三唑并吡嗪的制作方法
【專利說明】三唑并吡嗪
[0001] 本發(fā)明涉及通式（I)的化合物，
【主權項】
1. 式⑴的化合物，
其中， R1為-C η烷基或-C η鹵烷基； R2選自-NHR4、-CV5烷基、-C i_5鹵烷基、鹵素及-S-C i_3烷基； R3為5至12元雜芳基，該基團經-X-R 1(1取代且任選進一步經一或多個獨立地選自R9 的基團取代； R4選自-C i_5烷基及5至12元雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可任選經一或多個獨立地選自R 5 的基團取代； R5選自-C ^烷基、-C i_5鹵烷基及-C ^亞烷基-O-C ^烷基； R9選自-C 烷基、-O-C 烷基、-N(C 烷基）2、鹵素、-CV3亞烷基-O-C η烷基、-C 亞 烷基-N(-Cp5烷基、-C i_5烷基）、5至12元雜環(huán)烷基，其中該雜環(huán)烷基可任選經一或多個獨 立地選自=0、-CV3烷基的基團取代，或 R9選自-C 6_1(|芳基及5至12元雜芳基，其中所述芳基及雜芳基可任選且獨立地經一或 多個選自鹵素、-Cp3烷基、-O-C ^烷基、-C ^鹵烷基、-O-C ^鹵烷基、-N (C ^烷基、C ^烷 基）及-NHCh烷基的基團取代； X為-Cp3亞烷基-或-0-; Rici為-C 6_1(|芳基或5至12元雜芳基，所述基團各可任選經一或多個選自鹵素 、-C i_3烷 基、-O-Cp3烷基、-C i_3鹵烷基、-O-C i_3鹵烷基的基團取代； 其中所述式（I)的化合物可任選以鹽形式存在。
2. 如權利要求1的化合物，其中R 1為-CH 3。
3. 如權利要求1或2的化合物，其中R2為-NHR4,且R4為5至6元雜環(huán)烷基，任選如權 利要求1中所定義經取代。
4. 如權利要求3的化合物，其中R4為四氫呋喃或哌啶，其中該哌啶經一個選 自-CH3、-CH 2CH3、-CH2CH2CH3及-(CH 2)2-〇CH3的基團取代。
5. 如權利要求1或2中任一項的化合物，其中R2為-NHR4,且R4為-C η烷基。
6. 如權利要求5的化合物，其中R2為-NHR 4,且R4為-CH 3或-CH(CH 3) 2。
7. 如權利要求1或2中任一項的化合物，其中R2為-C ^烷基。
8. 如權利要求1-7中任一項的化合物，其中R3為經-X-R1(1取代且任選進一步經一或多 個獨立地選自R 9的基團取代的5至9元雜芳基，其中R9、X及Rltl如權利要求1中所定義。
9. 如權利要求1-8中任一項的化合物，其中-X-R 1(1選自-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯 基、-CH 2-吡啶基、-CH (CH3)-吡啶基、-0-苯基，所述苯基或吡啶基各任選經-F或-CH3取代。
10. 如權利要求9的化合物，其中-X-R 1(1選自-CH2-苯基、-CH2-吡啶基、-CH(CH3)-苯 基、-CH(CH 3)-吡啶基，所述吡啶基或苯基各任選經-F或-CH3取代。
11. 如權利要求8的化合物，其中R3選自吡唑基、咪唑、苯并咪唑基、咪唑并吡啶及咪唑 并嘧啶，且R3經-X-R 1(1取代，且R3任選進一步經一或多個獨立地選自R9的基團取代，其中 R9、X及Rltl如權利要求1中所定義。
12. 如權利要求1-11中任一項的化合物，其中R 9獨立地選自-C η烷基、-O-C η烷 基、-N(Q_3烷基）2、苯基及6元雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可任選經一或多個獨立地選自=0 及-Cp 3烷基的基團取代。
13. 如權利要求11的化合物，其中R3為經-CH2-苯基或-CH2-吡啶基、-CH(CH 3)-吡啶 基取代且任選進一步經-Cp3烷基或5至12元雜環(huán)烷基取代的咪唑并吡啶或苯并咪唑，其 中該雜環(huán)烷基可任選經一或多個獨立地選自-CV 3烷基的基團取代。
14. 如權利要求13的化合物，其中R3為經-CH2-苯基、-CH(CH3)-吡啶基或-CH 2-吡啶 基及經-CH(CH3)2或嗎啉基或哌嗪基取代的咪唑并吡啶或苯并咪唑，其中該嗎啉基或哌嗪 基任選經一或多個選自-Cp 3烷基的基團取代。
15. 如權利要求1的化合物，其選自


其中該化合物可任選以鹽形式存在。
16. 如權利要求1至15中任一項的通式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于 治療和/或預防癌癥。
17. -種藥物制劑，其包含一或多種如權利要求1至15中任一項的通式（I)的化合物 作為活性物質，任選與常規(guī)賦形劑和/或載劑組合。
18. -種藥物制劑，其包含如權利要求1至15中任一項的通式（I)的化合物或其一種 藥學上可接受的鹽，及至少一種不同于式（I)的其他細胞生長抑制或細胞毒性活性物質。
19. 如權利要求1至15中任一項的通式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作 藥物。
20. 如權利要求1至15中任一項的通式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于 治療血液惡性腫瘤。
21. 如權利要求1至15中任一項的通式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于 治療AML或MM。
22.如權利要求1至15中任一項的通式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于 治療肺癌、肝癌、結腸癌、腦癌、甲狀腺癌、胰臟癌、乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌。
【專利摘要】本發(fā)明涵蓋通式(I)的化合物，其中基團R1至R3具有權利要求書及說明書中給定的含義。本發(fā)明的所述化合物適于治療特征為過度或異常細胞增殖的疾病。還涵蓋含有所述化合物的藥物制劑，及其作為藥物的用途。
【IPC分類】A61P35-00, C07D487-04, A61K31-501, C07D519-00, A61K31-519, A61K31-5377, A61K31-4985
【公開號】CN104870448
【申請?zhí)枴緾N201380059254
【發(fā)明人】H·恩格爾哈特, C·斯梅瑟斯特, D·詹尼
【申請人】勃林格殷格翰國際有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2013年11月15日
【公告號】CA2891193A1, EP2925761A1, US20140142098, WO2014076237A1