通過錯流過濾進行的液體介質(zhì)交換在制備藥物混懸液中的用途發(fā)明領域本發(fā)明涉及藥物混懸液的制備。發(fā)明背景錯流(cross-flow)過濾(也被稱為滲濾)技術已經(jīng)在全球范圍內(nèi)廣泛用于工業(yè)中，其大量應用于處理水性原料流。當純化水時，其與傳統(tǒng)的蒸發(fā)方法相比成本效益很高。已經(jīng)建議在藥物生產(chǎn)中通過利用有機溶劑耐受膜的滲濾實現(xiàn)從一個有機合成步驟至下一個步驟的過程中發(fā)生的溶液中的非熱溶劑交換(ShethJ.P.，etal，JournalofMembraneScience211(2003)，251-261)。然而之前未描述過在藥物合成的后處理過程中使用錯流過濾技術進行藥物混懸液之間的液體介質(zhì)交換以獲得顆粒形式的藥物，或者在包含藥物的藥物產(chǎn)品的直接生產(chǎn)中使用錯流過濾技術(其中可以省略首先分離顆粒的步驟)。在藥物混懸液中，通常期望提供相對小粒徑并且具有期望粒徑分布的顆粒形式的藥物，特別是晶體顆粒。藥物顆粒最終配制成所述顆粒的混懸液形式的藥物產(chǎn)品。期望粒徑的形成以及在藥學上可接受的液體介質(zhì)中獲得穩(wěn)定混懸液的需求提出了幾項技術性挑戰(zhàn)。一是顆粒，特別是晶體顆粒的獲得需要以可控方式從溶液或混懸液中沉淀。為此，例如在硫酸頭胞喹肟(cefquinomesulfate)的情況下，將丙酮加入水或水與丙酮的混合物中，以促進沉淀。這導致溶劑(或者，更正確地，反溶劑(anti-solvent)丙酮)體積相對較高，使得商業(yè)上可行的批量生產(chǎn)轉向不經(jīng)濟的方向。因此，期望提供一種能夠在反溶劑體積大大減少的基礎上獲得期望粒徑的顆粒，特別是晶體顆粒的方法。還期望提供一種方法，通過該方法顆粒聚結成較大的聚集性顆粒，以易于進行過濾步驟(如果顆粒應當被照這樣分離)。此外，在現(xiàn)有的方法中，最終的藥物產(chǎn)品是藥學上可接受的液體介質(zhì)例如油酸乙酯中的晶體顆粒混懸液，所述晶體顆粒在該方法的較早時期以期望的粒徑產(chǎn)生。因此整個方法不僅需要控制顆粒沉淀，還需要進行分離、干燥、包裝、運輸和配制。期望能夠在顆粒形成(即在混懸液中)與最終制劑的產(chǎn)生(也是混懸液)之間省去一個或多個步驟。發(fā)明概要為了更好地滿足一個或多個前述的需求，在一個方面中，本發(fā)明提供了一種制備包含藥物顆粒的組合物的方法，其中最初在第一液體介質(zhì)中產(chǎn)生混懸液形式的藥物，其中混懸液針對另一種液體介質(zhì)發(fā)生錯流過濾，所述另一種液體介質(zhì)選自表現(xiàn)為藥物的反溶劑的介質(zhì)和能夠使藥物保持為混懸液的藥學上可接受的介質(zhì)。在另一個方面中，本發(fā)明提供了滲濾方法在顆粒，特別是藥物的晶體顆粒(正如這種顆粒的聚集體，以易于進行過濾步驟)的生產(chǎn)中的用途。在又另一個方面中，本發(fā)明提供了通過加入藥物的反溶劑從而從溶液或液體介質(zhì)中的混懸液中分離藥物顆粒的方法，其中反溶劑通過滲濾方式加入。在又一個方面中，本發(fā)明提供了制備藥物制劑的方法，所述藥物制劑包含藥物在藥學上可接受的液體介質(zhì)中的混懸液，其中制劑由工藝液體介質(zhì)(processingliquidmedium)中的晶體混懸液制備，并且其中所述藥學上可接受的液體介質(zhì)通過滲濾方式取代所述工藝液體介質(zhì)。在又一個方面中，本發(fā)明涉及通過滲濾進行的液體介質(zhì)交換在制備藥物混懸液中的用途。附圖簡要說明圖1顯示本發(fā)明一個實施方案的示意體系，其中使用滲濾制備藥物顆粒。圖2顯示本發(fā)明一個實施方案的示意體系，其中使用滲濾將顆粒制備步驟中獲得的無菌藥物混懸液直接轉化為藥物產(chǎn)品(在藥學上可接受的液體介質(zhì)中的混懸液制劑)。發(fā)明詳述廣義上來講，本發(fā)明基于藥物混懸液制備過程中使用滲濾作為液體介質(zhì)交換方法的明智認知。根據(jù)本發(fā)明，該方法可以應用于藥物合成的后處理過程中以獲得顆粒形式的藥物，或者應用于包含藥物的藥物產(chǎn)品的直接生產(chǎn)中，其中可以省略首先分離顆粒的步驟。藥物混懸液是固體藥物顆粒在液體介質(zhì)中的均一分散體，其中藥物是幾乎不溶的。藥物混懸液的示例是例如肌內(nèi)和皮下施用的注射用抗菌劑混懸液、乳房內(nèi)施用的抗菌劑混懸液、口服抗酸劑混懸液、口服抗菌劑混懸液、口服止痛劑混懸液、口服和皮下注射用驅蟲劑混懸液、口服抗驚厥劑混懸液、口服抗真菌劑混懸液。本文中使用的術語“幾乎不溶的”適用于在混懸介質(zhì)中基本上完全不溶或者在這種介質(zhì)中至少溶解性很差(溶解度小于大約10％)的藥物。在一個實施方案中，藥物混懸液是非水性混懸液，即液體介質(zhì)是非水性的，例如油性的。任何幾乎不溶的藥物均可以有利地用于本發(fā)明的藥物組合物中。在該方面中，應當領會的是，盡管說明書將于此處列出通常被認為幾乎不溶的大量藥物，許多藥物(無論是否被認為是幾乎不溶的)將具有事實上幾乎不溶的形式(晶體形式、多晶型物等)。而且，將要領會的是，未來研發(fā)的、也被認為幾乎不溶的藥物也包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。盡管發(fā)明人已經(jīng)證明本發(fā)明的方法對于頭孢菌素抗生素例如頭胞喹肟和頭孢洛寧(cefalonium)具有特殊益處，但對于其它類型的藥物也具有類似的益處，所述其它類型的藥物例如其它抗生素、驅蟲劑、抗高血壓藥、免疫抑制劑、抗炎劑、止痛劑、利尿劑、抗癲癇劑、降低膽固醇的藥物、激素類降血糖藥、抗病毒藥物、鼾粘膜充血消除藥、anti-arrthrytics、抗癌藥物、抗寄生蟲劑、蛋白、肽、CNS刺激劑、CNS鎮(zhèn)靜劑、5-HT抑制劑、抗精神分裂癥藥、抗阿爾茨海默病藥、抗銀屑病劑、甾體類、寡核苷酸、抗?jié)兯?、質(zhì)子泵抑制劑、抗哮喘劑、血栓溶解劑和維生素。即使下面的描述將主要描述與頭孢菌素抗生素藥物有關的本發(fā)明的實施方案，將要領會的是，本發(fā)明并不限于此。所描述的附圖僅僅是示意性并且是非限制性的。在附圖中，出于說明性目的，某些部件的大小可能是夸大的，并未依比例繪制。當本發(fā)明的說明書和權利要求書中使用術語“包含”時，其不排除其它部件或步驟。在使用不定冠詞或定冠詞的情況下，當提及單名詞時，例如“a”或“an”、“the”，這包括該名詞的復數(shù)形式，除非另有其它特別聲明。當顆粒產(chǎn)生的步驟將形成混懸液(具體地是無菌混懸液)時，混懸液的液體介質(zhì)將不得不被反溶劑取代，以使顆粒沉淀(例如在硫酸頭胞喹肟的情況下的丙酮)。一般這可以通過利用熱單位操作(例如蒸餾或蒸發(fā))的溶劑交換來實現(xiàn)。如果反溶劑在高于液體介質(zhì)的溫度下沸騰，這將易于操控。如果產(chǎn)物是溫度敏感型的或者反溶劑在低于液體介質(zhì)的溫度下沸騰，則將出現(xiàn)問題。一種解決辦法是將大量反溶劑加入液體介質(zhì)中，以迫使晶體沉淀。該步驟以及所需相對大量的反溶劑，大大降低了能夠產(chǎn)生的藥物顆粒的批量大小。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了通過滲濾(錯流過濾)加入反溶劑的方法。其優(yōu)勢之一是所需反溶劑的量大大減少，并且可以以期望的商業(yè)批量大小產(chǎn)生顆粒。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明是制備包含藥物顆粒的組合物的方法，其中最初在第一液體介質(zhì)中產(chǎn)生混懸液形式的藥物，其中混懸液針對另一種液體介質(zhì)發(fā)生錯流過濾，并且其中所述另一種液體介質(zhì)選自表現(xiàn)為藥物的反溶劑的介質(zhì)?！胺慈軇笔侵府a(chǎn)物在其中不溶的溶劑。反溶劑是已知的，并且當藥物已給定時，選擇適宜的反溶劑在本領域技術人員的平均能力范圍內(nèi)。在頭胞喹肟或硫酸頭胞喹肟或其它酸加成鹽的情況下，適宜的反溶劑是丙酮或水和丙酮的混合物(其中丙酮是主要成分)。其它適宜的反溶劑在本領域技術人員的能力范圍內(nèi)。在實施本發(fā)明的滲濾時，在進行過程中可以根據(jù)需要改變另一種液體介質(zhì)的組成，例如通過在利用水和丙酮的混合物作為反溶劑的情況下逐漸增加丙酮的量。在該實施方案中，包含藥物顆粒的組合物實際上包含已分離(沉淀)的顆粒本身。一些混懸液包含非常小的藥物顆粒，其不能通過常規(guī)的過濾方法分離，因為細小顆粒會堵塞過濾器并導致過濾時間延長。這些顆粒具有通常0.05-50μm范圍的粒徑。通過本發(fā)明的方法，可以利用適宜的反溶劑形成這些細小顆粒的聚結物?？梢越又ㄟ^常規(guī)過濾方法將這種聚結物分離。優(yōu)選過濾后可以例如通過簡單攪動顆粒的混懸液或在超聲作用下使細小顆粒的聚結被逆轉。在一個優(yōu)選的實施方案中，另一種液體介質(zhì)選自能夠使藥物保持為混懸液的藥學上可接受的介質(zhì)。因此，在本實施方案中，本發(fā)明以不同方式進行上述的滲濾。優(yōu)選的實施方案利用藥物顆粒的混懸液的滲濾來加入藥物產(chǎn)品的最終液體介質(zhì)，即上述的藥學上可接受的混懸液介質(zhì)，例如油性液體，而不是利用現(xiàn)有方法中的技術(即在顆粒的分離步驟時加入)。在該實施方案中，包含藥物顆粒的組合物是藥物在藥學上可接受的液體介質(zhì)中的混懸液形式的藥物組合物。這產(chǎn)生巨大優(yōu)勢，因為與分離藥物顆粒相關的所有方法步驟均可以省略。因此，本發(fā)明的該實施方案使得能夠進行由無菌晶體混懸液至最終藥物產(chǎn)品混懸液的直接步驟，而無需包括分離、干燥、調(diào)整粒徑(微粉化)、包裝、運輸和再配制成混懸液的步驟。這種藥物的混懸液例如呈現(xiàn)為注射制劑，例如懸浮于油中，所述油例如油酸乙酯，或者為飽和的、椰子和棕櫚仁油來源的辛酸和癸酸脂肪酸與甘油或丙二醇形成的酯類的形式(其以商標名Miglyol被知曉)。在一個實施方案中，藥物是頭孢菌素。頭孢菌素是一類β-內(nèi)酰胺類抗生素，其一般被認為是7-氨基頭孢菌烷酸(7-aminocephalosporanicacid)的衍生物。很多頭孢菌素是市售的。非專有名稱一般以“cef(頭孢)”(有時為ceph)起始。優(yōu)選的頭孢菌素包括頭孢克定(cefclidine)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢瑞南(cefluprenam)、頭孢噻利(cefoselis)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢噻夫(ceftiofur)、頭孢匹林(cephapirin)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢羥氨(cefadroxil)、頭孢氨芐(cephalexin)、cefovectin、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢噻吩(cephalothin)和頭胞喹肟。更優(yōu)選頭孢菌素是頭孢喹肟，最優(yōu)選頭胞喹肟酸加成鹽。為了制備頭胞喹肟的酸加成鹽，將適宜的酸加入甜菜堿溶液中。這些酸可以是有機或無機酸、一元酸或二元酸，優(yōu)選礦物酸。合適的酸包括例如HCl、HBr、HI、HF、H2NO3、HClO4、HSCN、脂肪族一元、二元或三元羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸，或優(yōu)選的生理上可接受的酸，例如馬來酸，以提供具有單馬來酸根陰離子HOOCCH＝CHCOO-的鹽。另一種適宜的有機酸是萘甲酸。優(yōu)選的頭胞喹肟酸加成鹽包括二鹽酸頭胞喹肟、二氫碘酸頭胞喹肟、硫酸頭胞喹肟、6-羥基萘甲酸頭胞喹肟、萘甲酸頭胞喹肟、2，4二羥基苯甲酸頭胞喹肟。最優(yōu)選的鹽是硫酸頭胞喹肟。頭孢菌素一般呈現(xiàn)為在藥學上可接受的液體介質(zhì)中的混懸液，具體地是油基中的混懸液形式，所述油基是植物油或礦物油或其混合物，例如花生油、蓖麻油、油酸乙酯、液體石蠟、MCT油(參見下文)或(參見下文)。油基優(yōu)選包含藥學上可接受的低粘度油性介質(zhì)，例如中鏈甘油三酯或中鏈甘油三酯的混合物。中鏈甘油三酯(MCT油)具有6-12個碳原子的脂肪酸鏈，并且對于醫(yī)學精制級的MCT油，每條鏈具有8-10個碳原子。MCT油可以包含C8-C10脂肪酸的甘油三酯，或這些脂肪酸的丙二醇二酯，或甘油三酯和丙二醇二酯的混合物。優(yōu)選這些C8-C10脂肪酸是完全飽和的，例如正辛酸和正癸酸。這些通過對天然存在的植物(例如椰子)油進行商業(yè)分餾以提供主要為C8-10的脂肪酸并隨后用選擇的醇使這些酸酯化而便利地制備。具有期望組成的分餾的植物油是市售的。這些油的專有示例是癸酸/辛酸甘油三酯和丙二醇二辛酯/癸酯最優(yōu)選的是級812。取決于藥物產(chǎn)品混懸液中使用的藥學上可接受的液體介質(zhì)和其中產(chǎn)生藥物晶體混懸液的液體介質(zhì)，這些液體介質(zhì)可以或可以不與彼此足夠地混溶以進行滲濾?！盎烊堋笔侵敢后w介質(zhì)以所有比例混合，形成均質(zhì)溶液。在后一種情況下，優(yōu)選用中間(第二)液體介質(zhì)，即與第一液體介質(zhì)(其中產(chǎn)生晶體的)和另一種液體介質(zhì)(藥物產(chǎn)品中的藥學上可接受的液體介質(zhì))混溶的液體介質(zhì)，進行額外的滲濾。在下表中，對所使用的若干示例性液體給出了指導?？赡艿囊后w不限于本文中提及的那些，并且本領域技術人員將能夠容易地確定液體是否是混溶的，以決定是否能夠直接進行滲濾或者通過中間液體進行滲濾。表格各種液體的混溶性在本發(fā)明中，藥物混懸液針對另一種液體介質(zhì)發(fā)生錯流過濾，所述另一種液體介質(zhì)選自表現(xiàn)為藥物的反溶劑的介質(zhì)和能夠使藥物保持為混懸液的藥學上可接受的介質(zhì)。將理解的是，藥學上可接受的液體介質(zhì)一般不是藥物的溶劑，因為其保持為藥物的混懸液形式。鑒于利用中間液體介質(zhì)的以上實施方案，還將理解的是，本發(fā)明包含最初所獲得的混懸液中的液體介質(zhì)與最終藥學上可接受的液體介質(zhì)之間的間接交換。錯流過濾(也被稱為滲濾)是已知的技術，通常用于完全不同的目的。通常的用途包括水-水處理、產(chǎn)生純凈水或純化鹽水。藥學工業(yè)中的一種通常用途是用于發(fā)酵漿液的富集。衛(wèi)生保健領域中的另一種通常用途是熟知的人血透析。如“過濾和分離詞典”(“DictionaryofFiltrationandSeparation”)中所述，滲濾是基于膜的分離，其用于從工藝液體或分散體中減少、去除或交換鹽和其它小分子污染物。該方法基本上包括在一側使原料流穿過膜過濾器，并在另一側以相反方向使澄清液體穿過膜過濾器。對于含有高比例小粒徑的固體的原料(在這里滲透物是最有價值的)通常選擇這種過濾類型，因為使用死端(dead-end)過濾，固體材料能夠快速堵塞(遮蔽)過濾器表面。在批量滲濾中，通常用“澄清”液體將工藝流體稀釋2倍，通過滲濾回到初始濃度，并重復整個過程數(shù)次，以達到所需的污染濃度。在連續(xù)性滲濾中，“澄清”液體以與滲透物流相同的速率加入。錯流過濾是指大部分原料流切向穿過過濾器表面而非進入過濾器內(nèi)的事實。其原理優(yōu)勢是濾餅(其能夠遮蔽過濾器)在過濾過程中基本上被清洗掉，增加了過濾單元可運行的時間長度。與分批式死端過濾不同，其可以是連續(xù)的過程。本發(fā)明使用滲濾技術的方式與其常規(guī)用途在幾個方面有所不同。在一個方面中，本發(fā)明中該技術用于使固體(即藥物顆粒)沉淀，在傳統(tǒng)過濾中這意味著使它們保持為滲余物。在另一個方面中，該技術用于將藥物顆粒從一種混懸液轉移至另一種，這與滲濾的一般(過濾類型)用途完全不能相比。在本發(fā)明的滲濾過程中，過濾器將優(yōu)選是陶瓷膜。這種過濾器是已知的，其由例如硅、氮化硅、氮氧化硅、碳化硅、硅化物、鋁土、氧化鋯、氧化鎂、氧化鉻、氧化鈦、氮氧化鈦、氮化鈦、釔鋇銅氧化物制成，或者作為復合膜，由位于無機(例如陶瓷或沸石(zeolithe))表面層上的基于聚乙烯醇、聚酰亞胺、聚丙烯酰胺、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、乙烯-丙烯-二烯三元共聚物(ethylene-propylenediene)、聚降冰片烯、聚辛烯(polyoctenamer)、聚氨酯、丁二烯、丁腈橡膠、聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氟乙烯、其衍生物和混合物的聚合物膜制成。過濾器膜可以具有多種形狀，例如圓盤型或空心管型。將理解的是，膜具有孔，所述孔給技術人員提供孔徑的選擇。本發(fā)明的下限是直徑為1nm。上限是10μm。滲濾過程可以在本領域已知的儀器中進行。通常，儀器將包括過濾單元(1)，其包含管狀或盤狀滲濾膜(2)、要進行滲濾的液體流(a)的入口(3)、滲余物流(b)的出口(4)和滲透物流(c)的出口(5)；所述過濾單元包含具有混合單元(6)的流體聯(lián)接(fluidconnections)(上面的流a和c)，所述混合單元包含配有攪拌器(8)的容器(7)、附圖中指示為丙酮的反溶劑流(d)的入口(9)、滲透物流(c)的入口(10)和液體流(a)即混懸液(從容器(7)至過濾器單元(1)，由泵單元(12)驅動)的出口(11)。在圖1中，示出了用于產(chǎn)生頭胞喹肟(或其它藥物)晶體顆粒的儀器，其中使用丙酮作為反溶劑流(d)，且其包括使得液體流(a)被引至分離單元(未顯示)以獲得固體顆?；蛘咭吝^濾單元(1)以進行進一步滲濾的閥(13)。在圖2中，示出了用于產(chǎn)生頭胞喹肟(或其它藥物)藥物產(chǎn)品(混懸液)的上述儀器，其中使用所選載液(carrierliquid)作為反溶劑流(d)，并且其中閥(13)使得液體流(a)被引至藥物產(chǎn)品填充輸送管(未顯示)或引至過濾單元(1)以進行進一步滲濾。當制備作為藥物產(chǎn)品的混懸液時，該方法的明智選擇產(chǎn)生特別令人愉悅的優(yōu)勢。因此本發(fā)明在一個方面中還涉及滲濾方法在藥物顆粒生產(chǎn)中的用途。該方法提供這些優(yōu)勢的原因尤其是生產(chǎn)作為藥物產(chǎn)品的混懸液需要調(diào)節(jié)粒徑的步驟，并且需要在藥學上可接受的液體中將藥物產(chǎn)品配制成混懸液的步驟。前一個步驟一般需要使用藥學上不可接受的液體，例如丙酮。根據(jù)本發(fā)明的滲濾方法的使用提出了一種更為經(jīng)濟的方法，其中中間方法步驟中無菌性喪失的風險低于其中藥物顆粒首先需要被分離并接著再配制的經(jīng)典方法。在該方面中，在又一個實施方案中，本發(fā)明還涉及通過滲濾進行的液體介質(zhì)交換在制備藥物混懸液中的用途。在另一個方面中，本發(fā)明涉及一種制備藥物制劑的方法，所述藥物制劑包含藥物在藥學上可接受的液體介質(zhì)中的混懸液，其中制劑由工藝液體介質(zhì)中的晶體混懸液制備，并且其中所述藥學上可接受的液體介質(zhì)通過滲濾方式取代所述工藝液體介質(zhì)。在又另一個實施方案中，本發(fā)明還涉及通過加入藥物的反溶劑從而從溶液或液體介質(zhì)中的混懸液(具體地是無菌混懸液)中分離藥物顆粒的方法，其中反溶劑通過滲濾方式加入。將現(xiàn)有的滲濾技術轉用到完全不同的藥物顆粒制備領域的明智洞察力帶來特別的優(yōu)勢。特別是由于反溶劑一般不是藥學上可接受的液體，期望使用盡可能少的量。此外，在生產(chǎn)腸胃外施用的藥物(尤其是晶體藥物)顆?；鞈乙旱那闆r下，保持無菌是很重要的。這意味著反溶劑也需要是無菌的，并且需要在無菌儀器區(qū)使用。當需要使用相對大量的反溶劑時，這增加了技術復雜性和成本。綜上所述，本發(fā)明提供了制備藥物顆粒的方法，其中使用滲濾方法。滲濾可以使用反溶劑，在這種情況下獲得的是顆粒本身的沉淀物。滲濾還可以使用藥學上可接受的混懸液介質(zhì)。在那種情況下，可以避免進行顆粒的分離、干燥、運輸幾個方法步驟，因為由顆粒合成產(chǎn)生的混懸液被直接轉化為最終的藥物產(chǎn)品制劑。通過參考以下非限制性實施例和所附附圖，對本發(fā)明進行進一步闡述。實施例實驗的通用體系滲濾試驗基于硫酸頭胞喹肟混懸液進行，其具有在比例為2∶1的丙酮和水的混合物中的7.5-8％硫酸頭胞喹肟的含量，如PCT/EP2010/060376中所描述。將混懸液置于夾套式且可攪拌的貯液池中。通過打開泵上的開關，將環(huán)路啟動。通過冷卻夾套式容器可以控制期望的溫度。根據(jù)閥的位置，將滲透物再循環(huán)至貯液池中或在濃縮步驟和滲濾步驟期間被棄去。將混懸液濃縮至期望值(一般至初始濃度的三分之二或一半)。其后以與滲透物離開環(huán)路相同的速率加入丙酮，使得體積保持恒定。所加入丙酮的量決定滲濾因子(diafiltrationfactor)D(一般D＝2.2)且最終決定最終混懸液中的殘留水含量。滲濾結束后，將混懸液過濾并干燥。在改變懸浮劑(反溶劑)的情況下，將丙酮混懸液用合適的試劑(反溶劑)進行滲濾，產(chǎn)生相應的stem混懸液。實施例1本研究在孔隙率為150kD的陶瓷膜上進行。將0.7L的晶體混懸液濃縮至0.35L，接著用0.8L純丙酮在穩(wěn)定體積下進行滲濾。在該方法步驟期間，水含量降至7.5％。在壓力過濾器上利用過濾性測試檢驗滲濾的成功。因此，用丙酮將一部分原始混懸液稀釋至29∶1v∶v的丙酮/∶水比率，并進行過濾。該濾過物是混濁的，觀察到濾過時間是1.4min/g固體。還對已滲濾的混懸液進行過濾，觀察到了澄清的濾過物以及0.6min/g固體的濾過時間。分析結果最終濾過物的水含量：7.5％(通過密度測定)滲濾后分離晶體所需的特定濾過時間：0.6min/g稀釋至29∶1v∶v的丙酮/水后分離晶體所需的特定濾過時間：1.4min/g實施例2實施例2依照實施例1進行，其中滲濾因子D＝1.5，使得最終混懸液中的水含量為10％，過濾速率為1.3min/g。實施例3實施例3依照實施例1進行，其中滲濾因子D＝2.2，使得最終混懸液中的水含量為5％，過濾速率為0.2min/g。實施例4實施例4依照實施例1進行，其中滲濾因子D＝3.0，使得最終混懸液中的水含量為2％，過濾速率為0.1min/g。實施例5：擴大規(guī)模實施例5依照實施例1進行，其中體積為5L，使用表面為0.2m2的膜，規(guī)模為實驗室規(guī)模的10倍，且采用的滲濾因子D＝2.5，使得最終混懸液中的水含量為2％，過濾速率為0.1min/g。由于每混懸液體積的特定表面積加倍，濃縮和滲濾所需的時間是適宜實驗的一半時間。未檢測到擴大規(guī)模的效果。實施例6實施例6依照實施例5進行，其中滲濾因子D＝2.5，使得最終混懸液中的水含量為2.3％，過濾速率為0.1min/g，但是使用50kD的陶瓷膜。實施例7實施例7依照實施例1進行，其中利用孔隙率為60nm的陶瓷盤和適宜的設備。用25L丙酮對6.1L晶體混懸液進行滲濾，使得水含量的計算值低于1％。利用＜0.1min/g的過濾速率對最終混懸液進行過濾。實施例8將二水合頭孢洛寧混懸于丙酮∶水2∶1中，產(chǎn)生與水關聯(lián)的10％二水合頭孢洛寧混懸液。利用與如實施例7中所描述的相同過濾儀器進行滲濾方法。用23L丙酮對4.7L混懸液進行滲濾，使得水含量＜1％。將最終混懸液濃縮至4L的體積，并利用＜0.1min/g的過濾速率進行過濾。制劑混懸液的溶劑變化實施例9：用于本實驗的初始混懸液具有在比率為2∶1的丙酮和水的混合物中的7.5-8％的硫酸頭胞喹肟的含量。本試驗按如下進行：1.在20℃下以X＝1.6對初始混懸液進行濃縮，2.在20℃下用丙酮以D＝2.5進行滲濾(殘留水含量少于3％)，3.在30℃下用油酸乙酯以D＝5.3進行滲濾(殘留丙酮含量少于1％)膜類型：孔隙率150kD；面積220cm2所得油酸乙酯混懸液具有＜0.2％的丙酮含量，＜0.4％的水含量和8.6％的硫酸頭胞喹肟含量。實施例10：用油酸乙酯進行滲濾，以液體石蠟作為溶解加速劑(solutizingagents)實施例8依照實施例7進行，其中在30℃下用油酸乙酯以D＝2.0進行滲濾，隨后在30℃下用液體石蠟以D＝5.0進行滲濾，得到殘留丙酮含量的計算值＜0.15％和殘留油酸乙酯含量的計算值＜1％的石蠟混懸液。實施例11用進行滲濾，以液體石蠟作為溶解加速劑實施例9依照實施例7進行，其中在30℃下用以D＝5.0進行滲濾，得到丙酮含量的計算值＜1％的混懸液。接著用丙酮對混懸液進行稀釋以使丙酮含量為20％(D＝2)，隨后在30℃下用液體石蠟以D＝5.0進行滲濾，得到殘留丙酮含量的計算值＜0.15％和殘留含量的計算值＜1％的石蠟混懸液。