姜科),該組合物關(guān)于免疫調(diào)節(jié)作用顯示出協(xié)同作用,它們顯著抑制超敏反應(yīng)。因此,它們用于制備具備這些用途的藥物,更具體地用于治療或預(yù)防ⅠgE介導(dǎo)的變應(yīng)性反應(yīng)和狀態(tài),例如哮喘、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性濕疹或過敏癥,還用于治療或預(yù)防自體免疫病癥,例如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或牛皮癬,以及用于疼痛的緩解。它們例如可以配制成藥物、化妝品或食物增補(bǔ)劑。也描述了從大高良姜制備該組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/22GK1303295SQ9980680
公開日2001年7月11日 申請(qǐng)日期1999年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月16日
發(fā)明者M·S·韋德納, M·J·彼得森, N·W·詹森 申請(qǐng)人:Ida發(fā)展有限公司