專利名稱：吡咯并[1,2－a]吡嗪sPLA的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能有效抑制sPLA2介導的脂肪酸釋放的吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物。
背景技術(shù)：
sPLA2(分泌磷脂酶A2)是可水解膜磷脂的酶，并被認為是能控制所謂花生四烯酸酯的級聯(lián)(其中花生四烯酸(即水解產(chǎn)物)是起始原料)的定速酶。另外，已經(jīng)知道在磷脂水解中產(chǎn)生的作為副產(chǎn)物的溶血磷脂是心血管疾病的重要介質(zhì)。因此，為使該花生四烯酸酯級聯(lián)和溶血磷脂的過量功能正常化，重要的是開發(fā)能夠抑制sPLA2介導的脂肪酸(如花生四烯酸)的釋放的化合物，即能抑制sPLA2的活性或產(chǎn)生的化合物。這些化合物可用于一般治療由sPLA2過量形成所誘發(fā)的和/或維持的癥狀，如敗血性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、損傷、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、慢性風濕病、動脈硬化、腦中風、腦梗塞、結(jié)腸炎、牛皮癬、心功能不全、心肌梗塞等。據(jù)認定sPLA2參與作用廣泛，并且除此之外，其作用較強。
已知的sPLA2抑制劑的實例為EP-620214(JP公開號010838/95)、EP-620215(JP公開號025850/95)、EP-675110(JP公開號285933/95)、WO96/03376和WO99/00360中的吲哚衍生物；WO96/03120中的茚衍生物；WO96/03383中的中氮茚衍生物；WO97/21664和WO97/21716中的萘衍生物；WO98/18464中的三環(huán)衍生物；WO98/24437中的吡唑衍生物；WO98/24756中的苯基乙酰胺衍生物；WO98/24794中的苯基glyoxamide衍生物；WO98/25609中的吡咯衍生物。
發(fā)明公開本發(fā)明提供具有sPLA2抑活性并可用于治療敗血性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、損傷、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、慢性風濕病、動脈硬化、腦出血、腦梗塞、結(jié)腸炎、牛皮癬、心力衰竭和心肌梗塞的吡咯并[1,2-a]嗪衍生物。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)代表的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物 其中R1是氫原子或者選自(a)C6-C20烷基、C6-C20鏈烯基、C6-C20鏈炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，(b)由(a)代表的基團，其各自獨立被至少一個選自非干擾取代基的基團取代，以及(c)-(L1)-R6，其中L1是選自氫原子、氮原子、碳原子、氧原子和硫原子的1-18個原子的二價連接基團，R6為選自(a)和(b)的基團；R2是氫原子或者含有1-4個非氫原子的基團；R3是-(L2)-(酸性基團)，其中L2是具有1-5個酸性連接基團長度的酸性連接基團；R4和R5獨立選自氫原子、非干擾取代基、碳環(huán)基、由非干擾取代基取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基以及由非干擾取代基取代的雜環(huán)基；和RA是下式代表的基團 其中L7是二價連接基團，其選自鍵或選自-CH2-、-O-、-S-、-NH-或-CO-的二價基團，R27和R28獨立為氫原子、C1-C3烷基或鹵素；X和Y獨立是氧原子或硫原子；Z是-NH2或-NHNH2。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物的亞類是其中R1是二價連接基團，-(L1)-是下式(Ⅰa)或(Ⅰb)或(Ⅰc)中任一個代表的基團的化合物 其中Q1是鍵或者任一二價基團(Ⅰa)或(Ⅰb),R36各獨立是氫原子、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基或C1-C8烷氧基。特別優(yōu)選的R1的連接基團-(L1)-是1或2個碳原子的亞烷基鏈，即-(CH2)-或-(CH2CH2)-。
本發(fā)明優(yōu)選的sPLA2抑制劑化合物是式(Ⅱ)代表的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物 其中R7是氫原子或者-(CH2)m-R12其中m是1-6的整數(shù)，R12是(d)下式代表的基團 其中a、c、e、n、q和t獨立是0-2的整數(shù)，R13和R14獨立選自鹵原子、C1-C10烷基、C1-C1O烷氧基、C1-C10烷硫基、芳基、雜芳基和C1-C10鹵代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-(CH2)v-、-C=C-、-C≡C-、-O-或-S-,v是0-2的整數(shù)，β是-CH2-或-(CH2)2-,γ是氧原子或硫原子，b是0-3的整數(shù)，d是0-4的整數(shù)，f、p和w獨立是0-5的整數(shù)，g是0-2的整數(shù)，r是0-7的整數(shù)，u是0-4的整數(shù)，或者是(e)，它是由至少一個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、芳基和鹵素的取代基所取代的(d)的成員；R8是C1-C3烷基、C1-C3鏈烯基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烯基、C1-C2鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基；R9是-(L3)-R15，其中L3是下式代表的基團 其中M是-CH2-、-O-、-N(R24)-或-S-,R16和R17獨立是氫原子、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、鹵代烷基、羧基或鹵素，R24是氫原子或C1-C6烷基，R15由下式代表 其中R18是氫原子、金屬或C1-C10烷基，R19獨立是氫原子或C1-C10烷基，t是1-8的整數(shù)；R10和R11獨立是氫原子或者非干擾取代基，其選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷基芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯基氧基、C2-C8鏈炔基氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺酰基、C2-C8鹵代烷氧基、C1-C8鹵代烷基磺?；?、C2-C8鹵代烷基、C1-C8羥基烷基、-C(O)O(C1-C8烷基)、-(CH2)z-O-(C1-C8烷基)、芐氧基、芳基氧基、芳基硫基、-(CONHSO2R25)、-CHO、氨基、脒基、鹵素、氨基甲?；Ⅳ然?、烷酯基、-(CH2)z-CO2H-、氰基、氰基胍基、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥氨基、碘代、硝基、膦?；?SO3H、硫代縮醛、硫代羰基或羰基，R25是C1-C6烷基或芳基，z是1-8的整數(shù)；RB是下式代表的基團 其中Z定義同上。
當以上b、d、f、p、r、u和/或w是2或2以上時，兩個以上的R13或R14可以彼此不同。當R13是萘基上的取代基時，該取代基可在萘基上的任何獨立的位置被取代。
本發(fā)明還涉及優(yōu)選的由式(Ⅰ)或(Ⅱ)代表的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中該R1和R7由下式代表 其中R13、R14、b、d、f、g、p、r、u、w、α、β和γ定義同上，L6是鍵、-CH2-、-C=C-、-C≡C-、-O-或-S-。
當以上b、d、f、p、r、u和/或w是2或2以上時，兩個以上的R13或R14可以彼此不同。當R13是萘基上的取代基時，該取代基可在萘基上的任何獨立的位置被取代。
本發(fā)明還涉及優(yōu)選的由式(Ⅰ)或(Ⅱ)代表的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中分別對于式(Ⅰ)和(Ⅱ)而言，R2或R8的取代基選自C1-C3烷基或者C3-C4環(huán)烷基。
本發(fā)明還涉及優(yōu)選的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物、其前藥，或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中L2和L3是-O-CH2-。
本發(fā)明還涉及優(yōu)選的由式(Ⅲ)代表的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物 其中R20是下式代表的基團 其中L6、R13、R14、b、d、f、g、p、r、u、w、α、β和γ的定義同上；R21是C1-C3烷基或者C3-C4環(huán)烷基；L4是-O-CH2-、-S-CH2-、-N(R24)-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH(CH3)-或-O-CH((CH2)2Ph)-，其中R24是氫原子或C1-C6烷基，Ph是苯基；R22是-COOH、-SO3H或P(O)(OH)2；R23是氫原子、C1-C6烷基、C7-C12芳基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6羥基烷基、C2-C6鹵代烷氧基、鹵素、羧基、C1-C6烷氧基羰基、芳基氧基、芳基硫基、碳環(huán)或雜環(huán)基；RB的定義同上。
當以上b、d、f、p、r、u和/或w是2或2以上時，兩個以上的R13或R14可以彼此不同。當R13是萘基上的取代基時，該取代基可在萘基上的任何獨立的位置被取代。
本發(fā)明還涉及最優(yōu)選的由式(Ⅳ)代表的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物 其中R20、R21、R23和RB定義同上，k是1-3的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及式(Ⅲ)中所述的優(yōu)選的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中L4是-O-CH2-。
本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)中所述的優(yōu)選的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中RA和RB是-COCONH2。
本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)的優(yōu)選化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中RA和RB是-CH2CONH2。
本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)的優(yōu)選化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中RA和RB是-CH2CONHNH2。
本發(fā)明還涉及酯類前藥形式的式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)的優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明還涉及特別優(yōu)選的式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)的sPLA2抑制劑化合物，即，吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物和其前藥、其母體酸或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物選自[6-芐基-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-環(huán)己基甲基-7-乙基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-6-(3-甲氧基芐基)-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-(苯并[b]噻吩-6-基甲基)-7-乙基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-7-乙基-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-6-(4-氟芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-(2-聯(lián)苯甲基)-7-乙基-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-環(huán)戊基甲基-7-乙基-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-(2-芐基)芐基]-7-乙基-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪1-基]羥基乙酸，[7-乙基-6-(3-氟芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-7-乙基-3-異丙基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-3,7-二乙基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-7-乙基-8-草氨?；?3-苯基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-7-乙基-3-異丁基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[3,6-二芐基-7-乙基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨?；?6-(2-苯基乙炔基芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨?；?6-(2-苯氧基芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨?；?6-(2-(3-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-6-(2-(5-甲基噻吩-2-基)芐基)-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酰[7-乙基-6-(2-(4-甲氧基苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-6-(2-(4-甲基苯基)芐基)-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨?；?6-(2-(2-苯乙基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-7-環(huán)丙基-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-環(huán)丙基-6-(4-氟芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-3-環(huán)己基-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-(2-聯(lián)苯甲基)-3-環(huán)己基-7-乙基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-3,7-二甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-6-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-7-乙基-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-6-(4-氟芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸鈉，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸鈉，[7-乙基-3-甲基-8-草氨?；?6-(2-(2-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸鈉，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(3-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸鈉。
本發(fā)明最優(yōu)選的sPLA2抑制劑是[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸甲酯，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸乙酯，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸嗎啉基乙酯，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸鈉，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸甲酯，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸乙酯，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸嗎啉基乙酯，和[7-乙基-3-甲基-8-草氨?；?6-(2-(2-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸鈉。
本發(fā)明還涉及藥用組合物，其含有作為活性組分的以上式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)中任一個所述的化合物，或者以上所命名的、或者以下表14-25中所列的或者以實施例中任一個所述的化合物。
本發(fā)明還涉及以上段落中所述的用于抑制sPLA2的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及以上段落中所述的用于治療或預防炎性疾病的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及抑制sPLA2介導的脂肪酸釋放的方法，它包括使sPLA2與治療有效量的吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物接觸。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物，包括人以減輕炎性疾病病理作用的方法；其中該方法包括給予該哺乳動物吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物。
本發(fā)明還涉及用于治療炎性疾病的以上式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)中任一個所述的、或者以上所命名的、或者以下表14-25中所列的或者以下實施例中任一個所述的吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物或者含有有效量該化合物的藥用制劑。
本發(fā)明還涉及用作抑制sPLA2介導的脂肪酸釋放的抑制劑的化合物或者含有有效量吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物的以上段落所述的制劑。
本發(fā)明還涉及基本上根據(jù)以上任何實施例所述的吡咯并[1,2-a]吡嗪sPLA2抑制劑。
在本說明書中，單獨使用或者與其它術(shù)語結(jié)合使用的術(shù)語“烷基”是指具有特定數(shù)目碳原子的直或支鏈一價烴基團。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基等。
本發(fā)明中單獨使用或者與其它術(shù)語結(jié)合使用的術(shù)語“鏈烯基”是指具有特定數(shù)目碳原子并且具有至少一個雙鍵的直或支鏈一價烴基團。鏈烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、異戊烯基、各種丁烯基異構(gòu)體等。
本說明書中所用的術(shù)語“鏈炔基”是指具有特定數(shù)目碳原子并且具有至少一個三鍵的直或支鏈一價烴基團。該鏈炔基可含有(a)雙鍵。鏈炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、6-庚炔基、7-辛炔基、8-壬炔基等。
本說明書中所用的術(shù)語“碳環(huán)基團”是指由飽和或不飽和、取代或非取代的5-14元，優(yōu)選5-10元，更優(yōu)選5-7元有機環(huán)形成的基團，其中形成環(huán)的原子(氫原子除外)僅是碳原子。含有2或3個碳環(huán)的基團也包括在以上所述的基團中。典型的碳環(huán)基團的實例包括(f)環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基)；環(huán)烯基(如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)已烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)戊烯基)；苯基、螺[5,5]十一烷基、萘基、降冰片基、二環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯(lián)苯基、二苯基乙烯基、苯基環(huán)己烯基、苊基(acenaphthyl)、anthoryl、聯(lián)苯基、聯(lián)芐基以及下式代表的苯基烷基苯基衍生物 其中x是1-8的整數(shù)。
術(shù)語“螺[5,5]十一烷基”是指下式代表的基團 苯基、環(huán)己基等是R4和R5中優(yōu)選的碳環(huán)基團。
本說明書中所用的術(shù)語“雜環(huán)基團”是指具有5-14個環(huán)原子并且含有1-3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和、取代或非取代雜環(huán)。該雜環(huán)基團的實例包括吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯基咪唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、norharmanyl、氮雜吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并三唑基、氨茴基、1,2-苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、puridinyl、二吡啶基、苯基吡啶基、芐基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、嗎啉代、硫代嗎啉代、高哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、oxacanyl、1,3-二氧戊環(huán)基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、四氫噻吩基、五亞甲基sulfadyl、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基、1,4-噻噁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、六亞甲基亞胺鎓、七亞甲基亞胺鎓、哌嗪基等。
呋喃基、噻吩基等是R4和R5中優(yōu)選的雜環(huán)基團。
R1中優(yōu)選的碳環(huán)和雜環(huán)基團是(g)下式代表的基團 其中R13和R14獨立選自鹵素、C1-C10烷基、C1-10烷氧基、C1-C10烷硫基、芳基、雜芳基和C1-C10鹵代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-(CH2)v-、-C=C-、-C≡C-、-O-或-S-,v是0-2的整數(shù)；α是氧原子或硫原子；β是-CH2-或-(CH2)2-；γ是氧原子或硫原子；b是0-3的整數(shù)，d是0-4的整數(shù)；f、p和w是0-5的整數(shù)；r是0-7的整數(shù)，u是0-4的整數(shù)。當以上b、d、f、p、r、u和/或w是2或2以上時，兩個以上的R13或R14可以彼此不同。當R13是萘基上的取代基時，該取代基可在萘基上的任何獨立的位置被取代。更優(yōu)選的實例包括(h)下式代表的基團 其中R13、R14、α、β和γ定義同上，L6是鍵、-CH2-、-C=C-、-C≡C-、-O-或-S-,y是0或1。當R13是萘基上的取代基時，該取代基可在萘基上的任何獨立的位置被取代。
“吡咯并[1,2-a]吡嗪環(huán)”由以下結(jié)構(gòu)式及其用數(shù)字表示的取代基取代的環(huán)位置共同表示 本說明書中術(shù)語“非干擾的取代基”是指適于在式(Ⅰ)所代表的吡咯并[1,2-a]吡嗪環(huán)的3和4位上取代的基團以及適于以上所述的“碳環(huán)基團”和“雜環(huán)基團”取代的基團。非干擾取代基的實例包括C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C7-C12芳烷基(如芐基和苯乙基)、C7-C12烷基芳基、C2-C8鏈烯基氧基、C2-C8鏈炔基氧基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C8烷氧基、C2-C12烷氧基烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基)、C2-C12烷氧基烷氧基(如甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基)、C2-C12烷基羰基(如甲基羰基和乙基羰基)、C2-C12烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基和乙基羰基氨基)、C2-C12烷氧基氨基(如甲氧基氨基和乙氧基氨基)、C2-C12烷氧基氨基羰基(如甲氧基氨基羰基和乙氧基氨基羰基)、C1-C12烷基氨基(如甲氨基、乙氨基、二甲氨基和乙基甲氨基)、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基(如甲硫基羰基和乙硫基羰基)、C1-C8烷基亞磺?；?如甲基亞磺酰基和乙基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；?如甲磺酰基和乙磺?；?、C2-C8鹵代烷氧基(如2-氯乙氧基和2-溴乙氧基)、C1-C8鹵代烷基磺?；?如氯甲基磺酰基和溴甲基磺?；?、C2-C8鹵代烷基、C1-C8羥基烷基(如羥甲基和羥乙基)、-C(O)O(C1-C8烷基)(如甲氧基羰基和乙氧基羰基)、-(CH2)z-O-(C1-C8烷基)、芐氧基、芳基氧基(如苯氧基)、芳基硫基(如苯硫基)、-(CONHSO2R25)、-CHO、氨基、脒基、鹵素、氨基甲?；?、羧基、烷酯基、-(CH2)z-CO2H(如羧甲基、羧乙基和羧丙基)、氰基、氰基胍基、胍基、酰肼基、肼基、羥基、羥氨基、硝基、膦酰基、-SO3H、硫代縮醛、硫代羰基、羰基、碳環(huán)基團、雜環(huán)基團等，其中z是1-8的整數(shù)，R25是C1-C6烷基或芳基。這些基團可至少被一個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基和鹵素的取代基所取代。
在R1中的“非干擾取代基”優(yōu)選的是鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6鹵代烷基。更優(yōu)選的是鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基和C1-C3鹵代烷基。
在R4、R5、R10和R11中的“非干擾取代基”優(yōu)選是(i)C1-C6烷基、芳烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6羥基烷基、C2-C6鹵代烷氧基、鹵素、羧基、C1-C6烷氧基羰基、芳基氧基、芳硫基、碳環(huán)基團和雜環(huán)基團。更優(yōu)選是(j)C1-C6烷基、芳烷基、羧基、C1-C6羥基烷基、苯基和C1-C6烷氧基羰基。
本說明書中的術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
本說明書中的術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有特定數(shù)目碳原子的一價環(huán)烴基團。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
本說明書中的術(shù)語“環(huán)烯基”是指具有特定數(shù)目碳原子并且具有至少一個雙鍵的一價環(huán)烴基團。環(huán)烯基的實例包括1-環(huán)丙烯基、2-環(huán)丙烯基、1-環(huán)丁烯基、2-環(huán)丁烯基等。
在本說明書中，“烷氧基”的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
在本說明書中，“烷硫基”的實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基等。
本說明書中術(shù)語“酸性基團”是指當與吡咯并[1,2-a]吡嗪環(huán)通過適當?shù)倪B接原子相連時能形成氫鍵的提供質(zhì)子的有機基團(以下定義為酸性連接基團)。酸性基團的實例包括(k)下式代表的基團 其中R18是氫原子、金屬或C1-C10烷基，R19各自獨立是氫原子或C1-C10烷基。優(yōu)選是(1)-COOH、-SO3H或P(O)(OH)2。更優(yōu)選是(m)-COOH。
本說明書中術(shù)語“酸性連接基團”是指式-(L2)-代表的二價連接基團，其作用是將吡咯并[1,2-a]吡嗪環(huán)的1-位與“酸性基團”以一般性關(guān)系相連。其實例包括(n)下式代表的基團 其中M是-CH2-、-O-、-N(R24)-或-S-,R16或R17獨立是氫原子、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、羧基或鹵素。優(yōu)選是(o)-O-CH2-、-S-CH2-、-N(R24)-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH(CH3)-或-O-CH((CH2)2Ph)-，其中R24是氫原子或C1-C6烷基，Ph是苯基。更優(yōu)選是(p)-O-CH2-或-S-CH2-。
在本說明書中，術(shù)語“酸性連接基團的長度”是指在將吡咯并[1,2-a]吡嗪環(huán)的1-位與“酸性基團”相連的連接基團-(L2)-的最短鏈中原子的數(shù)目(氫原子除外)。-(L2)-中存在的碳環(huán)當作是大約與該碳環(huán)的計算直徑相等的原子數(shù)。因此，在該酸性連接基團中苯和環(huán)己烷環(huán)在計算-(L2)-長度中當作為兩個原子。優(yōu)選長度為2-3。
式(Ⅳ)中符號k優(yōu)選是1。
本說明書中術(shù)語“鹵代烷基”是指在獨立位置上被以上所述的“鹵素”取代的以上所述的“烷基”。鹵代烷基的實例包括氯甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-溴乙基等。
本說明書中術(shù)語“羥基烷基”是指在獨立位置上被羥基取代的以上所述的“烷基”。羥基烷基的實例包括羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基等。優(yōu)選羥甲基。
在本說明書中，在“鹵代烷氧基”中的術(shù)語“鹵代烷基”定義同上。其實例包括2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯乙氧基等。
本說明書中術(shù)語“芳基”是指單環(huán)的或稠合環(huán)的芳族烴。芳基實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。特別優(yōu)選苯基和1-萘基。
本說明書中術(shù)語“芳烷基”是指其中以上所提的“烷基”被以上所提的“芳基”取代的基團。該芳基可以在任何可取代的位置具有鍵。其實例包括芐基、苯乙基、苯丙基(如3-苯丙基)、萘甲基(如1-萘甲基)等。
術(shù)語“含有1-4個非氫原子的基團”是指在吡咯并[1,2-a]吡嗪環(huán)的7-位上形成取代基的相對小的基團，該基團可只含有非氫原子，或者含有非氫原子加上需要滿足該非氫原子的未取代的原子價的氫原子，例如(ⅰ)含有4個以下非氫原子的沒有氫原子的基團，如-CF3、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-SO3；(ⅱ)含有4個以下非氫原子的具有氫原子的基團，如-CH3、-C2H5、-CH=CH2、-CH(CH3)2和環(huán)丙基。
本說明書中“烷氧基羰基”的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基等。
作為式(Ⅰ)代表的化合物的R1-R5和RA的優(yōu)選取代基的基團在項目(A)-(W)中給出。項目(f)-(m)是定義同上的基團。
作為R1，優(yōu)選(A):-(L1)-R6,(B):-(CH2)1-2-(f),(C):-(CH2)1-2-(g)和(D):-(CH2)1-2-(h)。
作為R2，優(yōu)選(E)氫原子、鹵素、C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基或C1-C3烷氧基；和(F):C1-C3烷基或C3-C4環(huán)烷基。
作為RA，優(yōu)選(G): -C(=O)-C(=O)-NH2、-CH2C(=O)-NH2或-CH2C(=O)-NHN2；和(H):-C(=O)-C(=O)-NH2。
作為R3，優(yōu)選(Ⅰ):-(n)-(k),(J):-(n)-(l),(K):-(n)-(m),(L):-(o)-(k),(M):-(o)-(l),(N):-(o)-(m),(O):-(p)-(k),(P):-(p)-(l)和(Q):-(p)-(m)。
作為R4，優(yōu)選(R)氫原子或非干擾取代基，(S)氫原子或者(i)，和(T)氫原子或(j)。
作為R5，優(yōu)選(U)氫原子或(i)，(V)氫原子或者(j)，和(W)氫原子。
以下所示為式(Ⅰ)所代表的化合物的優(yōu)選基團。(R1,R2,RA,R4,R5)=(A,E,G,R,U),(A,E,G,R,V),(A,E,G,R,W),(A,E,G,S,U),(A,E,G,S,V),(A,E,G,S,W),(A,E,G,T,U),(A,E,G,T,V),(A,E,G,T,W),(A,E,H,R,U),(A,E,H,R,V),(A,E,H,R,W),(A,E,H,S,U),(A,E,H,S,V),(A,E,H,S,W),(A,E,H,T,U),(A,E,H,T,V),(A,E,H,T,W),(A,F,G,R,U),(A,F,G,R,V),(A,F,G,R,W),(A,F,G,S,U),(A,F,G,S,V),(A,F,G,S,W),(A,F,G,T,U),(A,F,G,T,V),(A,F,G,T,W),(A,F,H,R,U),(A,F,H,R,V),(A,F,H,R,W),(A,F,H,S,U),(A,F,H,S,V),(A,F,H,S,W),(A,F,H,T,U),(A,F,H,T,V),(A,F,H,T,W),(B,E,G,R,U),(B,E,G,R,V),(B,E,G,R,W),(B,E,G,S,U),(B,E,G,S,V),(B,E,G,S,W),(B,E,G,T,U),(B,E,G,T,V),(B,E,G,T,W),(B,E,H,R,U),(B,E,H,R,V),(B,E,H,R,W),(B,E,H,S,U),(B,E,H,S,V),(B,E,H,S,W),(B,E,H,T,U),(B,E,H,T,V),(B,E,H,T,W),(B,F,G,R,U),(B,F,G,R,V),(B,F,G,R,W),(B,F,G,S,U),(B,F,G,S,V),(B,F,G,S,W),(B,F,G,T,U),(B,F,G,T,V),(B,F,G,T,W),(B,F,H,R,U),(B,F,H,R,V),(B,F,H,R,W),(B,F,H,S,U),(B,F,H,S,V),(B,F,H,S,W),(B,F,H,T,U),(B,F,H,T,V),(B,F,H,T,W),(C,E,G,R,U),(C,E,G,R,V),(C,E,G,R,W),(C,E,G,S,U),(C,E,G,S,V),(C,E,G,S,W),(C,E,G,T,U),(C,E,G,T,V),(C,E,G,T,W),(C,E,H,R,U),(C,E,H,R,V),(C,E,H,R,W),(C,E,H,S,U),(C,E,H,S,V),(C,E,H,S,W),(C,E,H,T,U),(C,E,H,T,V),(C,E,H,T,W),(C,F,G,R,U),(C,F,G,R,V),(C,F,G,R,W),(C,F,G,S,U),(C,F,G,S,V),(C,F,G,S,W),(C,F,G,T,U),(C,F,G,T,V),(C,F,G,T,W),(C,F,H,R,U),(C,F,H,R,V),(C,F,H,R,W),(C,F,H,S,U),(C,F,H,S,V),(C,F,H,S,W),(C,F,H,T,U),(C,F,H,T,V),(C,F,H,T,W),(D,E,G,R,U),(D,E,G,R,V),(D,E,G,R,W),(D,E,G,S,U),(D,E,G,S,V),(D,E,G,S,W),(D,E,G,T,U),(D,E,G,T,V),(D,E,G,T,W),(D,E,H,R,U),(D,E,H,R,V),(D,E,H,R,W),(D,E,H,S,U),(D,E,H,S,V),(D,E,H,S,W),(D,E,H,T,U),(D,E,H,T,V),(D,E,H,T,W),(D,F,G,R,U),(D,F,G,R,V),(D,F,G,R,W),(D,F,G,S,U),(D,F,G,S,V),(D,F,G,S,W),(D,F,G,T,U),(D,F,G,T,V),(D,F,G,T,W),(D,F,H,R,U),(D,F,H,R,V),(D,F,H,R,W),(D,F,H,S,U),(D,F,H,S,V),(D,F,H,S,W),(D,F,H,T,U),(D,F,H,T,V), 和(D,F,H,T,W)。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是其中R3是(I)-(Q)中任一項而(R1,R2,RA,R4,R5)是以上組合中任一項的化合物。
術(shù)語“炎性疾病”指疾病如腸炎、膿毒病、敗血性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、外傷引發(fā)的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、慢性風濕癥、動脈硬化、腦出血、腦梗塞、心力衰竭、心肌梗塞、牛皮癬、胰囊性纖維變性、中風、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、急性細支氣管炎、慢性細支氣管炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風、脊椎關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎、Reiter氏綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、enterapathric脊椎炎、幼年關(guān)節(jié)病或幼年關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)病、感染性或感染后關(guān)節(jié)炎、淋病性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、病毒性關(guān)節(jié)炎、真菌性關(guān)節(jié)炎、梅毒性關(guān)節(jié)炎、Lyme病、與“血管綜合征”有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)炎結(jié)節(jié)、過敏性脈管炎、Luegenec氏肉芽腫病、多肌痛風濕病、關(guān)節(jié)細胞關(guān)節(jié)炎、鈣結(jié)晶沉積關(guān)節(jié)病、假痛風、非關(guān)節(jié)性風濕病、粘液囊炎、腱鞘炎、上髁炎(網(wǎng)球肘)、腕管綜合征、重復使用損傷(打字)、關(guān)節(jié)炎的混合形式、神經(jīng)性關(guān)節(jié)病(charco和關(guān)節(jié))、關(guān)節(jié)積血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨關(guān)節(jié)病、多中心性網(wǎng)狀組織細胞瘤、與某些疾病有關(guān)的關(guān)節(jié)炎、surcoilosis、血色素沉著癥、鐮狀細胞病和其它血紅蛋白病、血脂蛋白過高癥、血丙種球蛋白過少、甲狀旁腺機能亢進、肢端肥大癥、家族性地中海熱、Behat氏病、全身性紅斑狼瘡或者復發(fā)性多軟骨炎以及相關(guān)的疾病，它包括以足以抑制sPLA2介導的脂肪酸釋放，并由此抑制或預防花生四烯酸級聯(lián)及其有害的產(chǎn)物的量給予需要此種治療的哺乳動物治療上有效量的式Ⅰ化合物。
術(shù)語“哺乳動物”包括人。
術(shù)語“溶劑化物”包括，例如與有機溶劑形成的溶劑化物、水合物等。
根據(jù)下列方法A-Ⅰ合成通式(Ⅰ)代表的本發(fā)明化合物。(方法A) 其中R2、R4、R5、R6、R22、X、Y和L4定義同上；R26、R27和R28是C1-C3烷基；Hal是鹵素，Met是堿金屬。(步驟1)本步驟目的是形成吡咯并[1,2-a]吡嗪環(huán)，可根據(jù)J.Chem.Soc.,Perkin Trans.l,1990,311-314(該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)中所述的方法進行。(步驟2)本步驟目的是將1-位上的酮轉(zhuǎn)化成烷氧基。向化合物(Ⅶ)中加入鹵化劑，如三氯氧化磷、苯基膦酰二氯等，然后將得到的混合液回流1-8小時，優(yōu)選3-5小時。將得到的化合物溶于醇(例如，甲醇、乙醇和正丙醇)中，向該溶液中加入C1-C3醇的堿金屬化合物(如，甲醇鈉和乙醇鈉)、對甲苯亞磺酸鈉等，然后在70℃-120℃下，優(yōu)選在80℃-100℃下，將該混合液攪拌5-36小時，優(yōu)選12-24小時。將得到的產(chǎn)物經(jīng)一般處理后得到化合物(Ⅷ)。(步驟3)本步驟目的是向吡咯并[1,2-a]吡嗪的6-位引入取代基，其可通過Friedel-Crafts反應(yīng)進行。將化合物(Ⅷ)溶解于溶劑如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷等中，在-78℃至10℃下，優(yōu)選在-20℃至冰冷卻下，向該溶液中逐步加入R6COHal和路易斯酸(如AlCl3、SbF5、BF3等)，然后在-10℃至10℃下，優(yōu)選在0℃-10℃下，將得到的混合液攪拌5-30分鐘，優(yōu)選10-20分鐘。另外，可不用任何溶劑進行該反應(yīng)而使化合物(Ⅷ)溶于R6COHal中，然后根據(jù)以上所述的相同方法繼續(xù)進行該步驟。將得到的產(chǎn)物經(jīng)一般處理后得到化合物(Ⅸ)(見J.Med.Chem.,39,3636-58(1996)，該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)。(步驟4)本步驟目的是將吡咯并[1,2-a]吡嗪的6-位上的羰基還原轉(zhuǎn)化成亞甲基。將路易斯酸(如AlCl3等)溶解于溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃等中，在-20℃至10℃下，優(yōu)選在冰冷卻下，向該溶液中加入還原劑如硼-叔丁胺配合物、硼氫化鈉等，然后將得到的混合液攪拌5-30分鐘，優(yōu)選10-20分鐘。在-20℃至10℃下，優(yōu)選在冰冷卻下，將溶于二氯甲烷、四氫呋喃等中的化合物(Ⅸ)加入到該反應(yīng)混合液中，將得到的混合液優(yōu)選攪拌20-30分鐘，然后再在15℃-40℃下，優(yōu)選在20℃-30℃下繼續(xù)攪拌1-5小時，優(yōu)選2-3小時。將得到的產(chǎn)物經(jīng)一般處理后得到化合物(Ⅹ)(見J.Med.Chem.,39,3635-58(1996)，注意該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)。(步驟5)本步驟目的是將烷氧基轉(zhuǎn)化成酮。向化合物(Ⅹ)中加入酸，如濃鹽酸等，然后在80℃-150℃下，優(yōu)選在100℃-120℃下將該混合液攪拌1-5小時，優(yōu)選2-3小時。將得到的產(chǎn)物經(jīng)一般處理后得到化合物(Ⅺ)。(步驟6)本步驟目的是將1-位的酮轉(zhuǎn)化成鹵素。向化合物(Ⅺ)中加入鹵化劑，如三氯氧化磷、苯基膦酰二氯等，然后將該混合液回流1-8小時，優(yōu)選3-5小時。將得到的產(chǎn)物經(jīng)一般處理后得到化合物(Ⅻ)。(步驟7)本步驟目的是將1-位上的鹵素轉(zhuǎn)化成(-L4-R22)。向R22-L4-H和堿金屬化合物(如鈉等)的混懸液中加入化合物(Ⅻ)和對甲苯亞磺酸鈉等，然后在70℃-120℃下，優(yōu)選在80℃-100℃下將該混合液攪拌5-36小時，優(yōu)選12-24小時。將得到的產(chǎn)物經(jīng)一般處理后得到化合物(ⅩⅢ)。(步驟8)本步驟目的是向8-位上引入取代基。將化合物(ⅩⅢ)溶于溶劑如1,2-二氯乙烷、四氫呋喃等中，向該溶液中加入Hal-C(=X)-C(=X)-Hal(如，草酰氯)和堿如N-甲基嗎啉、三乙胺等，然后在30℃-70℃下，優(yōu)選在40℃-60℃下將該混合液攪拌1-10小時，優(yōu)選3-6小時。將該反應(yīng)混合液倒入冷的氨水溶液中，將得到的混合液攪拌5-30分鐘，優(yōu)選10-20分鐘。將得到的產(chǎn)物經(jīng)一般處理后得到化合物(ⅩⅤ)。(方法B) 其中R2、R4、R6、R22、R28、L4、X、Y和Hal定義同上，R5是氫。(步驟1)本步驟目的是形成吡嗪環(huán)，可根據(jù)J.Am.Chem.Soc.,74,1580-84(1952)(該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)中所述的方法進行。(步驟2)本步驟可根據(jù)方法A-步驟2中相同的方法進行。(步驟3)本步驟目的是形成吡咯并[1,2-a]吡嗪環(huán)。在40℃-90℃下，優(yōu)選在50℃-70℃下，將化合物(ⅪⅩ)與Hal-CH2-C(=O)-R2的混合液攪拌3-36小時，優(yōu)選12-24小時，得到季鹽。將得到的季鹽溶解于溶劑如1,2-二氯乙烷、乙腈等中，向該溶液中加入堿，如1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-十一-7-烯(DBU)、三乙胺等，然后在40℃至90℃下，優(yōu)選在50℃-70℃下，將該混合液攪拌3-36小時，優(yōu)選12-24小時。將得到的產(chǎn)物經(jīng)一般處理后得到化合物(ⅩⅪ)。(步驟4)本步驟可根據(jù)方法A-步驟3中相同的方法進行。(步驟5)本步驟可根據(jù)方法A-步驟4-8中相同的方法進行。(方法C) 其中R4、R5和Hal定義同上，Boc是叔丁氧基羰基。(步驟1)本步驟目的是進行化合物(ⅩⅩⅢ)和化合物(ⅩⅩⅣ)的縮合反應(yīng)。將化合物(ⅩⅩⅢ)溶解于溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈等中，向該溶液中加入化合物(ⅩⅩⅣ)和縮合劑如N,N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(WSCD)、N,N-二羰基咪唑、碘化2-鹵代-1-甲基吡啶鎓、二-2-吡啶基碳酸酯、1,1’-草酰二咪唑等，然后在-20℃至80℃下，優(yōu)選在0℃至40℃下，將得到的混合液攪拌1-30小時，優(yōu)選3-20小時得到化合物(ⅩⅩⅤ)。(步驟2)本步驟目的是進行羥基氧化和環(huán)閉合反應(yīng)。
氧化反應(yīng)可根據(jù)常用的方法進行。在這方面，特別優(yōu)選以下四種類型的氧化反應(yīng)。
ⅰ)PCC氧化(將化合物(ⅩⅩⅤ)溶解于溶劑如二氯甲烷等中，向該溶液中加入氯鉻酸吡啶鎓(PCC)，然后在-20℃至60℃下，優(yōu)選在0℃至40℃下，使該混合液反應(yīng)1-30小時，優(yōu)選3-20小時得到氧化產(chǎn)物)(見Tetrahedron Lett.,2647-2650(1975))。
ⅱ) Swern氧化(將二氯甲烷冷卻至-78℃，然后向該溶劑中順序加入草酰氯、二甲亞砜和化合物(ⅩⅩⅤ)。將該混合液溫至-45℃至0℃，使該混合液反應(yīng)1-30小時，優(yōu)選1-10小時。將得到的產(chǎn)物經(jīng)一般處理后，制備出目標化合物)(見J.Org.Chem,43,2480-2482(1978))。
ⅲ) Dess-Martin氧化(在溶劑如四氫呋喃中，使Dess-Martin試劑的二甲亞砜等的溶液與化合物(ⅩⅩⅤ)反應(yīng))(見J.Org.Chem.,48,4155-4156(1983))。
ⅳ)通過鹵代含氧酸的氧化(根據(jù)文獻(見J.Org.Chem.,52,2559-2562(1987))中所述的方法，在2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧(piperizinyloxy)(TEMPO)存在下，使化合物(ⅩⅩⅤ)與氧化劑如鹵代含氧酸等反應(yīng))，制備該化合物。可以用4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧、4-氰基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧等代替TEMPO)。作為鹵代含氧酸，可用次氯酸鈉、次溴酸鈉、亞溴酸鈉等。作為溶劑，可用乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷等)。
在環(huán)閉合反應(yīng)中，將根據(jù)以上步驟制備的氧化產(chǎn)物溶解于溶劑如甲苯、乙酸乙酯、氯仿等中，然后在-10℃至80℃下，優(yōu)選在0℃至40℃下，使該溶液反應(yīng)1-30小時，優(yōu)選5-20小時，得到化合物(ⅩⅩⅥ)。當反應(yīng)進行較慢時，向該溶液中加入催化劑量的適當?shù)乃?如對甲苯磺酸等)即可。(步驟3)本步驟目的是脫去Boc基團的保護。將化合物(ⅩⅩⅥ)溶解于溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等中，向該溶液中加入無機酸(如，HCl、HBr、HI等)或有機酸(如，三氟乙酸、樟腦磺酸等)，然后在0℃至100℃下，優(yōu)選在20℃至100℃下，使該混合液反應(yīng)1-20小時，優(yōu)選3-10小時，由此制備出化合物(ⅩⅩⅦ)。(步驟4)本步驟目的是進行脫氫化反應(yīng)。將化合物(ⅩⅩⅦ)溶解于溶劑如十氫化萘、喹啉、萘等中，向該溶液中加Pd、Pt、Rh、Ni、S或Se，然后在100℃至350℃下，使該混合液反應(yīng)2-5小時，由此制備出化合物(ⅩⅧ)。當在反應(yīng)體系中可存在氫受體如環(huán)己烯、馬來酸等時，反應(yīng)溫度為100℃-150℃即可。(方法D) 其中R4和R5定義同上。(步驟1)本步驟可根據(jù)方法C-步驟1中相同的方式進行。(步驟2)本步驟可根據(jù)方法C-步驟2中氧化步驟的相同的方式進行。(步驟3)本步驟目的是將亞甲基氧化形成酮。將化合物(ⅩⅩⅩ)溶解于二氯甲烷-甲醇、乙酸乙酯等中，然后在-78℃至0℃下，優(yōu)選在-78℃至-30℃下，向該溶液中通入臭氧。5分鐘至1小時后，向所得到的混合液中加入二甲硫或三苯膦，在0℃-60℃下，優(yōu)選在10℃-40℃下，使該混合液反應(yīng)1-2小時，得到化合物(ⅩⅩⅪ)。(步驟4)本步驟目的是進行環(huán)閉合反應(yīng)。將化合物(ⅩⅩⅪ)溶解于溶劑如乙醇等中，然后向該溶液中加入乙酸銨，再將該混合液回流5分鐘-1小時，得到化合物(ⅩⅧ)。(方法E) 其中R2、R4、R5、R22、L4、X和Y定義同上，R29是具有離去基團如鹵素、三氟甲磺酸酯的芳基或雜芳基，R30是被芳基、雜芳基、取代的乙烯基、取代的乙炔基、烷基、烷氧基等取代的芳基或雜芳基。(步驟1)本步驟是用鈀催化劑，通過Suzuki反應(yīng)或Sonogashira反應(yīng)形成碳-碳鍵反應(yīng)的步驟。通過該反應(yīng)，根據(jù)Syn.Commun.,11,513(1981)(該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)、Tetrahedron Lett.,4467(1975)(該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)中所述的方法，將化合物(ⅩⅩⅫ)轉(zhuǎn)化成化合物(ⅩⅩⅩⅢ)。
在溶劑如二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃等中，在鈀催化劑(如Pd(Ph3P)4)和堿(如，碳酸鉀、碳酸鈣、三乙胺、甲醇鈉等)存在下，使化合物(ⅩⅩⅫ)與具有B(OH)2(或者B(Et)2)基團的任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，如苯基硼酸反應(yīng)得到所要求的化合物(ⅩⅩⅩⅢ)。該反應(yīng)在0-100℃下，優(yōu)選在0-80℃下進行。該反應(yīng)進行5-50小時，優(yōu)選15-30小時完成。當任選取代的芳基或任選取代的雜芳基具有干擾該反應(yīng)的取代基時，可根據(jù)“Protective Groupsin Organic Synthesis”(Theodora W.Green(John Wiley & Sons))的方法，先將該取代基保護。然后在適當?shù)牟襟E中脫保護。
在溶劑如二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃等中，在鈀催化劑(如Pd(Ph3P)2Cl2)、二價銅試劑(如CuI)和有機堿(如，三乙胺和二異丙基乙胺)存在下，使化合物(ⅩⅩⅩⅡ)與具有乙炔基的任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，如乙炔基苯反應(yīng)得到所要求的化合物(ⅩⅩⅩⅢ)。該反應(yīng)在0-100℃下，優(yōu)選在20-80℃下進行。該反應(yīng)進行3-30小時，優(yōu)選10-20小時完成。當任選取代的芳基或任選取代的雜芳基具有干擾該反應(yīng)的取代基時，可根據(jù)“Protective Groups inOrganic Synthes”(Theodora W.Green(John Wiley & Sons)的方法，先將該取代基保護，然后在適當?shù)牟襟E中脫保護。
在R30是被烷氧基取代的芳基或雜芳基情況下，將化合物(ⅩⅩⅫ)溶于溶劑如吡啶中，然后加入氧化銅(Ⅱ)、堿(如，碳酸鉀)和取代的苯酚，在10-150℃下，優(yōu)選在100-150℃下，將得到的混合液攪拌1-24小時，優(yōu)選5-10小時。常規(guī)處理得到化合物(ⅩⅩⅩⅢ)。(步驟2)本步驟可根據(jù)方法A的步驟6-8中所述相同的方式進行。(方法F) 其中R2、R4、R5、R6、R22、X和Y定義同上。
當方法A中L4是CH2S時，根據(jù)方法A也可以合成(ⅩⅩⅩⅦ)。(步驟1)本步驟是將C1-位上的酮基轉(zhuǎn)化成硫酮的步驟?？筛鶕?jù)Monatshchem,126,747(1995)(該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)中所述的方法，進行該反應(yīng)。將化合物(Ⅺ)溶于溶劑如吡啶中，然后在10-150℃下，優(yōu)選在100-150℃下，將得到的混合液與五硫化二磷一起攪拌1-5小時，優(yōu)選2-3小時。常規(guī)處理得到化合物(ⅩⅩⅩⅤ)。也可通過在溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺中，在10-150℃下，優(yōu)選在50-100℃下，使化合物(Ⅺ)與Lawesson試劑反應(yīng)1-5小時，優(yōu)選2-3小時來進行該反應(yīng)。(步驟2)本步驟是將C1-位上的硫酮基轉(zhuǎn)化成亞氨基硫化物基團的步驟。
將化合物(ⅩⅩⅩⅤ)溶于溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺中，加入R22CH2X(如，溴乙酸甲酯)和堿(如，碳酸鉀)，在0-100℃下，優(yōu)選在10-50℃下，將得到的混合液攪拌1-5小時，優(yōu)選1-2小時。通過常規(guī)處理得到化合物(ⅩⅩⅩⅥ)。(步驟3)本步驟可根據(jù)方法A的步驟8中所述相同的方式進行。(方法G) 其中R2、R4、R6、R22、R28、L4、Hal、X和Y定義同上，R31是C1-C3烷基或芳基。(步驟1)本步驟是將取代基引入到在C4-位上沒有任何取代基的吡咯并[1,2-a]吡嗪的C4-位上。將化合物(ⅩⅩⅩⅧ)溶于溶劑如乙醚、四氫呋喃中，在-78至10℃下，優(yōu)選在-30℃至冰冷卻下，加入烷基鋰(如，甲基鋰、正丁基鋰)，然后將得到的混合液攪拌15分鐘至11時，優(yōu)選15-30分鐘。向以上混合液中加入R6CHO，將該混合液再攪拌15分鐘至1小時，優(yōu)選15-30分鐘。通過常規(guī)處理得到化合物(ⅩⅩⅩⅨ)。(步驟2)本步驟是將吡咯并[1,2-a]吡嗪的C4-位上的羥基還原，然后轉(zhuǎn)化成亞甲基的步驟?？筛鶕?jù)Tetrahedron,51,11043(1995)(該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)中所述的方法進行該反應(yīng)。另外，還可根據(jù)以上方法A的步驟4，通過用還原催化劑如鈀-碳和氫源如氫氣、甲酸銨的催化氫化方法(參考Synth.Commun.,22,2673(1992)，該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)，通過用碘化釤的方法(參考Tetrahedron Lett.,30,2945(1989)，該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)等進行該反應(yīng)。(步驟3)本步驟可根據(jù)方法A的步驟5中所述相同的方式進行。(步驟4)本步驟可根據(jù)方法A的步驟6中所述相同的方式進行。(步驟5)本步驟是將吡咯并[1,2-a]吡嗪的C1-位上的氯代基團轉(zhuǎn)化成磺酰基的步驟。將化合物(ⅩLⅡ)溶于醇溶劑如乙醇或二甲亞砜中，加入亞磺酸鹽(如，對甲苯亞磺酸鈉)然后在10-150℃下，優(yōu)選在50-100℃下，將得到的混合液攪拌1-18小時，優(yōu)選3-8小時。優(yōu)選加入催化量的酸(如，鹽酸)。通過常規(guī)處理得到化合物(ⅩLⅢ)。(步驟6)本步驟可根據(jù)方法A的步驟7中所述相同的方式進行。(步驟7)本步驟可根據(jù)方法A的步驟8中所述相同的方式進行。(方法H) 其中R1、R2、R22、L4、X、Y和Hal定義同上，R32和R35是C1-C3烷基，R33是低級烷基或者是能與相鄰的氧原子一起形成1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷的基團，R34是氫原子、C1-C6烷基、C7-C12芳烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6羥基烷基、C2-C6鹵代烷氧基、鹵素、羧基、C1-C6烷氧基羰基、芳氧基、芳硫基、碳環(huán)或雜環(huán)基團，Met是金屬。(步驟1)將化合物(ⅩLⅥ)溶于溶劑如二甲基甲酰胺中，加入鹵代烷衍生物(如，溴代乙醛縮乙二醇等)和堿(如，碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉等)，然后在10-80℃下，優(yōu)選在20-60℃下，將得到的混合液攪拌3-80小時，優(yōu)選5-70小時。通過常規(guī)處理得到化合物(ⅩLⅦ)。(步驟2)本步驟是脫羧反應(yīng)步驟。將化合物(ⅩLⅦ)溶于溶劑如二甲亞砜中，加入試劑如乙酸鉀、乙酸鈉，然后在20-200℃下，優(yōu)選在100-180℃下，將得到的混合液攪拌1-20小時，優(yōu)選3-15小時。通過常規(guī)處理得到化合物(ⅩLⅧ)。(步驟3)本步驟是烷基金屬試劑向腈基團的加成反應(yīng)步驟。將溶于乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等中的化合物(ⅩLⅧ)加入到-20℃至30℃下的格氏試劑(R1MgHal,Hal為鹵素)或者R1Li的乙醚、四氫呋喃或二甲氧基乙烷溶液中，然后在0-70℃下，優(yōu)選在20-60℃下，將該混合液攪拌1-20小時，優(yōu)選2-10小時。用酸如稀硫酸，通過常規(guī)處理得到化合物(ⅠL)。(步驟4)本步驟是形成吡咯環(huán)的步驟。將化合物(ⅠL)溶于溶劑如四氫呋喃中，加入取代的烯丙基胺和催化量的酸(如，1N鹽酸)，然后在0-100℃下，優(yōu)選在0-50℃下，將該混合液攪拌1-5小時，優(yōu)選1-2小時。通過常規(guī)處理得到化合物(L)。或者，在溶劑如四氫呋喃中，通過使用酸如鹽酸水解該縮醛部分，將化合物(ⅠL)轉(zhuǎn)化成酮醛。接著，在0-100℃下，優(yōu)選在0-50℃下，在合適的溶劑中將該混合液用取代的烯丙基胺處理1-5小時，優(yōu)選1-2小時，得到化合物(L)。(步驟5)本步驟是向吡咯環(huán)上引入烷氧基羰基的步驟。按方法A的步驟3所述，用氯甲酸鹽進行該反應(yīng)。或者，可在0-100℃下，優(yōu)選在10-40℃下，在溶劑如四氫呋喃中，通過與三氯乙酰氯攪拌1-5小時，優(yōu)選1-2小時，可將化合物(L)轉(zhuǎn)化成三氯乙?；男问健＝又?，在0-100℃下，優(yōu)選在10-60℃下，在適當?shù)拇贾?，將該混合液用相同醇的金屬醇鹽處理1-5小時，優(yōu)選1-2小時，得到化合物(LⅠ)。(步驟6)本步驟是通過碘內(nèi)酯化反應(yīng)形成吡咯并嗎啉環(huán)的步驟。將化合物(LⅠ)溶于溶劑如乙腈中，加入碘，然后在0-50℃下，優(yōu)選在10-30℃下，將該混合液攪拌1-10小時，優(yōu)選1-3小時。通過常規(guī)處理得到化合物(LⅡ)。(步驟7)本步驟是通過除去HI形成雙鍵的步驟。將化合物(LⅡ)溶于溶劑如甲苯、乙腈、四氫呋喃中，加入堿如1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯，然后在0-100℃下，優(yōu)選在20-80℃下，將該混合液攪拌1-5小時，優(yōu)選1-3小時。通過常規(guī)處理得到化合物(LⅢ)。(步驟8)本步驟是形成吡咯并[1,2-a]吡嗪環(huán)的步驟，可根據(jù)J.Org.Chem.,53,4650(1988)(該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)中所述的方法進行。將化合物(LⅢ)溶于醇性溶劑或溶劑如乙腈、四氫呋喃中，加入氨源如乙酸銨，然后在0-100℃下，優(yōu)選在20-80℃下，將該混合液攪拌3-24小時，優(yōu)選5-18小時。通過常規(guī)處理得到化合物(LⅣ)。(步驟9)本步驟可根據(jù)方法A的步驟6-8中所述相同的方式進行。(方法Ⅰ) 其中R2、R6、R22、R26、R34、L4、X、Y和Hal定義同上。(步驟1)本步驟可根據(jù)方法A的步驟3中所述相同的方式進行。(步驟2)本步驟可根據(jù)方法A的步驟4中所述相同的方式進行。(步驟3)本步驟為在吡咯的N1-位上進行N烯丙基化反應(yīng)的步驟。將化合物(LⅦ)溶于溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺中，加入烯丙基鹵衍生物和堿(如，氫化鈉、碳酸鉀)，然后在0-100℃下，優(yōu)選在0-50℃下，將該混合液攪拌1-10小時，優(yōu)選1-3小時。通過常規(guī)處理得到化合物(LⅧ)。(步驟4)本步驟可根據(jù)方法H的步驟6-9中所述相同的方式進行。
由于本發(fā)明化合物具有酸性或堿性官能團，因此可以形成比原化合物具有更高水溶性和更適合的生理性質(zhì)的各種鹽。典型的藥學上可接受的鹽的實例包括與堿金屬和堿土金屬(如鋰、鈉、鉀、鎂、鋁等)的鹽，但并不是指這些藥學上可接受的鹽僅限于此。鹽容易由游離酸通過將溶液中的酸用堿處理，或者使酸與離子交換樹脂接觸來制備?！八帉W上可接受的鹽”(如，S.M.Berge等，“PharmaceuticalSalts”,J.Phar.Sci.,66,1-19 (1977))的定義中還包括本發(fā)明化合物與相對無毒性的無機堿和有機堿(如胺陽離子、銨和季銨)形成的加成鹽，該堿源于具有足夠形成本發(fā)明化合物的鹽的堿性的含氮堿。另外，可使本發(fā)明化合物的堿性基團與適當?shù)挠袡C或無機酸反應(yīng)形成鹽，如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、camcyrates(語音)、碳酸鹽、氯化物、clubranates(語音)、檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、edicirates(語音)、estrates(語音)、乙醇鹽、氟化物、富馬酸鹽、gluseptates(語音)、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、glycolialsanyrates(語音)、己基間苯二酚鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫羰酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、malseates(語音)、manderates(語音)、甲醇鹽、溴甲烷、硝酸甲酯、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、napcylates (語音)、硝酸鹽、油酸鹽、oxarate、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、salicirates、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、tanates (語音)、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、戊酸鹽等。在形成水合物時，可使所研究的化合物與適當數(shù)量的水分子配合。
在本發(fā)明化合物具有一個或多個手性中心情況下，它可以以光學活性形式存在。同樣地，在化合物含有鏈烯基或鏈炔基情況下，可能有順和反式異構(gòu)體。R-和S-異構(gòu)體混合物和順-和反-異構(gòu)體混合物以及含有外消旋混合物的R-和S-異構(gòu)體混合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在取代基如烷基中也可以存在不對稱碳原子。所有這些異構(gòu)體與這些混合物一起都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在需要特定立體異構(gòu)體的情況下，可應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)熟悉的方法，即其中將先前已經(jīng)分離的具有不對稱中心的起始原料經(jīng)立體專一性反應(yīng)得到原料制備，或者可通過制備立體異構(gòu)體混合物，然后根據(jù)熟悉的方法分離該混合物制備。例如，可使外消旋混合物與某些其它化合物的單一對映體反應(yīng)。將該外消旋形式轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍τ钞悩?gòu)體和非對映異構(gòu)體的混合物，因為它們具有不同的熔點、不同的沸點和不同的溶解性，所以可用常用的方法，如結(jié)晶進行分離。
前藥是具有能夠化學上或代謝上分解的基團的化合物的衍生物，并且這些前藥是本發(fā)明化合物，它可通過在生理條件下溶劑解作用或者將化合物置于體內(nèi)而變成藥學活性化合物。雖然本發(fā)明化合物的衍生物其酸性衍生物和堿性衍生物都顯示出活性，但是酸性衍生物在哺乳動物中的溶解性、組織親和性以及釋放控制性更強(Bungard,H.,Design of Prodrugs,7-9頁，21-24頁，Elsevier,Amsterdam,1985)。酯類前藥是非常熟悉的前藥(見Silverman,RichardB,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，第8章，NewYork,NY Academic Press,ISBN 0-12-643730-0)，并且是本發(fā)明化合物的優(yōu)選前藥形式，還是本發(fā)明所述治療炎性疾病方法中所用的前藥。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員非常熟悉各自含有酸性衍生物的前藥，如酯，其可通過使基礎(chǔ)的酸化合物與適當?shù)拇挤磻?yīng)制備，或者含有酰胺的前藥，其可通過使基礎(chǔ)的酸化合物與適當?shù)陌贩磻?yīng)制備。由本發(fā)明化合物中含有的酸性基團所得的簡單脂肪族或芳族酯是優(yōu)選的前藥。作為前藥特別優(yōu)選的酯是甲基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、正丁基酯、異丁基酯、叔丁基酯、嗎啉基乙基酯和N,N-二乙基羥乙酰胺基酯。
甲酯前藥可通過式(Ⅰ)化合物的鈉鹽(在介質(zhì)如二甲基甲酰胺中)與碘甲烷(由Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin USA；項目編號28,956-6)反應(yīng)制備。
乙酯前藥可通過式(Ⅰ)化合物的鈉鹽(在介質(zhì)如二甲基甲酰胺中)與碘乙烷(由Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin USA；項目編號Ⅰ-778-0)反應(yīng)制備。
N,N-二乙基羥乙酰胺基酯前藥可通過式(Ⅰ)化合物的鈉鹽(在介質(zhì)如二甲基甲酰胺中)與2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(由Aldrich ChemicalCo.,Milwaukee,Wisconsin USA；項目編號25,099-6)反應(yīng)制備。
嗎啉基乙基酯前藥可通過式(Ⅰ)化合物的鈉鹽(在介質(zhì)如二甲基甲酰胺中)與4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(由Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin USA；項目編號C4,220-3)反應(yīng)制備。
可以任選制備雙酯類型前藥，如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯型前藥。
術(shù)語“抑制”是指從預防和治療疾病觀點看，本發(fā)明化合物明顯降低由sPLA2引起的脂肪酸的釋放。術(shù)語“藥學上可接受的”是指載體、稀釋劑或添加劑能與制劑中的其它組分相容并且對接受者是無害。
根據(jù)以下描述的實驗實施例的說明，本發(fā)明化合物顯示出sPLA2抑制活性。因此，當給予任何哺乳動物(包括人)治療有效量的式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)代表的化合物、其前藥衍生物、或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物時，它們作為下列疾病的治療藥物發(fā)揮作用敗血性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、損傷、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、慢性風濕癥、動脈硬化、腦出血、腦梗塞、結(jié)腸炎、疥癬、心力衰竭、心梗塞。
可以通過各種途徑，包括口服、氣霧劑、直腸、經(jīng)皮膚、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻腔途徑，給予患者本發(fā)明化合物。本發(fā)明制劑可以通過將治療有效量的本發(fā)明化合物與藥學上可接受的載體或稀釋劑結(jié)合(如混合)來制備?？筛鶕?jù)已知的方法，用熟知并易于得到的組分制備本發(fā)明的制劑。
在制備本發(fā)明組合物時，可將活性組分與載體混合，或者將活性組分用載體稀釋，或者可將活性組分包含在膠囊、小藥囊、紙或其它容器形式的載體中。當載體作為稀釋劑時，該載體是作用為介質(zhì)的固體、半固體或液體物質(zhì)。因此，可將本發(fā)明制劑制成片劑、丸劑、粉末劑、口腔內(nèi)藥物、酏劑、混懸劑、乳劑、溶解劑、糖漿劑、氣霧劑(液體介質(zhì)中的固體)和軟膏劑的形式。每種制劑可含有多至10％的活性化合物。優(yōu)選給藥前配制本發(fā)明化合物。
制備制劑可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何適當?shù)妮d體。在這些制劑中，載體是固體、液體或固體和液體混合物的形式。例如，可將本發(fā)明化合物溶于4％葡萄糖/0.5％檸檬酸鈉水溶液中而得到濃度為2mg/ml的靜脈注射液。固體制劑包括粉末劑、片劑和膠囊劑。固體載體由一或多種用作芳香劑、潤滑劑、溶解劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑、膠囊組成?？诜瑒┌m當?shù)馁x形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣等，和崩解劑，如玉米淀粉、藻酸等和/或粘合劑，如明膠、阿拉伯樹膠等，以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉等。
在粉末劑藥物中，載體是與充分研磨的活性組分混合的研磨均勻的固體。在片劑中，將活性組分以適當?shù)谋嚷逝c具有所需的粘合力的載體混合，然后以所要求的形狀和大小固化。粉末藥物和片劑含有約1-99％(重量)的為本發(fā)明新化合物的活性組分。適當?shù)墓腆w載體實例包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蜂蠟和可可脂。
純凈的液體制劑包括混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑?？蓪⒒钚越M分溶解或混懸于藥學上可接受的載體如無菌水、無菌有機溶劑及其混合液等中。常常可將活性組分溶解于適當?shù)挠袡C溶劑如聚乙二醇水溶液中。當將充分研磨的活性組分分散于淀粉水溶液、羧甲基纖維素鈉溶液或者適當?shù)挠椭袝r，可以制備其它的組合物。
冷凍干燥制劑可以通過將活性組分溶解于溶液如水中，如果必要，可帶有助溶劑如檸檬酸、乙二胺四乙酸、多磷酸及其鹽和穩(wěn)定劑如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麥芽糖，然后冷凍干燥來制備。
盡管劑量依據(jù)疾病狀態(tài)、給藥途徑、患者年齡和體重而不同，然而成人口服劑量通常為0.01-50mg/kg/天。
本發(fā)明抑制sPLA2介導的脂肪酸的釋放的方法包括使哺乳動物sPLA2與治療有效量的以上所述的吡咯并[1,2-a]吡嗪sPLA2抑制劑(和含有這些抑制劑的制劑)接觸。
優(yōu)選以單位劑量形式給予哺乳動物本發(fā)明的化合物(每個式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)或含有這些化合物的藥物制劑)。該單位劑量形式可以是膠囊劑或片劑本身，或者是任何這些劑型的適當數(shù)量。單位劑量組合物中活性組分的量可以根據(jù)所涉及的具體治療方案在約0.1-1000mg或以上變化或調(diào)節(jié)。根據(jù)患者的年齡和癥狀，有必要改變常規(guī)的劑量，這一點是應(yīng)該知道的。劑量還依據(jù)給藥途徑而變。
應(yīng)用吡咯并[1,2-a]吡嗪sPLA2抑制劑(和含有這些抑制劑的制劑)治療膿毒病的改進的方法可按如下所述進行。
可以通過注射(皮下或者肌內(nèi)注射)或者通過靜脈注射給予本發(fā)明抑制劑。靜脈注射是給予所治療哺乳動物的優(yōu)選給藥方式，它具有作用迅速的優(yōu)點，并可快速進入循環(huán)系統(tǒng)，尤其是在緊急情況下。
根據(jù)患者的年齡和癥狀，有必要改變常規(guī)的劑量，這一點是清楚的。當然，為獲得治療或預防效果所給予的化合物的具體劑量將根據(jù)該病例的具體情況決定，包括，如所給予的化合物、給藥途徑和所治療的癥狀。一般日劑量含有非毒性化合物(Ⅰ)的劑量水平大約從0.01mg/kg至50mg/kg體重的本發(fā)明活性組分。
本發(fā)明提供治療或預防炎性疾病(如，膿毒病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘)的方法是通過給予需要此種治療的哺乳動物治療上有效量的抑制劑進行。對膿毒病患者可連續(xù)或周期性給藥。
決定是否開始治療膿毒病將依據(jù)膿毒病臨床特征表現(xiàn)或者顯示膿毒級聯(lián)(包括腎并發(fā)癥或者血凝結(jié)異常或者多種器官衰竭)發(fā)生的實驗室試驗而決定。典型的臨床特征為發(fā)熱、受寒、心動過速、呼吸急促、精神狀態(tài)變化、低溫、高熱、呼吸速率或心率加快或抑制、白細胞數(shù)目增加或降低以及低血壓。這些及其它癥狀在本領(lǐng)域都是非常熟悉的，見標準參考資料，如Harrison’s Principles of InternalMedicine(ISBN 0-07-032370-4)1994,511-515頁。
確定治療的期限可根據(jù)從商業(yè)上提供的測試方法的標準臨床試驗結(jié)果或者能確定膿毒病癥狀的檢測儀器決定。本發(fā)明方法可通過連續(xù)或周期性地給予治療上有效量的抑制劑進行?？啥嘀量偣布s60日給藥，其優(yōu)選治療過程可持續(xù)多至10日。
本發(fā)明方法的結(jié)束治療的決定可根據(jù)從商業(yè)上提供的測試方法的標準臨床試驗結(jié)果或者通過檢測儀器或者根據(jù)膿毒病臨床癥狀特征的消失來確定。膿毒病復發(fā)時可以恢復進行治療。用本發(fā)明方法、化合物和制劑還可以成功治療兒科形式的膿毒病。
當本發(fā)明化合物是結(jié)晶時，它可顯示出不同的晶型和晶體特征。
以下實施例和試驗實施例將詳細說明本發(fā)明，但并不表明本發(fā)明僅限于此。
在實施例中，使用以下縮寫。Me甲基Et乙基Pr丙基Bu丁基Ph苯基DBU1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯Boc叔丁氧基羰基DMSO二甲亞砜實施本發(fā)明的最佳方式實施例1 實施例1-步驟1在60℃下，將720mg(5.81mmol)的化合物(1)和904mg(6.00mmol)的1-溴-2-丁酮的混合物加熱20小時得到季鹽(化合物(2))。NMR(CDCl3)δ1.17(t,J=7.2Hz,3H),2.77(s,3H),2.94(q,J=7.2Hz,2H),4.19(s,3H),6.93(s,2H),8.57(d,J=3.9Hz,1H),9.17(d,J=3.9Hz,1H)。實施例1-步驟2向步驟1中得到的粗品化合物(2)中加入22ml的1,2-二氯乙烷和1.32g(8.72mmol)的DBU，在70℃下，將得到的混合液加熱，并在油浴中攪拌20小時。向該反應(yīng)液中加入氯仿、水和鹽水以分離有機層，用氯仿再提取水層。將有機層合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析。收集用氯仿-甲醇(100∶1)洗脫的部分得到化合物(3)(750mg,74％收率)，為油狀物。NMR(CDCl3)δ1.27(t,J=7.4Hz,3H),2.69(q,J=7.4Hz,2H),4.04(s,3H), 6.62(s,1H),7.00-7.03(m,1H),7.16(d,J=0.8Hz,1H),7.39-7.42 (m,1H)。實施例1-步驟3將化合物(3)(2.4g,13.6mmol)溶于15ml的苯甲酰氯中，在內(nèi)溫-10℃至0℃下，用10分鐘，向該溶液中加入5.42g(40.8mmol)的氯化鋁。在5℃下，將得到的混合液再攪拌15小時。將該反應(yīng)液倒入冰-水和氯仿的混合溶液中。分離有機層，用氯仿提取水層。將有機層用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，再將殘留物經(jīng)硅膠層析。收集用氯仿-甲醇(40∶1)洗脫的部分得到化合物(4)(2.68g,75％收率)，為一結(jié)晶。將所得到的結(jié)晶用乙醚和己烷重結(jié)晶。熔點83-84℃。元素分析C17H16N2O2,計算值C,72.84；H,5.75；N,9.99實測值C,72.94；H,578；N,10.16NMR(CDCl3)δ1.08(t,J=7.4Hz,3H),2.33(q,J=7.4Hz,2H),4.10(s,3H),6.72(s,1H),7.31(s,1H),7.44-7.70(m,5H),8.66(d,J=0.9Hz,1H)。IR(CHCl3)1615cm-1。實施例1-步驟4在冰冷卻下，用3分鐘，向240mg(1.8mmol)的氯化鋁的12ml二氯甲烷溶液中加入312 mg(3.6mmol)硼-叔丁基胺復合物。在以上所述相同的條件下，將得到的混合液攪拌10分鐘。冰冷卻下，向所得到的混合液中滴加168mg(0.6mmol)化合物(4)的2.5ml二氯甲烷溶液，然后將該混合液攪拌20分鐘，再在室溫下攪拌3小時。向該反應(yīng)混合液中加入氯仿、冰-水和稀鹽酸，將該混合液攪拌數(shù)分鐘，然后分離有機層，用氯仿再提取水層。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)氧化鋁柱層析。收集用氯仿-己烷(2∶1)洗脫的部分得到化合物(5)(99mg,62％收率)。
將該化合物用乙醚和己烷重結(jié)晶。熔點56-57℃。元素分析C17H18N2O，計算值C,76.66；H,6.81；N,10.52實測值C,76.47；H,6.80；N,10.53NMR(CDCl3)δ1.27(t,J=7.5Hz,3H),2.69(q,J=7.5Hz,2H),4.04(s,3H),4.21(s,2H),6.73(s,1H),6.95-7.29(m,7H)。實施例1-步驟5向1.7g(6.38mmol)化合物(5)中加入51ml濃鹽酸，在110℃下，將得到的混合液在油浴中加熱并攪拌140分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物倒入冰-水和氯仿的混合溶液中，向該混合液中逐漸加入碳酸氫鈉(12g)。分離有機層，將水層再用氯仿提取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮得到化合物(6)的粗結(jié)晶(1.44g，89％收率)。該粗結(jié)晶可用于下一步。將該粗結(jié)晶用乙酸乙酯重結(jié)晶得到化合物，熔點204-207℃。元素分析C17H18N2O2,計算值C,72.32；H,6.43；N,9.92實測值C,72.11；H,6.48；N,9.98NMR(CDCl3)δ1.24(t,J=7.6Hz,3H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),4.16(s,2H),6.35-6.41(m,1H),6.69-6.72(m,1H),7.01-7.29(m,6H),9.97(brs,1H)。IR(CHCl3)3419,3164,1647cm-1。實施例1-步驟6向1.18g(4.68mmol)化合物(6)中加入35ml三氯氧化磷，在油浴中，將該混合液回流4小時。將蒸餾除去過量三氯氧化磷得到的殘留物溶于氯仿中，再將該混合液倒入冰-水中。將得到的混合液用氯仿提取。將有機層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析。收集用氯仿-甲醇(50∶1)洗脫的部分得到化合物(7)(1.15g,91％收率)，為油狀物。NMR(CDCl3)δ1.31(t,J=7.8Hz,3H),2.75(q,J=7.8Hz,2H),4.25(s,2H),6.87(s,1H),6.99-7.02(m,2H,7.17-7.38(m,5H)。實施例1-步驟7向甘醇酸甲酯(2ml)和鈉(200mg,8.70mmol)的混懸液中按次序加入250mg(0.923mmol)化合物(7)的1ml甘醇酸甲酯溶液和25mg對甲苯亞磺酸鈉，在90℃下，將得到的該混合液在油浴中加熱20小時。將該反應(yīng)混合液用氯仿稀釋，向得到的混合液中加入鹽水。分離有機層，將水層用氯仿再提取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析。收集用乙酸乙酯-己烷洗脫的部分得到化合物(8)(245mg,82％收率)，為油狀物。NMR(CDCl3)δ1.28(t,J=7.5Hz,3H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),3.78(s,3H),4.22(s,2H),5.01(s,2H),6.83(s,1H),6.89-7.29(m,7H)。實施例1-步驟8向245mg(0.756mmol)化合物(8)的11ml 1,2-二氯乙烷溶液中加入480mg(3.78mmol)草酰氯和382mg(3.78mmol)N-甲基嗎啉，在50℃下的油浴中，將得到的混合液加熱4小時。將該反應(yīng)混合液倒入氨水中，室溫下，將該混合液攪拌10分鐘，然后用氯仿提取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)氧化鋁柱層析。收集用氯仿洗脫的部分得到化合物(Ⅰ-1)(137mg,46％收率)，為晶體。將該粗結(jié)晶用氯仿和甲醇重結(jié)晶得到化合物，熔點151-152℃。元素分析C21H21N3O5,計算值C,63.79；H,5.35；N,10.63實測值C,63.67；H,5.56；N,10.43NMR(CDCl3)δ1.21(t,J=7.5Hz,3H),2.85(q,J=7.5Hz,2H),3.75(s,3H), 4.24(s,2H), 4.97(s,2H), 5.70(brs,1H), 6.68(brs,1H), 7.06-7.14(m,3H),7.23-7.31(m,4H)。IR(CHCl3)3515,3401,1762,1702,1655cm-1。實施例2 實施例2-步驟1向110mg(0.278mmol)化合物(Ⅰ-1)的15ml甲醇溶液中加入0.56ml(0.556mmol)的1N氫氧化鈉，室溫下，將得到的混合液攪拌18小時。將該反應(yīng)混合液真空濃縮，向該殘留物中加入冰-水。向得到的混合液中加入1N鹽酸(0.65ml)，室溫下攪拌。過濾收集沉淀的結(jié)晶得到化合物(Ⅰ-2)(90mg,85％收率)。將得到的粗結(jié)晶用甲醇和氯仿重結(jié)晶得到化合物，分解點211-213℃。NMR(DMSO-d6)δ1.07(t,J=7.2Hz,3H),2.77(q,J=7.2Hz,2H),4.34(s,2H),4.65(s,2H),7.10-7.31(m,6H),7.46(brs,1H),7.73(d,J=4.8Hz,1H),8.03(brs,1H)。IR(KBr)3425,1709,1668,1640cm-1。
按實施例1和2中所述類似的方法合成表1-4中所示的化合物(Ⅰ-3)-(Ⅰ-36)。
表1
表2
表3
表4 實施例37 實施例37-步驟1向176mg(0.430mmol)化合物(Ⅰ-17)(根據(jù)實施例1相同的方法，由2,5-二甲基-3-甲氧基吡嗪合成(Heterocycles,1992,34(9),1759-1771))的6ml 1,4-二氧六環(huán)溶液中加入100mg(0.860mmol)二氧化硒，將得到的混合液回流9小時。真空濃縮所得到的混合液，殘留物經(jīng)硅膠層析。收集用氯仿-甲醇(40∶1)洗脫的部分得到化合物(Ⅰ-37)(63mg,34％收率)，為黃色結(jié)晶。熔點201-202℃。元素分析C22H23N3O6,計算值C,62.11；H,5.45；N,9.88實測值C,62.11；H,5.46；N,9.841H-NMR(CDCl3)δ1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.17(brs,1H),2.84(q,J=7.5Hz,2H),3.75(s,3H),4.23(s,2H),4.43(s,2H),4.97(s,2H),5.56(brs,1H),6.70(brs,1H),7.03-7.10(m,2H),7.20-7.33(m,4H)。IR(KBr)3418,3260,1758,1692,1630,1606,1502,1344,1213,1159cm-1實施例38 實施例38-步驟1室溫下，向19mg化合物(Ⅰ-37)的0.5ml甲醇和0.5ml四氫呋喃的溶液中加入0.07ml 4N氫氧化鈉，在相同的溫度下，將得到的混合液攪拌1小時。向該反應(yīng)混合液中加入水和1ml 1N鹽酸，將得到的混合液用乙酸乙酯提取。將有機層順次用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶得到化合物(Ⅰ-38)(16mg,88％收率)，為亮黃色結(jié)晶。熔點211-212℃。元素分析C21H21N3O6,計算值C,61.31；H,5.14；N,10.21實測值C,61.16；H,5.19；N,10.131H-NMR(DMSO-d6)δ1.07(t,J=7.5Hz,3H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),4.31(d,J=3.0Hz,2H),4.35(s,2H),4.81(s,2H),5.31(brs,1H),7.10(d,J=7.5Hz,2H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.30(t,J=7.5Hz,2H),7.50(brs,1H),7.68(s,1H),7.89(brs,1H)。IR(KBr)3412,1712,1667,1501,1317,1227,1212,1163cm-1。實施例39 實施例39-步驟1將L-纈氨醇(9)(22.7g,220mmol)溶于200ml乙腈中。冰冷卻下，向該混合液中加入41.7g(220mmol)的Boc-L-丙氨酸的100ml乙腈溶液。然后加入46.6g(242mmol)的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽，室溫、通氮氣下，將該混合液攪拌24小時。減壓除去反應(yīng)混合液中乙腈，將殘留物倒入100ml水中，然后用乙酸乙酯提取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。將殘留物(77.5g)倒入稀鹽酸水溶液中。將pH調(diào)節(jié)至2-3，然后用乙酸乙酯再提取全部溶液。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮得到化合物(10)(35.7g,59％收率)，為無色結(jié)晶。將少量結(jié)晶用乙醚-己烷重結(jié)晶得到無色針狀物。熔點96.0-97.0℃。元素分析C18H26N2O4,計算值C,56.91；H,9.55；N,10.21實測值C,56.77；H,9.51；N,10.141H-NMR(CDCl3)δ0.94(dd,J=8.7, 6.9Hz,6H),1.37(d,J= 7.2Hz,3H),1.45(s,9H),1.89(m,1H),2.28(brs,1H),3.57-3.77(m,3H),4.14(五重峰,J=7.2Hz,1H),5.05(d,J=6.6Hz,1H),6.50(d,J=7.5Hz,1H)。IR(CHCl3)3626,3437,1695,1496,1455,1392,1369,1325cm-1。實施例39-步驟2將化合物(10)(31.5g(107mmol))溶于350ml乙酸乙酯中。在-6℃(內(nèi)溫)下，向該混合液中順次加入167mg(1.07mmol)的TEMPO(2,2,6,6,-四甲基哌啶-1-氧化物)、1.27g(10.7mmol)的溴化鉀和268ml的0.4N NaOCl水溶液(用NaHCO3將pH調(diào)節(jié)至9.60)，在相同溫度下，將得到的混合液攪拌。45分鐘后，將該反應(yīng)混合液倒入100ml水中，振搖，然后用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，水層用乙酸乙酯再提取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥后，減壓除去溶劑，減壓干燥得到25.3g亮乳色泡沫狀物。將該殘留物溶于200ml甲苯中，將該混合液室溫下放置2小時。減壓濃縮該反應(yīng)混合液，殘留物經(jīng)硅膠層析。收集用己烷-乙酸乙酯(7∶1)洗脫的部分得到化合物(11)(14.1g，52％收率)，為無色結(jié)晶。將少量結(jié)晶用乙醚-己烷重結(jié)晶得到無色棱晶。熔點165.0-166.0℃。元素分析C13H22N2O3，計算值C,61.39；H,8.72；N,11.01實測值C,61.33；H,8.74；N,10.951H-NMR(CDCl3)δ1.15(d,J=6.9Hz,6H),1.27(d,J=6.9Hz,3H),1.50(s,9H),2.39(m,1H),4.73(m,1H),5.90和6.08(各自為brs，共1H),7.89(brs,1H)。IR(CHCl3)3408,1685,1472,1454,1437,1395,1370,1325cm-1。實施例39-步驟3向1.02g(3.99mmol)化合物(11)的5ml乙酸乙酯混懸液中加入10ml(40.0mmol)4N鹽酸的乙酸乙酯液，室溫下攪拌所得到的混合液。2小時后，過濾收集沉淀的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌得到化合物(12)(655mg,86％收率)，為無色結(jié)晶。1H-NMR(CD3OD)δ1.57(d,J=7.2Hz,3H),1.77(s,6H),3.92(m,1H),4.13(q,J=7.2Hz,1H),4.30和4.35(各自為s，共1H)。實施例39-步驟4將646mg(3.39mmol)的化合物(12)溶于2ml水中，然后逐漸加入碳酸氫鈉使成堿性。將反應(yīng)混合液用乙酸乙酯提取，然后用二氯甲烷提取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，減壓干燥得到517mg無色結(jié)晶。將該殘留物(517g)溶于6.95ml的環(huán)己烯和1.4ml的甲醇中，向該混合液中加入290mg 10％Pd-C，然后在80℃下，將得到的混合液攪拌3.5小時。將混合液冷卻至室溫后，濾掉Pd-C。真空濃縮濾液。殘留物(630mg)經(jīng)硅膠層析。收集用甲苯-乙酸乙酯(1∶1)洗脫的部分得到化合物(13)(285mg,55％收率)，為無色結(jié)晶。將少量結(jié)晶用乙醚-己烷重結(jié)晶得到無色棱晶。熔點133.0-134.0℃。元素分析C8H12N2O·0.1H2O,計算值C,62.40；H,7.99；N,18.19實測值C,62.61；H,7.98；N,18.241H-NMR(CDCl3)δ1.33(d,J=7.2Hz,6H),2.42(s,3H),2.84(m,1H),7.17(s,1H),12.48(brs,1H)。IR(CHCl3)3373,1649,1612,1534,1467,1433,1389,1372cm-1。實施例39-步驟5和6向4.09g(26.9mmol)化合物(13)中加入11.2ml三氯氧化磷，然后在氮氣下，將該混合液回流1小時。將該反應(yīng)混合液冷卻后，將該混合液逐漸倒入100ml冰-水和60ml乙醚中。向該混合液中加入45ml 28％氨水以調(diào)節(jié)pH至5-6。再向其中加入約40ml 5N氫氧化鈉使成堿性，然后用乙醚提取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，常壓下除去溶劑得到5.38g化合物(14)，為棕色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(d,J=6.9Hz,6H),2.62(s,3H),3.06(m,1H),8.26(s,1H)。
向5.38 g化合物(14)的18ml甲醇溶液中加入18.6ml(93.0mmol)28％甲醇鈉的甲醇溶液，然后將得到的混合液回流1小時。將該反應(yīng)混合液冷卻后，真空濃縮。將該殘留物倒入30ml水中，用乙醚提取該混合液。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。常壓下除去溶劑得到化合物(15)(4.27g,96％收率)，為棕色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(d,J=6.9Hz,6H),2.42(s,3H),2.95(m,1H),3.96(s,3H),7.85(s,1H)。實施例39-步驟7按照實施例1中所述類似的方法，用化合物(15)為起始原料合成化合物(Ⅰ-39)。實施例40通過進行實施例2中所述類似的反應(yīng)合成化合物(Ⅰ-40)。實施例41 實施例41-步驟1冰浴下，將7.24g(84.0mmol)異丁烯酸、16.3g(84.0mmol)的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽和7.54g(84.0mmol)的2-氨基-1-丁醇(16)溶解于100ml二氯甲烷中，室溫下將該混合液攪拌20小時。除去二氯甲烷，然后向該殘留物中加入水，用乙酸乙酯提取全部溶液。將有機層順次用10％鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到化合物(17)(12.4g,93％收率)，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.59(m,2H),1.98(s,3H),3.64(dd,J=11.1,6.0Hz,1H),3.74(dd,J=11.1,3.3Hz,1H),3.93(m,1H),5.36(s,1H),5.73(s,1H),5.99(brs,1H)。IR(CHCl3)3428,3004,2962,1711,1655,1617,1514cm-1實施例41-步驟2-78℃下，向49.0ml(690mmol)二甲亞砜的50ml二氯甲烷溶液中逐漸加入29.5ml(345mmol)草酰氯。將該混合液攪拌10分鐘后，加入18.1g(115mmol)化合物(17)的100ml二氯甲烷溶液，在-78℃下，將所得到的混合液攪拌1小時。向該混合液中加入96.0ml(690mmol)三乙胺，再將該混合液攪拌1小時。向該反應(yīng)混合液中加入10％鹽酸，然后用乙酸乙酯提取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。
將該殘留物溶于300ml二氯甲烷和100ml甲醇中，在-78℃下，向該溶液中通入臭氧氣體。當反應(yīng)溶液的顏色變成蘭色時，加入36.0ml(575mmol)的二甲硫，室溫下，將所得到的混合液攪拌2小時。將該反應(yīng)混合液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。
將該殘留物溶于200ml乙醇中。向該混合液中加入17.7g(230mmol)的乙酸銨，將所得到的混合液回流1小時。蒸餾除去乙醇后，向該殘留物中加入水，再用乙酸乙酯提取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析。收集乙酸乙酯洗脫的部分得到化合物(18)(3.19g,20％收率)，為白色結(jié)晶。熔點151.0-153.0℃FABMS(m/z)139([M+H]+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(t,J=7.5Hz,3H),2.41(q,J=7.5Hz,2H),2.21(s,3H),7.02(s,1H),12.08(brs,1H)。IR(KBr)2971,2920,1653,1619,1367cm-1。實施例41-步驟3將2.72g(19.7mmol)的化合物(18)和13.5ml(145mmol)的三氯氧化磷的混合液回流30分鐘。將該反應(yīng)混合液逐漸倒入冰-水中，攪拌下用4N氫氧化鈉中和。將得到的混合液用乙醚提取，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥。常壓蒸餾除去溶劑，向該殘留物中加入44.0ml(44.0mmol)1N甲醇鈉的甲醇液，將該混合液回流5小時。常壓下除去甲醇，向該殘留物中加入水，用乙醚提取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，然后常壓除去溶劑得到化合物(19)(1.32g,44％收率)，為棕色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(t,J=7.6Hz,3H),2.42(s,3H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),3.97(s,3H),7.85(s,1H)。IR(CHCl3)2968,1546,1452,1369cm-1。實施例41-步驟4按照實施例1中所述類似的方法，用化合物(19)為起始原料合成化合物(Ⅰ-41)。
通過進行實施例1-41中所述同樣的反應(yīng)合成化合物(Ⅰ-42)-化合物(Ⅰ-50)。結(jié)果見表5-6。
表5
表6 實施例51 實施例51-步驟1在氬氣下，將2-噻吩硼酸(391mg,3.06mmol)和2ml2N碳酸鈉加入到800mg化合物(20)(2.04mmol)和118mg四(三苯膦)鈀(0.102mmol)的18ml二甲氧基乙烷-乙醇(5∶1)溶液中，將得到的混合液回流4小時。向該反應(yīng)混合液中加入12ml 1N鹽酸，用氯仿提取所得到的混合液。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析。收集用氯仿-甲醇(98∶2)洗脫的部分得到化合物(21)(592mg，收率83％)，為無色結(jié)晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.04(t,J=7.5Hz,3H),1.94(s,3H),2.36(q,J=7.5Hz,2H),4.20(s,2H),6.60(s,1H),6.65(m,1H),6.74(s,1H),7.19-7.68(m,6H),10.40(brs,1H)。實施例51-步驟2按照實施例1的步驟6-8中所述類似的方法，用化合物(21)為起始原料合成化合物(Ⅰ-51)。實施例52通過實施例2中所述相同的反應(yīng)，用化合物(Ⅰ-51)為起始原料合成化合物(Ⅰ-52)。實施例53 實施例53-步驟1向1g化合物(20)(2.55mmol)的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入339mg苯乙炔(3.31mmol)、59mg二氯雙(三苯膦)鈀(0.084mmol)、45mg碘化亞銅(Ⅰ)(0.24mmol)和490mg三乙胺(4.84mmol)。在50℃、通氬氣下，將得到的混合液攪拌3小時。反應(yīng)完成后，將得到的反應(yīng)混合液加入到2N鹽酸中，用乙酸乙酯提取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物(22)(844mg，收率90％)，為無色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H,t,J=7.5Hz),1.93(3H,s),2.46(2H,q,J=7.5Hz),4.36(2H,s),6.74(1H,m),6.76(1H,s),6.93(1H,s),7.26-7.61(8H,m),10.40(1H,br)。實施例53-步驟2按照實施例1的步驟6-8中所述類似的方法，用化合物(22)為起始原料合成化合物(Ⅰ-53)。實施例54通過實施例2中所述相同的反應(yīng)，用化合物(Ⅰ-53)為起始原料合成化合物(Ⅰ-54)。實施例55 實施例55-步驟1將氧化銅(Ⅱ)(1.11g,14.0mmol)加入到1.47g化合物(20)(3.50mmol)、490mg苯酚(5.21mmol)和1.48g碳酸鉀(10.5mmol)的7ml吡啶溶液中，通氮氣下，將得到的混合液回流21小時。將該反應(yīng)混合液用氯仿稀釋，過濾，然后減壓蒸餾除去溶劑。將殘留物用乙酸乙酯稀釋，用1N硫酸氫鈉洗滌2次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析。收集用正己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脫的部分得到化合物(23)(1.35g，收率100％)，為無色油狀物。1H-NMR(CDC13)δ1.11(t,J=7.4Hz,3H),2.28(q,J=7.4Hz,2H),2.33(d,J=0.9Hz,3H),4.08(s,3H),6.62(d,J=0.9Hz,1H),6.79-7.05(m,4H),7.17-7.24(m,3H),7.38-7.45(m,2H),8.75(s,1H)。實施例55-步驟2按照實施例1的步驟6-8中所述類似的方法，用化合物(23)為起始原料合成化合物(Ⅰ-55)。實施例56通過實施例2中所述相同的反應(yīng)，用化合物(Ⅰ-55)為起始原料合成化合物(Ⅰ-56)。實施例57 實施例57-步驟1將化合物(24)(860mg，2.39mmol)和394mg五硫化二磷(2.77mmol)溶于8ml吡啶中，將得到的混合液回流3小時。反應(yīng)完成后，將得到的反應(yīng)混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將有機層順次用2N鹽酸和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物(25)(559mg，收率62％)，為黃色結(jié)晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(3H,t,J=7.5Hz),2.06(3H,s),2.33(2H,q,J=7.5Hz),4.09(2H,s),6.69(1H,d,J=7.5Hz),6.70(2H,s),7.21-7.47(7H,m),12.02(1H,br)。實施例57-步驟2向250mg化合物(25)(0.66mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入275mg碳酸鉀(1.99mmol、155mg溴乙酸叔丁基酯(0.79mmol)和11mg碘化鉀(0.066mmol，室溫下，將得到的混合液攪拌15分鐘。反應(yīng)完成后，將得到的混合液用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物(26)(328mg，收率100％)，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),2.19(3H,s),2.57(2H,q,J=7.5Hz),3.97(2H,s),4.04(2H,s),6.63(1H,s),6.69(1H,d,J=7.5Hz),6.74(1H,s),7.13-7.36(7H,m)。實施例57-步驟3按照實施例1的步驟8中所述類似的方法,用化合物(26)為起始原料合成化合物(Ⅰ-57)。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H,t,J=7.5Hz),1.37(9H,s),2.24(3H,d,J=0.9Hz),2.70(2H,q,J=7.5Hz),3.89(2H,s),4.07(2H,s),5.67(1H,br),6.78(1H,d,J=7.5Hz),6.83(1H,d,J=0.9Hz),7.07(1H,br),7.15-7.38(7H,m)。熔點138-139℃實施例58 實施例58-步驟1將化合物(Ⅰ-57)(46mg,0.082mmol)溶于3ml二氯甲烷中。向該混合液中加入1ml三氟乙酸，室溫下，將得到的混合液攪拌4.5小時。蒸餾除去三氟乙酸。向該殘留物中加入水，過濾收集沉淀的結(jié)晶。將該晶體用水洗滌，干燥得到化合物(Ⅰ-58)(37mg，收率89％)，為黃色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J=7.5Hz), 2.25(3H,s),2.50(2H,q,J=7.5Hz),3.93(2H,s),4.20 (2H,s),6.64 (1H,d,J=6.6Hz),7.23-7.51(7H,m),7.48 (1H,s),7.82(1H,br),8.20 (1H,br).熔點103-105℃實施例59 實施例59-步驟1-3于-20℃下，向1.01g化合物(27)(4.94mmol)的20ml四氫呋喃溶液中滴加3.90ml正丁基鋰的己烷溶液(1.53M,5.97mmol)，在相同的條件下，將得到的混合液攪拌30分鐘。在-20℃下，向該混合液中加入0.795ml的4-氟苯甲醛(7.4lmmol)，在相同條件下將得到的混合液攪拌15分鐘。冰冷卻下，向該反應(yīng)混合液中加入5ml氯化銨水溶液、5ml水和乙酸乙酯。分離有機層，將水層用乙酸乙酯提取。將有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑得到的油狀殘留物(化合物(28))可不經(jīng)任何純化進行下一步反應(yīng)。
室溫下，將氯代三甲基硅烷(7.95ml,62.6mmol)慢慢加入到9.44g碘化鈉(63.0mmol)的11ml乙腈混懸液中，在相同條件下將得到的混合液攪拌15分鐘。冰冷卻下，向該混合液中緩慢加入上一步得到的化合物(28)的15ml乙腈溶液，室溫下將得到的混合液攪拌2.75小時。將該反應(yīng)混合液倒入冰水和乙酸乙酯混合液中以分離有機層。將水層用乙酸乙酯提取。將有機層順次用25ml碳酸氫鈉水溶液、25ml10％的硫代硫酸鈉和25ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑得到的油狀殘留物(化合物(29))可不經(jīng)任何純化進行下一步反應(yīng)。
室溫下，向以上所述得到的化合物(29)中加入15ml36％的鹽酸，將得到的混合液回流30分鐘。冰冷卻下，向該混合液中加入的15ml水。過濾收集不溶性物質(zhì)，用水和乙醚洗滌，然后減壓干燥得到化合物(30)(1.08g，收率81％)，為無色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ2.22(s,3H),2.44(s,3H),4.12(s,2H),7.02-7.16(m,7H)。實施例59-步驟4至5室溫下，將三氯氧化磷(2ml)加入到1.00g化合物(30)(3.70mmol)中，將得到的混合液回流15分鐘，然后減壓蒸餾除去過量的三氯氧化磷。向該殘留物中加入冰，將該混合液用乙酸乙酯提取。有機層用10ml碳酸氫鈉水溶液、10ml水和10ml鹽水洗滌2次，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑得到的結(jié)晶殘留物(化合物(31))可不經(jīng)任何純化進行下一步反應(yīng)。
室溫下，向化合物(31)和1.32g對甲苯亞磺酸鈉(7.41mmol)的10ml乙醇混懸液中加入0.11ml 1N鹽酸(0.11mmol，將得到的混合液回流6小時。將該反應(yīng)混合液冰冷卻。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用2.5ml冷乙醇洗滌4次，然后減壓干燥得到化合物(32)(1.28g，收率85％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.31(s,3H),2.41(s,3H),2.54(s,3H),4.22(s,2H),6.92-7.07(m,5H),7.30-7.35(m,3H),8.02(d,J=8.4Hz,2H)。實施例59-步驟6冰冷卻下，將乙醇酸甲酯(0.675ml,8.57mmol)慢慢加入到249mg氫化鈉(60％,6.21mmol)的10ml二甲基甲酰胺混懸液中，室溫下，將得到的混合液攪拌10分鐘。室溫下，向得到的混合液中加入1.00g化合物(32)(2.45mmol)，在相同條件下，將得到的混合液攪拌50分鐘。將反應(yīng)混合液倒入10％鹽酸、冰水和乙醚的混合物中，分離有機層。將水層用乙醚提取。有機層順次用20ml碳酸氫鈉水溶液、20ml水和20ml鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。向減壓蒸餾除去溶劑后得到的結(jié)晶殘留物中加入己烷，將該混合液溫熱產(chǎn)生膠漿。過濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌，然后減壓干燥得到化合物(33)(654mg，收率78％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.22(s,3H),2.35(s,3H),3.79(s,3H),4.14(s,2H),5.03(s,2H),6.65(dd,J=0.8,1.4Hz,1H),6.87(dd,J=0.8,1.4Hz,1H),6.96(m,2H),7.09(m,2H)。實施例59-步驟7冰冷卻下，將草酰氯(0.460ml, 5.27mmol)滴加到565mg化合物(33)(1.65mmol)和0.580ml N-甲基嗎啉(5.28mmol)的5.5ml二氯甲烷溶液中，在相同條件下，將得到的混合液攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合液倒入2ml 28％氨水、5ml冰水和乙酸乙酯的混合物中。通過硅藻土過濾除去不溶物質(zhì)。向該濾液中加入8ml 10％鹽酸水溶液。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析。收集用乙酸乙酯洗脫的部分得到化合物(Ⅰ-59)(35.4mg，收率50％)，為一結(jié)晶。將得到的結(jié)晶用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶。熔點212-214℃1H-NMR(CDCl3)δ2.30(d,J=0.9Hz,3H),2.40(s,3H),3.77(s,3H),4.18(s,2H),5.00(s,2H),5.50(brs,1H),6.60(brs,1H),6.92(d,J=0.9Hz,1H),6.95-7.11(m,4H)。實施例60 實施例60-步驟1室溫下,將4N氫氧化鈉(0.0500ml,0.200mmol)加入到19.8mg化合物(Ⅰ-59)(0.0479mmo1)、0.5ml甲醇和0.5ml四氫呋喃混合液中，在相同條件下，將得到的混合液攪拌30分鐘。冰冷卻下，向該混合液中加入0.5ml 1N鹽酸，將得到的混合液用乙酸乙酯提取。將有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)乙酸乙酯、甲醇和己烷重結(jié)晶得到化合物(Ⅰ-60)(19.0mg，收率99％)，為一結(jié)晶。熔點239.5-242.5℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(s,3H),2.38(s,3H),4.33(s,2H),4.82(s,2H),7.12(m,2H),7.24(m,2H),7.46(d,J=0.9Hz,1H),7.48(brs,1H),7.85(brs,1H)。實施例61 實施例61-步驟1將化合物(34)(18.2g,0.160mol)和9.43g90％乙醛(0.190mol)溶解于20ml乙酸中。向得到的混合液中加入300mg 10％鈀-碳催化劑和0.63ml哌啶(6.37mmol)的10ml乙酸混合液，于室溫、保持1-2個大氣壓力的氫氣下，將該混合液攪拌3小時。濾掉催化劑。將濾液用甲苯稀釋，用水洗滌，然后減壓蒸餾得到化合物(35)(20.0g，收率88％)，沸點92-94℃(13mmHg)，為無色油狀物(參考OS,Ⅲ,385,1955；J.Am.Chem.Soc.,66,886,1944))。實施例61-步驟2在70℃、通氮氣下，將46.0g化合物(35)(0.326mol)、77.1g溴乙醛縮二乙醇(0.391mol)、54.0g碳酸鉀(0.391mol)和二甲基甲酰胺(230ml)混合液加熱下攪拌72小時。減壓蒸餾除去二甲基甲酰胺。向該殘留物中加入水，將該混合液用甲苯提取。有機層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，除去溶劑。減壓蒸餾殘留物得到化合物(36)(44.3g,收率56％)，沸點105-106℃(1mmHg)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.07(t,J=7.4Hz,3H),1.18(t,J=7.0Hz,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H),1.33(t,J=7.0Hz,3H),1.74-2.08(m,3H),2.39(dd,J=13.6,8.2Hz,1H),3.45-3.76(m,4H),4.16-4.33(m,2H),4.77(dd,J=8.2,4.0Hz,1H)。實施例61-步驟3在160℃油浴中，通氮氣下，將168.2g化合物(36)(0.691mol)、74.6g乙酸鉀(0.760mol)和二甲亞砜(336ml)混合液加熱15小時。冷卻后，加入水，將該混合液用乙醚提取。有機層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，除去溶劑。減壓蒸餾殘留物得到化合物(37)，沸點133-137℃(33mmHg)，為無色油狀物(112.4g，收率88％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.09(t,J=7.0Hz,3H),1.22(t,J=7.0Hz,3H),1.23(t,J=7.0Hz,3H),1.58-1.99(m,4H),2.59-2.73(m,1H),3.48-3.81(m,4H),4.68(dd,J=7.4,4.2Hz,1H)。實施例61-步驟4冰冷卻下，向1.53g鎂(63.0mmol)和0.26ml 1,2-二溴乙烷(3.00mmol)的50ml乙醚混懸液中滴加12.2g的2-聯(lián)苯甲基氯(60.0mmol)的24ml乙醚溶液。將得到的混合液溫熱至室溫，攪拌直至鎂溶解。室溫下，向該混合液中加入9.26g化合物(37)(50.0mmol)的28ml乙醚溶液，將得到的混合液攪拌16小時，然后回流3小時。冰冷卻下，向反應(yīng)混合液中加入氯化銨(5.35g)的水溶液(25ml，用63ml 2N硫酸使得到的混合液成酸性，冰冷卻下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合液用碳酸氫鈉中和，用甲苯提取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析。收集用乙酸乙酯-甲苯(1∶9)洗脫的部分得到化合物(38)，為無色油狀物(17.6g，收率99％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.68(t,J=7.2Hz,3H),1.12(t,J=6.9Hz,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.21-1.44(m,2H),1.50-1.62(m,1H),1.87-1.96(m,1H),2.50(m,1H),3.24-3.58(m,4H),3.74(d,J=16.8Hz,1H),3.82(d,J=16.8Hz,1H),4.27(t,J=6.0Hz,1H),7.15-7.42(m,9H)。實施例61-步驟5于室溫下，向3.00g化合物(38)(8.50mmol)的30ml四氫呋喃溶液中加入5ml 2N鹽酸，在相同溫度下，將得到的混合液攪拌3小時。將該反應(yīng)混合液倒入水中，將該混合液用乙醚提取，有機層用水洗滌，干燥，真空濃縮。將殘留物溶于30ml四氫呋喃中。冰冷卻下，向得到的混合液中加入烯丙基胺(0.77ml,10.2mmol)，在相同溫度下，將該混合液攪拌1小時。減壓蒸發(fā)至干后，殘留物經(jīng)硅膠層析。收集用己烷-己烷/乙酸乙酯(50/1)洗脫的部分得到化合物(39)，為無色油狀物(1.92g，收率75％)。1H-NMR(300M,CDCl3)δ1.15(3H,t,J=7.8Hz),2.42(2H,q,J=7.8Hz),3.82(2H,s),4.00(2H,d,J=6.0Hz),4.73(1H,d,J=17.5Hz),4.91(1H,d,J=10.2Hz),5.53(1H,m),6.05(1H,s),6.51(1H,s),6.87(1H,m),7.20-7.50(8H,m)。實施例61-步驟6室溫下，向200mg化合物(39)(0.67mmol)的2ml甲苯溶液中加入0.104ml氯甲酸甲酯(1.34mmol)和153mg氯化鋁(1.00mmol)，在相同溫度下，將該混合液攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合液倒入水中，用乙醚提取，有機層用水洗滌，干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析。收集用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脫的部分得到化合物(40)，為無色油狀物(140mg，收率59％)。1H-NMR(300M,CDCl3)δ1.14(3H,t,J=7.8Hz),2.38(2H,q,J=7.8Hz),3.76(3H,s),3.83(2H,s),4.46(1H,d,J=17.1Hz),4.60(2H,m),4.83(1H,d,J=10.5Hz),5.64(1H,m),6.82(1H,d,J=8.1Hz),6.89(1H,s),7.20-7.50(8H,s)。實施例61-步驟7室溫下，向710mg化合物(40)(1.98mmol)的7ml乙腈溶液中加入1.00g碘(7.92mmol)，在相同溫度下，將該混合液攪拌20小時。將乙酸乙酯倒入該反應(yīng)混合液中，將得到的混合液用亞硫酸鈉水溶液和水順次洗滌，干燥，真空濃縮。將殘留物溶于己烷/乙酸乙酯(1/1)中，通過硅膠層。真空濃縮洗脫液得到化合物(41)(919mg，收率99％)，為無色無定形物。1H-NMR(300M,CDCl3)δ1.13(3H,t,J=7.5Hz),2.40(2H,t,J=7.5Hz),3.15(1H,t,J=7.59Hz),3.40(2H,m),3.80(1H,m),3.87(1H,d,J=17.1Hz),3.92(1H,d,J=17.1Hz),4.44(1H,m),6.87(1H,m),6.98(1H,s),7.20-7.50(8H,m)。實施例61-步驟8室溫下，向900mg化合物(41)(1.91mmol)的10ml甲苯溶液中加入0.43ml的1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯(2.88mmol)，在80℃下，將該混合液攪拌1小時。蒸餾除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析。收集用己烷/乙酸乙酯(4/1)-(2/1)洗脫的部分得到化合物(42)(620mg,收率95％)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.12(3H,t,J=7.5Hz),2.37(2H,q,J=7.5Hz),3.91(2H,s),4.06(2H,s),4.41(1H,d,J=2.1Hz),4.87(1H,d,J=2.1Hz),6.88(1H,d,J=7.5Hz),7.00(1H,s),7.30-7.50(8H,m)。實施例61-步驟9向550mg化合物(42)(1.61mmol)的10ml99％乙醇溶液中加入3.72g乙酸銨，將該混合液回流20小時。真空濃縮該混合液。將殘留物周水洗滌，溶于氯仿中。再將乙酸乙酯加入到該混合液中，濃縮。過濾收集沉淀的結(jié)晶得到化合物(43)(338mg，收率62％)，為無色結(jié)晶。熔點238-239℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(3H,t,J=7.5Hz),1.93(3H,s),2.33(2H,q,J=7.5Hz),4.03(2H,s),6.50(1H,s),6.69(1H,d,J=6.6Hz),6.70(1H,s),7.20-7.50(8H,m),10.35(1H,s)。實施例61-步驟10按照實施例l的步驟6-8中所述類似的方法，用化合物(43)為起始原料合成化合物(Ⅰ-21)。實施例62通過實施例2中所述相同的反應(yīng)，用化合物(Ⅰ-21)為起始原料合成化合物(Ⅰ-22)。實施例63 實施例63-步驟1于冰冷卻下，向7.65g氯化鋁(57.4mmol)的60ml硝基甲烷溶液中滴加6.65ml苯甲酰氯(57.3mmol)，在相同條件下，將該混合液攪拌15分鐘。冰冷卻下，用20分鐘向該混合液中滴加2.93g化合物(44)(可根據(jù)Eur.J.Med.Chem.,28,481(1993)中所述的方法合成)的40ml硝基甲烷溶液，在相同條件下，將得到的混合液攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合液倒入冰水和乙酸乙酯混合液中，分離有機層。水層用乙酸乙酯提取。有機層用10ml 28％氨水溶液洗滌，用水洗滌2次，再用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析。收集用正己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫的部分得到化合物(45)(4.20g，收率85％)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(t,J=7.5Hz,3H),2.55(qd,J=7.5,0.6Hz,2H),3.89(s,3H),6.85(dt,1H,J=2.7,0.6Hz),7.46-7.53(m,2H),7.59(m,1H),7.71(m,2H),9.48(brs,1H)。實施例63-步驟2冰冷卻下，向776mg化合物(45)(3.02mmol)的15ml甲醇溶液中加入134mg硼氫化鈉(3.55mmol)，在相同條件下，將該混合液攪拌20分鐘。冰冷卻下，向該反應(yīng)混合液中加入氯化銨水溶液(3ml)、水和乙酸乙酯以分離有機層。將水層用乙酸乙酯提取。有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物不經(jīng)任何純化用于下一步反應(yīng)。
室溫下，向2.70g碘化鈉(18.0mmol)的3ml乙腈混懸液中慢慢加入2.30ml氯代三甲基硅烷(18.1mmol)，在相同條件下，將該混合液攪拌15分鐘。冰冷卻下，向該反應(yīng)混合液中慢慢加入以上得到的殘留物的9ml乙腈溶液，室溫下將得到的混合液攪拌35分鐘。冰冷卻下，向該反應(yīng)混合液中加入1N氫氧化鈉(10.5ml)，將得到的混合液用30ml乙酸乙酯提取2次。將有機層順次用30ml 3％硫代硫酸鈉水溶液、30ml水和15ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析。收集用正己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脫的部分得到化合物(46)(647mg，收率88％)，為無色結(jié)晶。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(t,J=7.5Hz,3H),2.45(q,J=7.5,2H),3.78(s,3H),3.94(s,2H),6.78(dt,1H,J=2.7Hz),7.12-7.17(m,2H),7.20-7.34(m,3H),8.56(brs,1H)。實施例63-步驟3于冰冷卻下，將104mg化合物(46)(0.427mmol)的2ml二甲基甲酰胺溶液滴加到26.2mg氫化鈉(60％)(0.655mmol)中，室溫下，將該混合液攪拌30分鐘。相同條件下，向得到的混合液中加入0.0554ml烯丙基溴(0.640mmol)，攪拌1小時。冰冷卻下，將水和乙醚加入到該反應(yīng)混合液中以分離有機層。水層用乙醚提取。有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析。收集用正己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫的部分得到化合物(47)(80.4mg，收率66％)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.16(t,J=7.5Hz,3H),2.44(q,J=7.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.95(s,2H),4.70 (ddt,J=17.1,1.6,1.6Hz,1H),4.80(dt,J=4.8,1.6Hz,2H),5.01(ddt,J=10.2,1.6,1.6Hz,1H),5.84(ddt,J=17.1,10.2,4.8Hz,1H),6.93(s,1H),7.02(m,2H),7.13-7.30(m,3H)。實施例63-步驟4按照實施例61的步驟7-10中所述相同的反應(yīng)，用化合物(47)為起始原料合成化合物(Ⅰ-17)。實施例64按照實施例2中所述相同的反應(yīng)，用化合物(Ⅰ-17)為起始原料合成化合物(Ⅰ-18)。
按照實施例1-64中所述相同的反應(yīng)合成化合物(Ⅰ-61)-(Ⅰ-106)結(jié)果見表7-13。
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
按照以上實施例中所述相同的方法可以合成下表14-25中所示的化合物。表14-25中所用的縮寫AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、BA、BB、BC、BD、BE、BF、BG、BH、BI、BJ、BK、BL、BM、BN、BO、BP、BQ、BR、BS、BT、BU、BV、BW、BX、BY、BZ、CA、CB、CC、CD、CE、CF、CG、CH、CI、CJ、CK、CL、CM和CN代表以下所示的取代基。
表14


表15


表16


表17


表18


表19


表20


表21


表22


表23


表24


表25


試驗實施例抑制人體分泌磷脂酶A2試驗分析實驗采用以下顯色試驗以便確定和評估重組人體分泌磷脂酶A2的抑制劑。本試驗應(yīng)用高容量篩選，其中使用96孔微量滴定板。該試驗的一般說明見“短鏈磷脂酰膽堿-混合分子團上人體滑液磷脂酶A2的分析適用于微量滴定板讀數(shù)器的分光光度測試法的進展”(AnalyticalBiochemistry,204,190-197頁，1992,Laure.J.Reynolds.Lori L.Hughes和Edward A.Dennis。該公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)。試劑反應(yīng)緩沖液-CaCl2.6H2O (2.19g/L)KCl (7.455g/L)牛血清清蛋白(無脂肪酸)(1g/L)(Sigma A-7030)Tris-HCl (3.94g/L)pH7.5(用NaOH調(diào)節(jié))酶緩沖液-0.05M-AcONa0.2M-NaClpH4.5(用乙酸調(diào)節(jié))酶溶液-將1mg sPLA2溶解于1ml酶緩沖液中。然后，將該溶液維持在4℃。
在該試驗中，將5μl該溶液用1995μl所用的反應(yīng)緩沖液稀釋。DTNB-將198mg的5,5’-二硫代雙-2-苯甲酸(Wako Pure Chemical制備)溶于100ml H2O中pH7.5(用NaOH調(diào)節(jié))底物溶液-
將100mg的外消旋的1,2-雙(庚?；虼?-1,2-二脫氧-sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿溶于1ml氯仿中。Triton-X 100-將624.9mg的Triton-X100溶于該反應(yīng)緩沖液中。酶反應(yīng)1個微量滴定板1)將0.106ml底物溶液放入離心管中，噴射氮氣除去該溶劑。向其中加入0.54ml Triton-X100，攪拌該混合液，然后在浴式超聲器中超聲溶解。向該得到的產(chǎn)物中加入17.8ml反應(yīng)緩沖液和0.46ml DTNB，向96孔微量滴定板的每孔中倒入0.18ml該混合液。2)將10μl試驗化合物(或空白溶劑)加入到預先安排順序的平板中。3)在40℃下，進行培養(yǎng)15分鐘。4)加入20μl預先稀釋的酶溶液(sPLA2)(50ng/孔)開始反應(yīng)(40℃,30分鐘)。5)通過平板讀數(shù)器測定30分鐘吸收度的變化，計算抑制活性(OD:405nm)。6)通過繪制log濃度對10％-90％抑制范圍內(nèi)抑制值的曲線測定IC50。
人體分泌磷脂酶A2抑制試驗的結(jié)果見下表26中所示。
表26

制劑實施例注意以下制劑實施例1-8僅供說明，并不限定本發(fā)明的范圍。術(shù)語“活性組分”指式(Ⅰ)代表的化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。制劑實施例1用以下組分制備硬明膠膠囊劑量(mg/膠囊)活性組分250干燥淀粉200硬脂酸鎂10總計460mg制劑實施例2用以下組分制備片劑劑量(mg/片)活性組分 250微晶纖維素400煅制二氧化硅 10硬脂酸5總計 665mg將這些組分混合，壓制成每片重為665mg的片劑。制利實施例3制備含有以下組分的氣溶膠溶液重量活性組分 0.25乙醇 25.75拋射劑22(氯代二氟甲烷)74.00總計 100.00將活性化合物與乙醇混合，再將該混合物加入到部分拋射劑22中，冷卻至-30℃，再轉(zhuǎn)移至填充裝置中。然后將所需的量加料至不銹鋼容器中，用剩余的拋射劑稀釋。然后將閥單元裝于該容器上。制劑實施例4每片含有60mg活性組分的片劑制備如下。
活性組分 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(為10％的水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉1mg總計150mg將活性組分、淀粉和纖維素通過No.45目U.S篩，再混合均勻。將含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與得到的粉末混合，然后通過No.14目U.S篩。將所制成的顆粒在50℃下干燥，再通過No.18目U.S篩。然后，將預先通過No.60目U.S篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加入到該顆粒中，混合后，在壓片機上壓制成每片重150mg的片劑。制劑實施例5每粒含有80mg活性組分的膠囊制備如下活性組分80mg淀粉59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總計 200mg將活性組分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過No.45目U.S篩，然后以200mg的量填充到硬明膠膠囊中。制劑實施例6每個含有225mg活性組分的栓劑制備如下活性組分 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2000mg總計 2225mg將活性組分通過No.60目U.S篩，然后混懸于預先用最低熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。將該混合液倒入標稱2g容量的栓劑模中，冷卻。制劑實施例7按如下制備每5ml劑量含有50mg活性組分的混懸劑活性組分50mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml矯味劑 適量著色劑 適量加純水至5ml
將活性組分通過No.45目U.S篩，然后與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻的糊。將苯甲酸、矯味劑和著色劑用部分水稀釋，攪拌下加入。然后加入足量的水至所要求的體積。制劑實施例8按如下制備靜脈注射制劑活性組分100mg等滲鹽水1000ml以1ml/min的速率，一般靜脈給予患者以上組分的溶液。制劑實施例9按如下制備冷凍干燥制劑(1瓶)的組合物活性組分127mg檸檬酸三鈉二水合物36mg甘露糖醇180mg將以上物質(zhì)溶于注射用水中，使其活性組分的濃度為10mg/g。在-40℃下進行初步冷凍步驟3小時，在-10℃下進行熱處理步驟10小時，再在-40℃下進行再冷凍步驟3小時。然后，在0℃、10Pa下進行初步干燥步驟60小時，再在60℃、4Pa下進行第二次干燥步驟5小時。制得冷凍干燥制劑。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明化合物具有sPLA2抑制活性，因此本發(fā)明化合物能抑制sPLA2介導的脂肪酸(如花生四烯酸)的釋放，所以可用于治療敗血性休克等疾病。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)代表的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物 其中R1是氫原子或者選自(a)C6-C20烷基、C6-C20鏈烯基、C6-C20鏈炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，(b)由(a)代表的基團，其各自獨立被至少一個選自非干擾取代基的基團取代，以及(c)-(L1)-R6，其中L1是選自氫原子、氮原子、碳原子、氧原子和硫原子的1-18個原子的二價連接基團，R6為選自(a)和(b)的基團；R2是氫原子或者含有1-4個非氫原子的基團；R3是-(L2)-(酸性基團)，其中L2是具有1-5個酸性連接基團長度的酸性連接基團；R4和R5獨立選自氫原子、非干擾取代基、碳環(huán)基、由非干擾取代基取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基以及由非干擾取代基取代的雜環(huán)基；和RA是下式代表的基團 其中L7是二價連接基團，其選自鍵或選自-CH2-、-O-、-S-、-NH-或-CO-的二價基團，R27和R28獨立為氫原子、C1-C3烷基或鹵素；X和Y獨立是氧原子或硫原子；Z是-NH2或-NHNH2。
2．式(Ⅱ)代表的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物 其中R7是氫原子或者-(CH2)m-R12其中m是1-6的整數(shù)，R12是(d)下式代表的基團 其中a、c、e、n、q和t獨立是0-2的整數(shù)，R13和R14獨立選自鹵原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、芳基、雜芳基和C1-C10鹵代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-(CH2)v-、-C=C-、-C≡C-、-O-或-S-,v是0-2的整數(shù)，β是-CH2-或-(CH2)2-,γ是氧原子或硫原子，b是0-3的整數(shù)，d是0-4的整數(shù)，f、p和w獨立是0-5的整數(shù)，g是0-2的整數(shù)，r是0-7的整數(shù)，u是0-4的整數(shù)，或者是(e)，由至少一個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、芳基和鹵素的取代基所取代的(d)的成員；R8是C1-C3烷基、C1-C3鏈烯基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烯基、C1-C2鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基；R9是-(L3)-R15，其中L3是下式代表的基團 其中M是-CH2-、-O-、-N(R24)-或-S-,R16和R17獨立是氫原子、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、鹵代烷基、羧基或鹵素，R24是氫原子或C1-C6烷基，R15由下式代表 其中R18是氫原子、金屬或C1-C10烷基，R19獨立是氫原子或C1-C10烷基，t是1-8的整數(shù)；R10和R11獨立是氫原子或者非干擾取代基，其選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷基芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯基氧基、C2-C8鏈炔基氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C8烷基亞磺?；1-C8烷基磺酰基、C2-C8鹵代烷氧基、C1-C8鹵代烷基磺?；2-C8鹵代烷基、C1-C8羥基烷基、-C(O)O(C1-C8烷基)、-(CH2)z-O-(C1-C8烷基)、芐氧基、芳基氧基、芳基硫基、-(CONHSO2R25)、-CHO、氨基、脒基、鹵素、氨基甲?；?、羧基、烷酯基、-(CH2)z-CO2H-、氰基、氰基胍基、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥氨基、碘代、硝基、膦?；?、-SO3H、硫代縮醛、硫代羰基或羰基，R25是C1-C6烷基或芳基，z是1-8的整數(shù)；RB是下式代表的基團 其中Z定義同上。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中R1和R7由下式代表 其中R13、R14、b、d、f、g、p、r、u、w、α、β和γ定義同上，L6是鍵、-CH2-、-C=C-、-C≡C-、-O-或-S-。
4．根據(jù)權(quán)利要求1、2和3中任一項的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中R2和R8是C1-C3烷基或者C3-C4環(huán)烷基。
5．根據(jù)權(quán)利要求1、2、3和4中任一項的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中L2和L3是-O-CH2-。
6．式(Ⅲ)代表的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物 其中R20是下式代表的基團 其中L6、R13、R14、b、d、f、g、p、r、u、w、α、β和γ的定義同上，R21是C1-C3烷基或者C3-C4環(huán)烷基；L4是-O-CH2-、-S-CH2-、-N(R24)-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH(CH3)-或-O-CH((CH2)2Ph)-，其中R24是氫原子或C1-C6烷基，Ph是苯基；R22是-COOH、-SO3H或P(O)(OH)2；R23是氫原子、C1-C6烷基、C7-C12芳基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6羥基烷基、C2-C6鹵代烷氧基、鹵素、羧基、C1-C6烷氧基羰基、芳基氧基、芳基硫基、碳環(huán)或雜環(huán)基；RB的定義同上。
7．式(Ⅳ)代表的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物 其中R20、R21、R23和RB的定義同上，k是1-3的整數(shù)。
8．根據(jù)權(quán)利要求6的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中L4是-O-CH2-。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中RA和RB是-COCONH2。
10．根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中RA和RB是-CH2CONH2。
11．根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中RA和RB是-CH2CONHNH2。
12．根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的前藥，它是酯的形式。
13．吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物和其前藥或其藥學上可接受的鹽、其母體酸或其溶劑化物選自[6-芐基-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-環(huán)己基甲基-7-乙基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-6-(3-甲氧基芐基)-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-(苯并[b]噻吩-6-基甲基)-7-乙基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-7-乙基-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-6-(4-氟芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-(2-聯(lián)苯甲基)-7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-環(huán)戊基甲基-7-乙基-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-(2-芐基)芐基]-7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-6-(3-氟芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-7-乙基-3-異丙基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-3,7-二乙基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-7-乙基-8-草氨酰基-3-苯基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-7-乙基-3-異丁基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[3,6-二芐基-7-乙基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-苯基乙炔基芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨?；?6-(2-苯氧基芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(3-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-6-(2-(5-甲基噻吩-2-基)芐基)-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-6-(2-(4-甲氧基苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-6-(2-(4-甲基苯基)芐基)-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨?；?6-(2-(2-苯乙基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-7-環(huán)丙基-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-環(huán)丙基-6-(4-氟芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-3-環(huán)己基-7-乙基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-(2-聯(lián)苯甲基)-3-環(huán)已基-7-乙基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-芐基-3,7-二甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-3-甲基-6-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[6-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸，[7-乙基-6-(4-氟芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸鈉，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸鈉，[7-乙基-3-甲基-8-草氨?；?6-(2-(2-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸鈉，[7-乙基-3-甲基-8-草氨?；?6-(2-(3-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸鈉。
14．吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物，其選自[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸甲酯，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸乙酯，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸嗎啉基乙酯，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)芐基)-3-甲基-8-草氨?；量┎1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸鈉，[7-乙基-3-甲基-8-草氨?；?6-(2-(2-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸甲酯，[7-乙基-3-甲基-8-草氨?；?6-(2-(2-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸乙酯，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸嗎啉基乙酯，和[7-乙基-3-甲基-8-草氨?；?6-(2-(2-噻吩基)芐基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羥基乙酸鈉。
15．藥用組合物，其含有作為活性組分的根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的藥用組合物，其中該組合物用于抑制sPLA2。
17．根據(jù)權(quán)利要求15的藥用組合物，其中該組合物用于治療或預防炎性疾病。
18．抑制sPLA2介導的脂肪酸釋放的方法，它包括使sPLA2與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物接觸。
19．治療哺乳動物，包括人以減輕炎性疾病的病理作用的方法；其中該方法包括給予該哺乳動物藥學上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物。
20．用于治療炎性疾病的權(quán)利要求1的化合物或者含有有效量的權(quán)利要求1的吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物的藥用制劑。
21．用作抑制sPLA2介導的脂肪酸釋放的抑制劑的權(quán)利要求1的化合物或者含有有效量的權(quán)利要求1的吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物的藥用制劑。
22．基本上根據(jù)以上任何實施例所述的吡咯并[1,2-a]吡嗪sPLA2抑制劑。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物以及含有它們作為活性組分用于抑制sPLA
文檔編號A61K31/519GK1303384SQ99806627
公開日2001年7月11日 申請日期1999年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月31日
發(fā)明者大谷光昭, 富士雅弘, 岡田哲夫 申請人:鹽野義制藥株式會社