專利名稱：咪唑基-取代的環(huán)己烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及咪唑基-取代的環(huán)己烷衍生物，它們的制備方法，在醫(yī)藥中的應(yīng)用，特別是用作抗高血壓藥和抗動脈粥樣硬化。
已知一種蛋白水解酶即血管緊張肽原酶在體內(nèi)由血管緊張肽原切下十肽血管緊張肽Ⅰ，而血管緊張肽Ⅰ本身在肺、腎或其他組織中降解為高血壓八肽血管緊張肽Ⅱ。在使血壓升高的意義上血管緊張肽Ⅱ的各種效應(yīng)協(xié)同地發(fā)揮作用，例如，血管收縮、腎中Na+潴留、腎上腺中醛酮的分泌、及交感神經(jīng)系統(tǒng)的緊張性增強(qiáng)。
此外，血管緊張肽Ⅱ具有促進(jìn)細(xì)胞生長和繁殖的性質(zhì)，例如，心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，這些細(xì)胞在各種疾病狀態(tài)(如高血壓、動脈粥樣硬化和心機(jī)能不全)下生長速度加快并能繁殖。
除了抑制血管緊張肽原酶活性，介入血管緊張肽原酶/血管緊張肽體系(RAS)的一個可能的起始點是抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)的活性，以及阻斷血管緊張肽Ⅱ受體。
此外，在下述文獻(xiàn)中公開了具有血管緊張肽Ⅱ抑制作用的咪唑衍生物;WO91/00-281-A，WO91/00-277-A，EP253，303A，EP253，310，和EP324，377。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)咪唑基-取代的環(huán)己烷衍生物及其鹽;
其中，A代表直鏈或支鏈烷基或烯基，每個基團(tuán)具有至多8個碳原子或代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，B代表氫、鹵素或具有至多5個碳原子的全氟烷基，D代表下式基團(tuán)-CH2OR3或-CO-R4其中，R3代表氫或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R1代表氫，羥基，鹵素，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基，R2代表式-COR5，-CO-NR6R7或下式基團(tuán)
式中，R5代表羥基或含有多對8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R6代表氫或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R7代表式-SO2R9或下式基團(tuán)
式中，R9代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基或任選地由苯基或甲苯基取代，或者代表苯基，該苯基任選地由鹵素或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R10代表氫，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或羥基保護(hù)基，R8代表氫，含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或三苯甲基。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物也可以以其鹽的形式存在。本文所說的鹽通常是與有機(jī)或無機(jī)堿或酸形成的鹽。
在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選生理上可接受的鹽。咪唑基取代的環(huán)己烷衍生物的生理上可接受的鹽，可以是本發(fā)明化合物與無機(jī)酸、羧酸或磺酸的鹽。特別優(yōu)選的鹽有，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸鹽。
生理上可接受的鹽還可以是具有游離羧基的本發(fā)明化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優(yōu)選的實例是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及由氨或有機(jī)胺衍生的銨鹽，有機(jī)胺的例子有乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺。
本發(fā)明化合物可以立體異構(gòu)形式存在，這些異構(gòu)形式或者互為鏡像(對映異構(gòu)體)，或者不互為鏡像(非對映異構(gòu)體)。本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或其各自的混合物。外消旋形式可以象非對映異構(gòu)體一樣按照已知方法拆分為立體異構(gòu)一致的組分[參見E.L.Eliel，StereochemistryofCarbonCompounds，McGrawHill，1962]。
在上述定義范圍內(nèi)，羥基保護(hù)基代表下列保護(hù)基;三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、芐基、三苯基甲基(三苯甲游基)、一甲氧基三苯甲游基(MMTr)、二甲氧基三苯甲游基(DMTr)、芐氧羰基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐氧羰基、甲?；?、乙?；?、三氟乙?；?、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氫吡喃基、苯甲酰基、4-甲基苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?-氟苯甲?；?、4-氯苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?yōu)選乙?；?。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物及其鹽是下述化合物，式中，A代表各自含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者代表環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基，B代表氫，氟，氯，溴或含有多至4個碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基團(tuán)，式中，R3代表氫或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫，羥基或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R1代表氫，氟，氯，溴，三氟甲基，羧基或各自含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，
R2代表式-COR5，-CONR6R7或下式基團(tuán)，
式中，R5代表羥基或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R6代表氫或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8代表式-SO2-R9或下式基團(tuán)
式中，R9代表含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選地由苯基或甲苯基取代，或者，R9代表由氟，氯或溴，或由含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的苯基，R10代表氫或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或芐基，R8代表氫，甲基，乙基或三苯甲基。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物及其鹽是;
式中A代表各自含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，B代表氫，氟，氯或含有多至3個碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基團(tuán)，式中，R3代表氫，或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫，羥基或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R1代表氫，氟，氯，溴，三氟甲基或甲基，
R2代表式-COR5，-CONR6R7或下式基團(tuán)
式中，R5代表羥基或含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R6代表氫，甲基或乙基，R7代表式-SO2R9或下式基團(tuán)
式中，R9代表含有多至4個碳原子的烷基，該烷基任選地由苯基或甲苯基取代，或者代表苯基或甲苯基，R10代表氫，甲基或乙基，R8代表氫，甲基或三氟甲基。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于在惰性溶劑中，如果需要，在堿存在下，并且，如果需要，在保護(hù)性氣氛下，使通式(Ⅱ)環(huán)己烷化合物首先與通式(Ⅲ)咪唑反應(yīng)，得到通式(Ⅳ)化合物，
式中，E代表典型的離去基團(tuán)，例如，氯，溴，碘，對甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，優(yōu)選溴，R1的定義同前，
R11代表直鏈或支鏈的C1-4烷氧羰基或三苯甲基-四唑-1-基，
式中，A，B和D的定義如前，
式中，A，B，D，R1和R11的定義如前，如果制備酸(R2-CO2H)，則將酯水解，并且，如果制備酰胺和磺酰胺，則由相應(yīng)的羧酸開始，先將其活化，然后惰性溶劑中用下述通式(Ⅴ)化合物將產(chǎn)物酰胺化H-NR6R7(Ⅴ)式中，R6和R7的定義如前，如果必要，加入堿和/或助劑，例如，脫水劑，并且，如果制備游離四唑，用酸，優(yōu)選用在二惡烷中的三氟乙酸或鹽酸除去三苯甲基，并且，如果需要，采用慣用方法，例如，還原，氧化，烷化或水解，引入取代基A，B，D和R1，或者轉(zhuǎn)化為其他的基團(tuán)，并且，如果需要，分離異構(gòu)體，并且，如果制備鹽，則與適宜的堿或酸反應(yīng)。
本發(fā)明的方法可用下述反應(yīng)式舉例說明如下
1)三氟乙酸→2)三乙胺/甲磺酰氯3.)DMAP
用于該方法的適宜的溶劑是在該反應(yīng)條件下保持不變的常用的有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醚，如乙醚、二惡烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚;或烴，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾份;或鹵代烴，如二氯甲烷、三氟甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯;或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選二甲基甲酰胺和四氫呋喃。
通?？捎糜诒景l(fā)明方法中的堿是無機(jī)或有機(jī)堿。這些堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈣;或堿金屬或堿土金屬醇鹽，如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀;或有機(jī)胺(三(C1-C6)烷基胺)，如三乙胺;或雜環(huán)化合物，如1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。也可以使用堿金屬如鈉或其氫化物如氫化鈉作為堿。優(yōu)選氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶和叔丁醇鉀。
通常，堿的用量為每摩爾式(Ⅲ)化合物0.05摩爾至10摩爾，優(yōu)選1摩爾至2摩爾。
本發(fā)明的方法通常在-30℃至+100℃，優(yōu)選-10℃至+60℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法一般在常壓下進(jìn)行。但也可以在高壓或代壓(例如在0.5至5巴)下進(jìn)行。
用于水解反應(yīng)的適宜的堿是常用無機(jī)堿，優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇;或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉;或堿金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。特別優(yōu)選使用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
用于水解反應(yīng)的適宜的溶劑是水或常用于水解反應(yīng)的有機(jī)溶劑，優(yōu)選包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，丁醇或叔丁醇;或醚，如四氫呋喃或二惡烷;或二甲基甲酰胺或二甲亞砜。特別優(yōu)選使用醇，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。也可以使用上述溶劑的混合物。
水解也可以用酸來進(jìn)行，如用三氟乙酸、乙酸、鹽酸、在二惡烷中的鹽酸，氫溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，優(yōu)選三氟乙酸或在二惡烷中的鹽酸。
水解一般在0℃至+100℃，優(yōu)選+20℃至+80℃的溫度下進(jìn)行。
水解反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行。但也可以在低壓或高壓(例如0.5至5巴)下進(jìn)行。
進(jìn)行水解反應(yīng)時，相對于1摩爾酯，堿的用量一般為每摩爾酯1至3摩爾，優(yōu)選1至1.5摩爾。特別優(yōu)選使用摩爾量的反應(yīng)物。
進(jìn)行該反應(yīng)時，第一步得到本發(fā)明化合物的羧酸鹽中間體，可以將其分離。用常用的無機(jī)酸處理該羧酸鹽，得到本發(fā)明的酸。所用的酸優(yōu)選包括，如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸。在這種情況下，在羧酸的制備中已經(jīng)證明，最好是在第二步中不分離的羧酸鹽而酸化水解反應(yīng)的堿性反應(yīng)混合物。然后可按常規(guī)方法將酸分離。
通式(Ⅳ)化合物的酰胺化和磺酰胺化反應(yīng)通常是在一種上述溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選四氫呋喃或二氯甲烷。
酰胺化和磺酰胺化反應(yīng)可以任意地通過?；u或混合酸酐的活化步驟來進(jìn)行，該?；u可以通過相應(yīng)的酸與亞硫酰氯、三氟化磷、五氯化磷、三溴化磷，草酰氯或甲磺酰氯反應(yīng)來制備。
酰胺化和磺酰胺化反應(yīng)一般在-50℃至+80℃，優(yōu)選-30℃至+20℃的溫度下，在常壓下進(jìn)行。
除了上述堿外，用于該反應(yīng)的適宜的堿優(yōu)選為三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。
每摩爾通式(Ⅳ)化合物堿的用量為0.5摩爾至10摩爾，優(yōu)選1摩爾至5摩爾。
用于酰胺化反應(yīng)的酸結(jié)合劑為堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;或有機(jī)堿。如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、或雙環(huán)脒，如1，5-二氮雜雙環(huán)[3.4.0]壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮雜雙環(huán)[3.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。優(yōu)選三乙胺。
適宜的脫水劑為碳化二亞胺，如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽;或羰基化合物，如羰基二咪唑;或1，2-惡唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-惡唑鎓-3-磺酸鹽;或丙烷膦酸酐;或氯甲酸異丁基酯;或苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽;或二苯基膦酰胺;或甲磺酰氯，如果需要則有堿存在，如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或二環(huán)己基碳化二亞胺及N-羥基琥珀酰亞胺[參見J.C.Sheehan，S.L.Ledis，J.Am.Chem.Soc.95，875(1973);F.E.Frerman等人，J.Biol.Chem.225，507(1982)和N.B.Benoton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981)]。
相對于1摩爾相應(yīng)的羧酸，酸結(jié)合劑和脫水劑的用量通常為0.5至3摩爾，優(yōu)選1至1.5摩爾。
取代基A、B、D和R1的上述衍生作用通常是按照文獻(xiàn)的已知方法進(jìn)行的，下面將舉例說明;(a)醛或烷氧羰基化合物還原為醇;(b)將醛氧化為羧酸;(c)烷基化a)使烷氧羰基化合物或醛還原為相應(yīng)醇的反應(yīng)通常是用氫化物，如氫化鋁鋰或硼氫化鈉，優(yōu)選氫化鋁鋰，在惰性溶劑中，如醚、烴或醇或其混合物，優(yōu)選在醚如乙醚、四氫呋喃或二惡烷，或醇如乙醇中，在醛的情況下優(yōu)選用乙醚中的硼氫化鈉，在0℃至+150℃，優(yōu)選+20℃至+100℃的溫度下，在常壓下進(jìn)行。
b)將醛氧化為酸的反應(yīng)，一般在前述某一溶劑，優(yōu)選的叔丁醇中，采用高錳酸鉀，在磷酸氫鈉和亞硫酸鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-30℃至+20℃，優(yōu)選-20℃至+20℃，反應(yīng)壓力為常壓。
c)烷化反應(yīng)在前述某一溶劑中，采用諸如下述烷化劑來進(jìn)行;(C1-8)烷基鹵化物，磺酸酯類或取代或未取代(C1-6)二烷基或(C1-10)二芳基硫酸酯，優(yōu)選碘甲烷，對甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
通式(Ⅱ)環(huán)己烷化合物是新化合物，并可由下述方法制得;
在氫氣氛中，在上述某一溶劑，優(yōu)選在甲醇中，通過用鈀/炭氫化，先將通式(Ⅵ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?Ⅶ)化合物，
式中，R1的定義如前，
式中，R1的定義如前，在第二步反應(yīng)中，如果R2≠四唑基，則按常規(guī)方法酯化，如果R2代表四唑基，則該產(chǎn)物在二氯甲烷中與氯代磺酰異氰酸酯反應(yīng)，得到相應(yīng)的氰基化合物，然后，在前述某一堿存在下，優(yōu)選DMF，在氮?dú)夥罩?，采用雙氮化鈉/三乙胺鹽酸鹽，來引入唑基，在上述某一溶劑和堿存在下，優(yōu)選二氯甲烷和三乙胺，再與三苯甲基氯反應(yīng)，由此引入三苯甲基，并且，在最后一步反應(yīng)中，如果需要，在催化劑存在下，將次亞甲基溴化。
在0℃至+40℃，優(yōu)選在+20℃，在1巴壓力下，進(jìn)行雙鍵的還原反應(yīng)。
酯化反應(yīng)在前述某一溶劑，優(yōu)選在甲苯和四氫呋喃中進(jìn)行，具體方法是先將前述相應(yīng)的羧酸活化，優(yōu)選制成酰氯，然后再與相應(yīng)的烷氧化物反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃至+60℃，優(yōu)選+10℃至+35℃，反應(yīng)壓力為常壓。
生成氰基化合物和四唑基化合物的反應(yīng)，一般在所用溶劑的沸點溫度下，于常壓下進(jìn)行。
將三苯甲基引入四唑環(huán)的反應(yīng)一般在0℃下進(jìn)行。
溴化反應(yīng)一般在+40℃至100℃，優(yōu)選在+60℃至+90℃下，在常壓下進(jìn)行。在上述某一溶劑中，優(yōu)選用四氯化碳，并采用N-溴化琥珀酰亞胺進(jìn)行反應(yīng)。
用于溴化反應(yīng)的引物(催化劑)是例如偶氮二異丁腈或過氧二苯酰，優(yōu)選偶氮二異丁腈，相對于1摩爾通式(Ⅶ)化合物，引物的用量為0.01至0.1摩爾，優(yōu)選0.01至0.05摩爾。
通式(Ⅵ)化合物也是新化合物，并可由下文例舉的方法制得，即;在前述某一溶劑中(優(yōu)選甲苯)，在氫醌存在下，使通式(Ⅶ)化合物與1，3-丁二烯反應(yīng)，反應(yīng)溫度為+180℃至230℃，優(yōu)選200℃，反應(yīng)壓力約為20巴[參見;Eur.J.Med.Chem.11，493(1976)]。
通式(Ⅶ)化合物是眾所周知的化合物，或者可由慣用方法制得[參見;Organikum，VEBDeutscherVerlagderWissenschaften，Berlin1977，pages572ff]。
通式(Ⅳ)和(Ⅶ)化合物是新化合物，并且可由例如前文所述方法制得。
通式(Ⅱ)化合物同樣是眾所周知的化合物[參見;例如，EP324，377，Beilstein25，163;23，45;US4，355，040]或可由常規(guī)方法制得。
通式(Ⅴ)胺是已知化合物，或者可由已知方法制得[參見;例如，Beilstein11/104，R.V.Vitzgert，Uspekhi，Khimii3，23(1963);RussianChem.Rev.32，1(1969);Beilstein4，87]。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物具有出人意料的有用藥理作用譜。
本發(fā)明化合物具有特異性AⅡ拮抗作用，因為它們競爭性地抑制血管緊張肽Ⅱ與受體的結(jié)合。它們抑制了血管緊張肽Ⅱ的血管收縮作用和醛甾酮分泌刺激作用。此外，它們還抑制平滑肌細(xì)胞的繁殖。
因此，本發(fā)明化合物可用于藥物中以治療動脈高血壓和動脈粥樣硬化。此外，它們還可以用于治療冠心病、心機(jī)能不全、大腦功能紊亂、大腦局部缺血疾病、外周循環(huán)紊亂、腎和腎上腺機(jī)能障礙、呼吸道的支氣管痙攣及血管疾病、鈉潴留及浮腫。
抑制興奮劑誘導(dǎo)的收縮的試驗將任一性別的家免在頸部擊昏并放血，或者在某些情況下用戊巴比妥納(約60-80mg/kg，靜脈注射)麻醉，并開胸將其處死。取出胸主動脈，去掉粘連的結(jié)締組織，將其分割成1.5毫米寬的環(huán)形小段，并在約3.5g的起始負(fù)載下將其分別轉(zhuǎn)移到10ml器官浴中，該器官浴含有充有5%二氧化碳-95%氧氣的Krebs-Hense leit營養(yǎng)液，該營養(yǎng)液的溫度控制在37℃，其組成如下119mmol/l NaCl;2.5mmol/l CaCl2×2H2O;1.2mmol/l KH2PO4;10mmol/l葡萄糖;4.8mmol/l KCl;1.4mmol/l MgSO4×7H2O和25mmol/l NaHCO3。
通過橋式放大器(ifdMüheim或DSMAalen)借助StathamUC2傳感器等長測定收縮，通過模擬/數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換器(System570，KeithleyMunich)使其數(shù)字化并進(jìn)行評價。每小時一次記錄興奮劑劑量應(yīng)答曲線(DRC)。對每個DRC，以4分鐘間隔對器官浴施用3或4個不同的濃度。在DRC完成和隨后的洗滌循環(huán)(在每種情況下以約5秒/分用上述營養(yǎng)液洗滌16次)之后，接著28分鐘的攪拌或保溫階段，此過程中收縮通常又達(dá)到初始值。
在正常情況下，用第3條DRC的高度作為在進(jìn)一步的操作中評價待測試驗化合物的參照量，并在后面的DRC中每一情況下在保溫時間開始時在器官浴中加入劑量遞增的試驗化合物。在此情況下每個主動脈環(huán)全天用同樣的興奮劑刺激。
興奮劑及其標(biāo)準(zhǔn)濃度(每單劑量的使用體積＝100μl)
KCl22.7;32.7;42.7;52.7 mmol/l1－去甲腎上腺素 3×10－9；3×10-8;3×10-7;3×10-6; g/ml5-羥色胺 10－8；10－7；10－6；10－5； g/mlB-HT920 10－7；10－6；10－5g/ml甲氧胺 10－7；10－6；10－5; g/ml血管緊張肽Ⅱ 3×10-9;10-8;3×10-8;10-7; g/ml為計算IC50(試驗化合物產(chǎn)生50%抑制率的濃度)，在每種情況下的效果都以第三個即次最大興奮劑濃度為基準(zhǔn)。
本發(fā)明化合物以依賴于劑量的方式抑制血管緊張肽Ⅱ誘導(dǎo)的離體家兔主動脈的收縮。由鉀去極化或其他興奮劑誘導(dǎo)的收縮并未被抑制，或者只在高濃度時有很弱的抑制。
表A家兔離體主動脈環(huán)體外血管收縮的抑制抑制由AⅡ衣導(dǎo)的收縮的IC50(g/ml)實施例號 IC50[nM]41400992013240對輸注血管緊張肽Ⅱ的大鼠血壓的測定將體重為300-350g的雄性Wistar大鼠(Moellegard，Copenhagen，Denmark)用戊硫巴比妥鈉(100mg/kg，腹膜注射)麻醉。進(jìn)行氣管造口術(shù)之后，將用于測量血壓的導(dǎo)管插入股動脈，將輸注血管緊張肽Ⅱ的導(dǎo)管和施用化合物的導(dǎo)管插入股靜脈。在施用神經(jīng)節(jié)阻斷劑安血定(5mg/kg，靜脈注射)之后，開始輸注血管緊張肽Ⅱ(0.3μg/kg/分)。血壓值達(dá)到穩(wěn)定水平后立即施用試驗化合物，或者靜脈給藥，或者以在0.5%Tylose中的懸浮液或溶液形式給藥。在化合物作用下血壓的變化列于表中，以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。在清醒高血壓大鼠中抗高血壓活性的測定用由于手術(shù)而誘發(fā)了單側(cè)腎動脈狹窄的清醒大鼠來試驗本發(fā)明化合物的口服抗高血壓活性。為此目的，用內(nèi)徑為0.18mm的銀鉗將右腎動脈縮緊。在這種類型的高血壓中，手術(shù)后前六星期內(nèi)血漿血管緊張肽原酶活性增加。用“尾套”施用化合物后，在指定的時間間隔內(nèi)以無血方式對這些動物的動脈血壓進(jìn)行測量。通過胃管以各種劑量胃內(nèi)(口服)施用Tylose懸浮液形式的試驗化合物。在臨床上適用的劑量下，本發(fā)明化合物降低了高血壓大鼠的動脈血壓。
此外，本發(fā)明化合物以依賴于濃度的方式抑制放射性血管緊張肽Ⅱ的特異性結(jié)合。
本發(fā)明化合物與牛腎上腺皮質(zhì)的膜部分上血管緊張肽Ⅱ受體的相互作用借助于Ultra-Turrax(Janke&Kunkel，Staufeni.B.)將新摘出的仔細(xì)去掉了髓質(zhì)的牛腎上腺皮質(zhì)(ACs)在蔗糖溶劑(0.32M)中搗碎，得到粗膜勻漿液，以兩次離心步驟將其部分純化，得到膜部分。
用放射性血管緊張肽Ⅱ在0.25ml的試驗溶劑中對部分純化的牛ACs膜部分進(jìn)行受體結(jié)合試驗，試驗溶液含有部分純化的膜(50-80μg)、3H-血管緊張肽Ⅱ(3-5nM)、試驗緩沖液(50mMTris，pH 7.2，5mM MgCl2，0.25% BSA)以及試驗化合物。在室溫保溫60分鐘后，通過潤濕的玻璃纖維濾膜(Whatman GF/C)分離未結(jié)合放射性的樣品，將蛋白用冰冷的緩沖液(50mM Tris/HCl，pH7.4，5% PEG 6000)洗滌后，通過分光光度法在閃爍液中測定結(jié)合的放射性。用計算機(jī)程序?qū)υ紨?shù)據(jù)進(jìn)行分析得到Ki和/或IC50值(Ki;對所用放射性校正后的IC50值;IC50值;試驗化合物對放射配體的特異性結(jié)合產(chǎn)生50%抑制率時的濃度)。
表B實施例號Ki[nM]9120137216440本發(fā)明化合物抑制平滑肌細(xì)胞繁殖的試驗為測定化合物的抗繁殖作用，使用通過介質(zhì)移出技術(shù)[R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971]由大鼠主動脈得到的平滑肌細(xì)胞。將細(xì)胞接種在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)皿(一般為96孔板)中，在5% CO2中在培養(yǎng)基199中于37℃培養(yǎng)2-3天，該培養(yǎng)基含有7.5% FCS和7.5%NCS、2mM L-谷氨酰胺和15mM HEPES，pH7.4。然后通過血清缺乏使細(xì)胞同步化2-3天，再用血清或其他因子刺激其生長。同時加入試驗化合物。16-20小時后加入1μCi3H-胸苷。再過4小時后測定該物質(zhì)結(jié)合到細(xì)胞中可用TCA沉淀的DNA中的量。
為測定IC50值，將活性化合物連續(xù)稀釋并計算對加入1% FCS而產(chǎn)生的胸腺嘧啶核甙摻入作用引起半數(shù)最大抑制時活性化合物的濃度。
表C
實施例號在10-6時的%抑制6417100101211100可以按照已知方法，用惰性無毒的可藥用賦形劑或溶劑，將新的活性化合物轉(zhuǎn)化為常用的制劑，如片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液和溶劑。在這種情況下，治療活性化合物在每種情況下的濃度可以是混合物總重量的約0.5%至90%，即足以達(dá)到指定劑量范圍的量。
這些制劑是通過例如用溶劑和/或賦形劑使活性化合物分散來制備的，如果需要，可以使用浮化劑和/或分散劑，也可以使用有機(jī)溶劑作為助溶劑，例如用水作稀釋劑時。
按常規(guī)方法給藥，優(yōu)選口服或腸胃外給藥，特別是經(jīng)舌給藥或靜脈內(nèi)給藥。
在腸胃外給藥的情況下，可以使用活性化合物在適當(dāng)液體賦形劑中的溶液。
通常，已證明在靜脈內(nèi)給藥的情況下，為達(dá)到有效的結(jié)果給藥劑量為每千克體重約0.001至1mg，優(yōu)選0.01至0.5mg，在口服給藥的情況下，劑量為每千克體重約0.01至20mg，優(yōu)選0.1至10mg。
盡管如此，也可能需要偏離上述劑量，這主要取決于體重或給藥途徑、對藥物的個體反應(yīng)、制劑性質(zhì)以及給藥時間或間隔。因此，在某些情況下，用低于上述最小劑量的劑量便足夠了，而在另一些情況下，必須超過上述劑量的上限。當(dāng)給藥劑量較大時，可以將在一天內(nèi)的劑量分成幾個單劑量。
TLC展開劑混合物A＝二氯甲烷∶甲醇＝5∶1B＝二氯甲烷∶甲醇＝3∶1C＝二氯甲烷∶甲醇＝20∶1D＝二氯甲烷∶甲醇＝10∶1E＝石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1F＝石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1G＝二氯甲烷∶甲醇＝100∶1H＝石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1起始化合物實施例Ⅰ反式-6-(4-甲苯基)-環(huán)己-3-烯-1-羧酸
外消旋按照已知方法[參見;Eur.J.Med.Chem.11，493(1976)]，在約200℃，約20巴的壓力下，使275g(1.695mol)3-(4-甲苯酰基)丙烯酸(購自Aldrich公司)在加有3g氫醌的480ml甲苯中與580ml1，3-丁二烯(以縮合形式計算)反應(yīng)22小時。用甲苯稀釋混合物粗品，并用0.5M氫氧化鈉水溶液提取。然后用1M鹽酸酸化水相，用乙醚提取。用硫酸鈉干燥醚溶液，蒸發(fā)，再次溶于甲苯中，與5g活性炭一起煮沸15分鐘后，趁熱抽濾該混合物，蒸除溶劑使之濃縮至約120-160ml;在0-4℃，結(jié)晶出124g(573mmol)產(chǎn)物。將濾液進(jìn)一步稍加濃縮，再次冷卻重結(jié)晶。重復(fù)這一過程又得到42g(194mmol)產(chǎn)物。
Rf＝0.39(D)實施例Ⅱ反式-2-(4-甲苯基)-環(huán)己烷-1-羧酸
外消旋將155g(717mmol)實施例Ⅰ化合物溶解在1升甲醇中，并使在溶液中于20℃，氫氣氛下(約1巴)，加入10g10%鈀-炭使之氫化。在總共反應(yīng)16小時后，濾出結(jié)晶，蒸除溶劑，最后進(jìn)行高真空蒸餾。得量153g(701mmol)。
Rf＝0.38(D)實施例Ⅲ(方法A)反式-2-(4-甲苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯
外消旋將45.8g(184mmol)實施例Ⅱ化合物溶解在600ml甲苯中，并使該溶液與49.5ml(387mmol)草酰氯回流反應(yīng)，2小時后，蒸除溶劑和過量的試劑;為此，根據(jù)需要，必須將酰氯粗品反復(fù)置于甲苯中并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾多次。將由此得到的產(chǎn)物溶劑在500ml四氫呋喃中，于0℃與24.8g(221mmol)叔丁醇鉀一起攪拌，另外再在20℃下攪拌20小時。然后加入水和乙醚，并將混合物提取數(shù)次。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠60(Merck)層析純化(洗脫劑;混合物C)。
得量39.6(130mmol)Rf＝0.47(E)(方法B)將20.0g(91.6mmol)實施例Ⅱ化合物懸浮于100ml乙醚及7ml濃硫酸中，在-30℃下，用80ml(173mmol)異丁烯處理(加壓裝置)。在封管中將該混合物加熱至20℃，反應(yīng)20小時。然后再次冷卻至-30℃，將該裝置打開，并將該反應(yīng)混合物與300ml3M氫氧化鈉溶液/400ml乙醚在20℃下攪拌，用乙醚重復(fù)提取水相，用硫酸鈉干燥有機(jī)溶液，蒸發(fā)。得量23.3g(84.9mmol)實施例Ⅳ反式-2-(4-溴甲基苯基)-環(huán)己烷-1-羧酸叔丁酯
外消旋將11.70g(42.6mmol)實施例Ⅲ化合物在100ml四氯化碳中與7.59g(42.6mmol)N-溴代琥珀酰亞胺和1.4g偶氮二異丁腈回流反應(yīng)。反應(yīng)4小時后，將混合物冷卻，抽濾除去生成的琥珀酰亞胺沉淀，并將濾液蒸發(fā)。
得量14.2g(40.2mmol)。
Rf＝0.48(E)實施例Ⅴ反式-2-(4-甲苯基)-環(huán)己烷-1-甲腈
外消旋在1升二氯甲烷中，在煮沸加熱下，使100g(458.0mmol)實施例Ⅱ化合物與溶于100ml二氯甲烷中的84.3g(595.9mmol)氯磺酰異氰酸酯(Chlorosuphonylisocyanate)反應(yīng)1小時。然后將72ml(938.9mmol)DMF滴加到該冷卻的反應(yīng)混合物中，并攪拌18小時。將它倒在350g冰上，融化后分相，用二氯甲烷提以水相，用碳酸鉀干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，并將殘余物蒸餾，得到57.8g(290.2mmol)產(chǎn)物。
沸點122-131℃(0.2毫巴)Rf＝0.81(二氯甲烷)實施例Ⅵ5-[反式-2-(4-甲苯基)-環(huán)己-1-基]四唑
外消旋在充氮，于230mlDMF，煮沸加熱下，使15.34g(69.6mmol)實施例Ⅴ化合物與22.6g(348mmol)疊氮化鈉及47.9g(348mmol)三乙胺鹽酸鹽反應(yīng)，20小時后，將該混合物冷卻，然后倒入乙醚及1M硫酸中，繼之用10%氫氧化鈉溶液提取，用1M鹽酸，在0℃下將水相調(diào)至pH＝1.5，抽濾收集所得沉淀，用水洗滌，然后于高真空條件下，在五氧化二磷和氫氧化鈉上干燥;得量11.2g(46.2mmol)。
Rf＝0.23(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)實施例Ⅶ5-[反式-2-(4-甲苯基)-環(huán)己-1-基]-2-三苯甲基四唑
外消旋在0℃，在170ml二氯甲烷中，使11.0g(45.7mmol)實施例Ⅵ化合物與13.4g(48.2mmol)三苯甲基氯及7.57ml(54.6mmol)三乙胺反應(yīng)。將該混合物攪拌約20小時，同時溫?zé)嶂潦覝?，然后用用乙醚和檸檬酸水溶液提取，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸發(fā);得量22.1g(45.5mmol)。
Rf＝0.67(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)實施例Ⅷ5-[反式-2-(4-溴甲基苯基)-環(huán)己-1-基]-2-三苯甲基-四唑
外消旋在300ml四氯甲烷中，使22.1g(45.5mmol)實施例Ⅶ化合物與8.1g(45.5mmol)N-溴代琥珀酰亞胺及0.3g偶氮二異丁腈回流反應(yīng)，反應(yīng)3小時后，將該混合物冷卻至室溫，然后再冷卻至0℃，抽濾出沉淀，將濾液蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(26.2g)，后者不經(jīng)純化即用于下一步反應(yīng)。
Rf＝0.47(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)。
制備實施例實施例1反式-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；溥?1-基甲基)苯基]-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯
在10mlDMF中，在約0℃下，將8.16g(43.7mmol)2-丁基-4-氯-5-甲?；溥騕EP324，377]與氫化鈉(濃度為80%，用石蠟穩(wěn)定)一起攪拌反應(yīng)，直到不再釋放氫氣為止。然后滴加18.4g(43.7mmol)實施例Ⅳ化合物在100mlDMF中的溶液，將該混合物在20℃下攪拌20小時。后處理，加入水，用乙醚提取該混合物。用硫酸鈉干燥這些有機(jī)相，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠60(Merck)層析純化(洗脫劑，E)，得量7.81g(17.0mmol)。
Rf＝0.67(F)實施例2反式-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基)苯基]-環(huán)己烷-1-甲酸
外消旋使2.7g(5.2mmol)實施例1化合物在40ml;二惡烷中與16ml濃鹽酸反應(yīng)。在20℃反應(yīng)18小時后，用乙醚稀釋該混合物，加入1M氫氧化鈉水溶液，并振蕩提取。減壓下除去堿性水相(pH＝13-14)中殘留的有機(jī)溶劑，在0℃下，用2M鹽酸調(diào)至pH＝2。抽濾出生成的沉淀，用水洗滌，高真空下，經(jīng)氫氧化鈉和五氧化二磷干燥。得量2.0g(5.0mmol)
Rf＝0.28(C)按類似于實施例2的方法，制得了表Ⅰ所示出的化合物;
表1
實施例號.D Rf(洗脫劑)3 CH2OH 0.62(A)4COOH0.21(B)實施例5N-(4-甲苯磺?；?反式-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基甲基)苯基]環(huán)己烷-1-甲酰胺
外消旋在-20℃下，在30ml四氫呋喃中，使0.7g(1.5mmol)實施例2化合物與0.127ml(1.65mmol)甲磺酰氯和0.91ml(6.6mmol)三乙胺反應(yīng);在該溫度下反應(yīng)2小時后，加入0.73g(6.0mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶和0.31g(1.8mmol)4-甲苯磺酰胺，并將該反應(yīng)混合物在20℃下攪拌24小時。然后將它倒入1M鹽酸中，用乙醚提取數(shù)次。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，所得殘余物經(jīng)硅膠60(Merck)層析純化(洗脫劑;G)。
得量0.72g(1.3mmol)Rf＝0.72(C)實施例6和實施例7N-(S)(苯乙醇)-[1，2-反式]-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；溥?1-苯甲基)苯基]環(huán)己烷-1-甲酰胺
反式在30ml四氫呋喃中，在-30℃下，使1.3g(2.8mmol)實施例2化合物與0.78ml(5.6mmol)三乙胺及0.235ml(3.1mmol)甲磺酰氯反應(yīng)，于-30℃反應(yīng)30分鐘后，滴加459mg(3.3mmol)(S)-苯乙醇胺和0.34g(2.8mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶在10ml四氫呋喃中的溶液，將該混合物攪拌24小時，同時溫?zé)嶂?0℃。將它倒入1M鹽酸中，用乙醚提取數(shù)次，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)層析拆分(硅膠60，Merck)，得量186mg(0.36mmol)實施例6化合物(非對映異構(gòu)體A)591mg(實施例6/7化合物(非對映體混合物A+B)230mg(0.44mmol)實施例7化合物(非對映體B)Rf＝0.32(H)實施例6Rf＝0.17(H)實施例7實施例8反式-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑-1-基甲基)苯基]-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯
外消旋將實施例1化合物(1g，1.9mmol)溶解在10ml乙醇中，在20℃下，與74.2mg(2.0mmol)硼氫化鈉反應(yīng)，1小時后，加入水，用乙醚提取該混合物。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸發(fā)。
得量0.97g(1.85mmol)Rf＝0.53(H)按照類似于實施例8的方法，制得了表2所示出的化合物;
表2;
實施例12反式-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羧基咪唑-1-基甲基)苯基]-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯
外消旋將1.0g(1.9mmol)實施例Ⅰ化合物溶解在9ml叔丁醇中，并于20℃下，與7.7ml1.25M磷酸二氫鈉水溶液和11.5ml1M高錳酸鉀水溶液反應(yīng)10分鐘后，加入飽和亞硫酸鈉水溶液使反應(yīng)停止，用1M鹽酸調(diào)至pH＝3.5，并用乙酸乙酯提取，蒸除溶劑后，殘余物移至乙醚中，用2M氫氧化鈉水溶液提取該混合物，減壓下除去水相中殘留的溶劑，在0℃下，用1M鹽酸調(diào)至pH＝1，抽濾出形成的沉淀，用水洗滌，在高真空下經(jīng)氫氧化鈉和五氧化二磷干燥。
得量120mg(0.2mmol)Rf＝0.28(D)經(jīng)氫氧化鈉溶液提取后，醚相含有81%起始物質(zhì)。
實施例13N-(4-甲苯磺?；?-反式-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羧基-咪唑-1-基甲基)苯基]環(huán)己烷-1-甲酰胺
外消旋按類似于實施例12的方法，制得了標(biāo)題化合物。
Rf＝0.11(C)實施例14
5-[反式-2-(4-｛2-丁基-4-氯-5-甲?；溥?1-基甲基｝苯基)-環(huán)己烷-1-基]-2-三苯甲基-四唑按類似于實施例1的方法，制得了標(biāo)題化合物;
外消旋Rf＝0.72(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)實施例155-[反式-2-(4-｛2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基甲基｝苯基)-環(huán)己烷-1-基]-2-三苯甲基-四唑按類似于實施例8的方法，制得了標(biāo)題化合物;
外消旋Rf＝0.23(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)實施例165-｛反式-2-(4-｛2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基｝苯基)-環(huán)己-1-基｝-四唑
外消旋在2ml四氫呋喃中，使0.2g(0.3mmol)實施例14化合物與1ml水和1ml三氟乙酸反應(yīng)。于室溫下反應(yīng)2小時后，將該混合物倒入乙醚/水中，并用10%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH＝3，在0℃下，用1M鹽酸將水相調(diào)至pH＝2，沉淀出產(chǎn)物。抽濾，在高真空下經(jīng)五氧化二磷和氫氧化鈉干燥，得量0.1g(0.2mmol)。
Rf＝0.10(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)實施例175-｛反式-2-(4-[2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基甲基)苯基]-環(huán)己-1-基｝-四唑按類似于實施例16的方法，制得了標(biāo)題化合物;
外消旋Rf＝0.41(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)咪唑基-取代的環(huán)己烷衍生物及其鹽
其中，A代表直鏈或支鏈烷基或烯基，每個基團(tuán)具有至多8個碳原子或代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，B代表氫、鹵素或具有至多5個碳原子的全氟烷基，D代表下式基團(tuán)-CH2OR3或-CO-R4其中，R3代表氫或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R1代表氫，羥基，鹵素，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基，R2代表式-COR5，-CO-NR6R7或下式基團(tuán)
式中，R5代表羥基或含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R6代表氫或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R7代表式-SO2R9或下式基團(tuán)
式中，R9代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地由苯基或甲苯基取代，或者代表苯基，該苯基任選地由鹵素或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R10代表氫，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或羥基保護(hù)基，R8代表氫，含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或三苯甲基。
2.權(quán)利要求1的咪唑基-取代的環(huán)己烷衍生物及其鹽，其中A代表各自含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者代表環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基，B代表氫，氟，氯，溴或含有多至4個碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基團(tuán)，式中，R3代表氫或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫，羥基或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R1代表氫，氟，氯，溴，三氟甲基，羧基或各自含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，R2代表式-COR5，-CONR6R7或下式基團(tuán)，
式中，R5代表羥基或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R6代表氫或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8代表式-SO2-R9或下式基團(tuán)
式中，R9代表含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選地由苯基或甲苯基取代，或者，R9代表由氟，氯或溴，或由含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的苯基，R10代表氫或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或芐基，R8代表氫，甲基，乙基或三苯甲基。
3.權(quán)利要求1的咪唑基-取代的環(huán)己烷衍生物及其鹽，其中，A代表各自含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，B代表氫，氟，氯或含有多至3個碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基團(tuán)，式中，R3代表氫，或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫，羥基或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R1代表氫，氟，氯，溴，三氟甲基或甲基，R2代表式-COR5，-CONR6R7或下式基團(tuán)
式中，R5代表羥基或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R6代表氫，甲基或乙基，R7代表式-SO2-R9或下式基團(tuán)
式中，R9代表含有多至4個碳原子的烷基，該烷基任選地由苯基或甲苯基取代，或者代表苯基或甲苯基，R10代表氫，甲基或乙基，R8代表氫，甲基或三氟甲基。
4.權(quán)利要求1的咪唑基-取代的環(huán)己烷衍生物用于治療目的。
5.權(quán)利要求1的咪唑基-取代的環(huán)己烷衍生物的制方法，其特征在于在惰性溶劑中，如果需要，在堿存在下，并且，如果需要，在保護(hù)性氣氛下，使通式(Ⅱ)環(huán)己烷化合物首先與通式(Ⅲ)咪唑反應(yīng)，得到通式(Ⅳ)化合物，
式中，E代表典型的離去基團(tuán)，例如，氯，溴，碘，對甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，優(yōu)選溴，R1的定義同前，R11代表直鏈或支鏈的C1-4烷氧羰基或三苯甲基-四唑-1-基，
式中，A，B和D的定義如前，
式中，A，B，D，R1和R11的定義如前，如果制備酸(R2-CO2H)，則將酯水解，并且，如果制備酰胺和磺酰胺，則由相應(yīng)的羧酸開始，先將其活化，然后惰性溶劑中用下述通式(Ⅴ)化合物將產(chǎn)物酰胺化式中，R6和R7的定義如前，如果必要，加入堿和/或助劑，例如，脫水劑，并且，如果制備游離四唑，用酸，優(yōu)選用在二惡烷中的三氟乙酸或鹽酸除去三苯甲基，并且，如果需要，采用慣用方法，例如，還原，氧化，烷化或水解，引入取代基A，B，D和R1，或者轉(zhuǎn)化為其他的基團(tuán)，并且，如果需要，分離異構(gòu)體，并且，如果制備鹽，則與適宜的堿或酸反應(yīng)。
6.權(quán)利要求5的方法，其特征在于該反應(yīng)溫度為-30℃至+100℃。
7.含有權(quán)利要求1的咪唑基-取代的環(huán)己烷衍生物的藥物。
8.含有權(quán)利要求1的咪唑基-取代的環(huán)己烷衍生物用于生產(chǎn)藥物。
9.下述通式表示的環(huán)己烷化合物
式中R1代表氫，鹵素，硝基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基，E是典型的離去基團(tuán)，例如，氯，溴，碘，對甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，并且R11代表直鏈或支鏈的C1-4烷氧羰基。
10.權(quán)利要求9環(huán)己烷衍生物的制備方法，其特征在于在氫氣氛中，在上述某一溶劑，優(yōu)選在甲醇中，通過用鈀/炭氫化，先將通式(Ⅵ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?Ⅶ)化合物，
式中，R1的定義如前，
式中，R1的定義如前，在第二步反應(yīng)中，如果R2≠四唑基，則按常規(guī)方法酯化，如果R2代表四唑基，則該產(chǎn)物在二氯甲烷中與氯代磺酰異氰酸酯反應(yīng)，得到相應(yīng)的氰基化合物，然后，在前述某一堿存在下，優(yōu)選DMF，在氮?dú)夥罩校捎茂B氮化鈉/三乙胺鹽酸鹽，來引入唑基，在上述某一溶劑和堿存在下，優(yōu)選二氯甲烷和三乙胺，再與三苯甲基氯反應(yīng)，由此引入三苯甲基，并且，在最后一步反應(yīng)中，如果需要，在催化劑存在下，將次亞甲基溴化。
全文摘要
由適宜的環(huán)己烷衍生物與取代的咪唑反應(yīng)，繼之改變?nèi)〈频昧诉溥蚧?取代的環(huán)己烷衍生物。該咪唑基-取代的環(huán)己烷衍生物可用作藥物中的活性化合物，尤其是用于治療動脈高血壓和粥樣動脈硬化。
文檔編號A61P9/10GK1082538SQ93107418
公開日1994年2月23日 申請日期1993年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月26日
發(fā)明者U·E·米勒, J·德雷塞爾, P·費(fèi), R·漢科, W·胡布什, T·克雷默, M·米勒-格里曼, M·博克, S·卡茨達(dá), A·克諾爾, J·-P·施塔什, S·沃爾費(fèi)爾 申請人:拜爾公司