咪唑并吡嗪syk抑制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請為申請日為2009年12月7日，申請?zhí)枮?00980156331. 1，發(fā)明名稱為"咪 唑并吡嗪SYK抑制劑"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 本申請要求于2008年12月8日提交的美國臨時專利申請61/120, 587、2008年12 月23日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/140,514、以及2009年9月9日提交的美國臨時專 利申請?zhí)?1/240, 979的權(quán)益，由此將其每一個結(jié)合于此作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本文提供了特定的咪挫并吡嘆（imidazopyrazine)、組合物以及它們的制造方法 和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0004] 人類酶的最大家族，蛋白激酶包含大大超過500個蛋白質(zhì)。脾酪氨酸激酶（Syk) 是酪氨酸激酶的Syk家族中的一員，且是早期B細胞發(fā)育以及成熟B細胞活化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和 生存的調(diào)節(jié)劑。
[0005] Syk是在多種細胞類型中在免疫受體和整聯(lián)蛋白介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用的非 受體型酪氨酸激酶，所述多種細胞類型包括B細胞、巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、嗜曙紅 細胞、嗜堿性細胞、嗜中性細胞、樹突狀細胞、T細胞、自然殺傷細胞、凝血細胞和破骨細胞。 這里所述的免疫受體包括傳統(tǒng)的免疫受體和類似于免疫受體的分子。傳統(tǒng)的免疫受體包括 B細胞和T細胞抗原受體以及各種免疫球蛋白受體（Fe受體）。類似于免疫受體的分子或 者與免疫受體結(jié)構(gòu)相關(guān)，或者參與類似的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，且主要涉及包括嗜中性細胞活化、 自然殺傷細胞識別和破骨細胞活性的非適應(yīng)性免疫功能。整聯(lián)蛋白是在先天性免疫和適應(yīng) 性免疫兩者中在白血球粘附和活化的控制中起關(guān)鍵作用的細胞表面受體。
[0006] 配體結(jié)合導(dǎo)致免疫受體和整聯(lián)蛋白兩者的活化，且導(dǎo)致免疫受體酪氨酸基活化基 序（ITAMs)在受體關(guān)聯(lián)的跨膜銜接蛋白的胞質(zhì)面中的磷酸化，所述活化導(dǎo)致Src家族激酶 被活化。Syk與銜接蛋白的磷酸化ITAM基序結(jié)合，從而導(dǎo)致Syk的活化和隨后的磷酸化及 下游信號通路的活化。
[0007] Syk對于通過B細胞受體（BCR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的B細胞活化是必不可少的。SYK在結(jié) 合至磷酸化的BCR時變得活化，由此在BCR活化之后開始早期信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。通過BCR的 B細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可導(dǎo)致寬范圍的生物產(chǎn)量，這又依賴于B細胞的發(fā)育階段。BCR信號的量級 和持續(xù)時間必須受到精確調(diào)節(jié)。異常的BCR介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能引起失調(diào)的B細胞活化和/或 導(dǎo)致多發(fā)性自身免疫和/或炎性疾病的病原自身抗體的形成。缺乏Syk的小鼠顯示B細胞 的受損成熟、減少的免疫球蛋白產(chǎn)生、折衷的與T細胞無關(guān)的免疫反應(yīng)以及在BCR刺激時持 久的鈣信號的明顯衰減。
[0008] 大量的證據(jù)支持B細胞和體液免疫系統(tǒng)在自身免疫和/或炎性疾病的病因中的作 用。為了耗盡B細胞而開發(fā)的基于蛋白質(zhì)的療法（如Rituxan)提供了一種用于治療大量 自身免疫和炎性疾病的方法。已知自身抗體及它們產(chǎn)生的免疫復(fù)合物在自身免疫和/或炎 性疾病中起病原的作用。對這些抗體的病原反應(yīng)依賴于通過Fe受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，F(xiàn)e受體 又依賴于Syk。因為Syk在B細胞活化以及FcR依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用，能夠?qū)yk的抑 制劑用作包括自身抗體產(chǎn)生的B細胞介導(dǎo)病原活性的抑制劑。因此，細胞中Syk酶活性的 抑制通過其對自身抗體產(chǎn)生的作用而被提議為用于自身免疫性疾病的治療。
[0009] Syk還在FC ε RI介導(dǎo)肥大細胞脫顆粒和嗜曙紅細胞活化中起關(guān)鍵作用。因此，Syk 還牽涉在包括哮喘的變應(yīng)性紊亂中。Syk通過其SH2域結(jié)合至FC ε RI的磷酸化γ鏈且對 于下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是必不可少的。Syk缺乏的肥大細胞顯示有缺陷的脫顆粒、花生四烯酸和 細胞因子分泌。對于抑制肥大細胞中的Syk活性的藥理劑也顯示了上述情況。用Syk反義 寡核苷酸的治療在哮喘的動物模型中抑制了抗原誘發(fā)的嗜曙紅細胞和嗜中性細胞的滲透。 Syk缺乏的嗜酸性細胞還顯示出對FC ε RI刺激的反應(yīng)而受損的活化。因此，Syk的小分子 抑制劑對于治療包括哮喘的過敏誘發(fā)的炎性疾病是有用的。
[0010] Syk還在肥大細胞和單核細胞中表達且已經(jīng)顯示其對于這些細胞的功能很重要。 例如，小鼠中Syk缺乏與受損的IgE介導(dǎo)的肥大細胞活化有關(guān)，所述IgE介導(dǎo)的肥大細胞活 化使TNF-α和其他炎性細胞因子釋放的明顯減少。還已經(jīng)顯示Syk激酶抑制劑在以細胞 為基礎(chǔ)的分析中抑制了肥大細胞脫顆粒。另外已經(jīng)顯示，Syk抑制劑在大鼠中抑制了抗原 誘發(fā)的被動皮膚過敏反應(yīng)、支氣管縮小和支氣管水腫。
[0011] 因此，可以將Syk活性的抑制用于治療變應(yīng)性紊亂、自身免疫性疾病和炎性疾病 如SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP)、重癥肌無力、過 敏性鼻炎、慢性阻塞性肺?。–OPD)、成人呼吸窘迫綜合征（ARDs)和哮喘。另外，報道了 Syk 在通過B細胞受體的配體非依賴性滋補型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，已知所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是B 細胞中的重要生存信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，可以將Syk活性的抑制用于治療包括B細胞淋巴瘤和 白血病的特定類型的癌癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 提供了選自式I的化合物及其藥用鹽的至少一種化學(xué)個體（化學(xué)實體，chemical entity)：
[0013]
[0014] 其中，
【主權(quán)項】
1.選自式I的化合物及其藥用鹽的至少一種化學(xué)個體：
其中，&是用選自下述的一種或兩種基團取代的苯基： 鹵素； 羥基； 羧基； 氰基； 用選自羥基、低級烷氧基和低級烷基的一種或兩種基團可選取代的環(huán)烷基； 用選自羥基、低級烷氧基和低級烷基的一種或兩種基團可選取代的環(huán)烷氧基； 用選自下述的一種或兩種基團可選取代的雜環(huán)烷基：?；?，鹵素，可選取代的氨基，羥 基，低級烷氧基，低級烷基，用羥基取代的低級烷基，用低級烷氧基取代的低級烷基，用一 個、兩個或三個鹵素基團取代的低級烷基，可選取代的氨基，可選取代的雜環(huán)烷基，和氧代 基； 用選自下述的一種或兩種基團可選取代的雜環(huán)烷氧基：鹵素，可選取代的氨基，羥基， 低級烷氧基，低級烷基，用羥基取代的低級烷基，用低級烷氧基取代的低級烷基，用一個、兩 個或三個鹵素基團取代的低級烷基，可選取代的氨基，可選取代的雜環(huán)烷基，和氧代基； 雜芳基； 用選自下述的一種或兩種基團可選取代的氨基：低級烷基、用鹵素取代的低級烷基、用 羥基取代的低級烷基和用低級烷氧基取代的低級烷基； -C (O) NR6R7，其中，&和R 7獨立地選自氫、低級烷基、用羥基取代的低級烷基、用可選取 代的氨基取代的低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，或者&和R 7與它們結(jié)合的氮 一起形成3至7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)用選自羥基、低級烷基和用羥基取代的低級 烷基中的一種或兩種基團可選取代； -S (0) 2NR6R7，其中，&和R 7獨立地選自氫、低級烷基、用羥基取代的低級烷基、用可選取 代的氨基取代的低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，或者&和R 7與它們結(jié)合的氮 一起形成3至7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)用選自羥基、低級烷基和用羥基取代的低級 烷基中的一種或兩種基團可選取代，條件是R 6和R 7中的至少一個不是氫； 用選自下述的一種或兩種基團可選取代的低級烷氧基：羥基、低