本發(fā)明涉及PM01183與其他抗癌藥物的聯(lián)合，特別是選自抗腫瘤鉑配合物、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、抗癌抗生素、拓撲異構(gòu)酶I和/或II抑制劑、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿?、氮芥類烷化劑、亞硝脲烷化劑、非典型烷化劑、雌激素拮抗劑、雄激素拮抗劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑，以及選自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其它藥物的其他抗癌藥物，及這些組合在癌癥治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
當身體的一部分細胞開始失控生長時發(fā)生癌癥。盡管存在很多種癌癥，但它們均是由異常細胞的失控生長引起的。癌細胞可以侵入附近組織，并通過血液和淋巴系統(tǒng)擴散到身體的其他部分。存在幾種主要類型的癌癥。癌是一種惡性腫瘤，其是失控且漸進的異常生長，由上皮細胞產(chǎn)生。上皮細胞覆蓋身體的內(nèi)表皮和外表皮，包括器官、血管內(nèi)膜和其它小腔。肉瘤是由骨骼、軟骨、脂肪、肌肉、血管或其他結(jié)締組織或支持組織的細胞產(chǎn)生的癌癥。白血病是由諸如骨髓的造血組織產(chǎn)生的癌癥，且產(chǎn)生大量異常血細胞并進入血液。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤是由免疫系統(tǒng)的細胞產(chǎn)生的癌癥。另外，癌癥是侵入性的并趨向于滲透到周圍組織并產(chǎn)生轉(zhuǎn)移。癌癥可直接擴散到周圍組織中，也可通過淋巴和循環(huán)系統(tǒng)擴散到身體的其他部分。有很多治療癌癥的方法，包括局部疾病的手術(shù)和放療，及化療。然而，很多類型的癌癥的現(xiàn)有治療方法的療效是有限的，且需要具有臨床效果的新型改良的治療方式。這對于患晚期疾病和/或轉(zhuǎn)移性疾病的患者及漸進性疾病復(fù)發(fā)的患者是特別準確的，其中疾病復(fù)發(fā)的患者是在用之前的既定療法治療后，由于獲得抗性或相關(guān)毒性引起的療法施用中的限制，所述既定療法變得無效或無法忍受。自20世紀50年代以來，癌癥化療管理已取得重大進展。不幸的是，超過50%的癌癥患者不響應(yīng)初始治療或在經(jīng)過對治療的初始響應(yīng)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并最終死于漸進性轉(zhuǎn)移性疾病。因此，不斷致力于設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新的抗癌藥物是極其重要的。經(jīng)典形式的化療，主要集中于通過靶向一般的細胞代謝過程，包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，殺死快速增殖的癌細胞?；诨熕幬锶绾斡绊懓┘毎麅?nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)，藥物干擾癌細胞的細胞活動或過程，以及藥物影響癌細胞的細胞周期的特定階段，將化療藥物分為幾組。最常用的化療藥物類型包括：DNA-烷化藥物（例如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑、氮烯唑胺），抗代謝物（5-氟尿嘧啶、卡培他濱、6-巰基嘌呤、氨甲喋呤、吉西他濱、阿糖胞苷、氟達拉濱），有絲分裂抑制劑（例如紫杉醇、多烯紫杉醇、長春花堿、長春新堿），抗癌抗生素（例如柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、伊達比星、米托蒽醌），拓撲異構(gòu)酶I和/或II抑制劑（例如托泊替康、依立替康、依托泊甙、替尼泊苷）和激素療法（例如它莫西芬、氟他米特）。理想的抗癌藥物可以選擇性地殺死癌細胞，其對于非癌細胞的毒性具有寬指數(shù)，且即使較長時間暴露于藥物其還可維持對抗癌細胞的功效。不幸的是，這些藥物的現(xiàn)有化療不具有理想的分布。多數(shù)具有很窄的治療指數(shù)，另外，暴露于低亞致死濃度的化學(xué)治療劑的癌細胞可能會產(chǎn)生對這種藥劑的耐藥性，且可經(jīng)常產(chǎn)生對其他抗腫瘤劑的交叉耐藥性。PM01183，也被稱為tryptamicidin，是一種合成生物堿，其目前用于治療癌癥的臨床試驗，且其具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：PM01183已經(jīng)顯示了對固體和非固體腫瘤細胞系的高度有效的體外活性，及在小鼠中幾種異種移植的人腫瘤細胞系的重要的體內(nèi)活性，所述人腫瘤諸如乳腺癌、腎臟癌和卵巢癌。PM01183通過DNA小溝中鳥嘌呤的共價修飾發(fā)揮其抗癌作用，最終使癌細胞中DNA雙鏈斷裂，S期阻滯及細胞凋亡。關(guān)于這種化合物的更多信息可參見WO03/01427；100thAACRAnnualMeeting,April18-22,2009,Denver,CO,AbstractNr.2679andAbstractNr.4525；和LealJFM等Br.J.Pharmacol.2010,161,1099-1110。由于癌癥是動物和人類死亡的主要原因，已進行多次努力且仍在進行努力以獲得施用于患有癌癥患者的有效并安全的治療。本發(fā)明將解決的問題是提供對治療癌癥有用的抗癌治療方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明確立了PM01183增強其他抗癌藥物的抗腫瘤活性，特別是選自抗腫瘤鉑配合物、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、抗癌抗生素、拓撲異構(gòu)酶I和/或II抑制劑、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿?、氮芥類烷化劑、亞硝脲烷化劑、非典型烷化劑、雌激素拮抗劑、雄激素拮抗劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑，和選自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其他試劑的其他抗癌藥物。因此PM01183和所述其他抗癌藥物可成功地用于治療癌癥的聯(lián)合療法。因此，本發(fā)明涉及使用這些聯(lián)合療法治療癌癥的藥物組合物、試劑盒和方法，及兩種藥物在治療癌癥和制備用于聯(lián)合療法的藥劑中的用途。根據(jù)本發(fā)明的一方面，我們提供了基于PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽治療癌癥的有效的聯(lián)合療法，并使用如上所述的其他抗癌藥物。在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽在癌癥治療中的用途，包括治療有效量的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療有效量的另一抗癌藥物的聯(lián)合施用。在另一個實施方式中，本發(fā)明涵蓋了治療癌癥的方法，其包含向需要這種治療的患者施用治療有效量的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽，及治療有效量的另一抗癌藥物。在另一方面，本發(fā)明涵蓋了在癌癥治療中增加或增強抗癌藥物療效的方法，其包含向需要的患者施用治療有效量的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽，與其他抗癌藥物的組合。在另一個實施方式中，本發(fā)明涵蓋了使用PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療癌癥的藥劑中的用途，所述癌癥通過使用PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽及另一抗癌藥物的聯(lián)合療法治療。在還一方面，本發(fā)明涵蓋了用于治療癌癥的聯(lián)合療法的藥物組合物，其包含PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽，和/或另一抗癌藥物和其藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涵蓋了用于治療癌癥的試劑盒，其包含PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑型，和/或另一抗癌藥物的劑型，及聯(lián)合使用兩種藥物的說明書。在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一抗癌藥物的協(xié)同聯(lián)合。附圖簡述圖1-20.PM01183分別與奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、長春新堿、柔紅霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、托泊替康、依托泊甙、硼替佐米、伏立諾他、環(huán)磷酰胺、卡氯芥、氮烯唑胺、替西羅莫司、厄洛替尼、ET-743和PM00104聯(lián)合對抗A549細胞的體外活性數(shù)據(jù)。圖21-41.PM01183分別與順鉑、奧沙利鉑、阿糖胞苷、吉西他濱、多烯紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、托泊替康、依托泊甙、伏立諾他、環(huán)磷酰胺、氮烯唑胺、替西羅莫司、厄洛替尼、aplidine、ET-743、PM02734和PM00104聯(lián)合對抗A673細胞的體外活性數(shù)據(jù)。圖42-56.PM01183分別與順鉑、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氨甲喋呤、柔紅霉素、阿霉素、絲裂霉素C、托泊替康、依立替康、依托泊甙、氮烯唑胺、替西羅莫司、ET-743、PM02734和PM00104聯(lián)合對抗SK-MEL-2細胞的體外活性數(shù)據(jù)。圖57-80.PM01183分別與順鉑、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、氨甲喋呤、多烯紫杉醇、紫杉醇、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、托泊替康、依立替康、依托泊甙、硼替佐米、伏立諾他、氟他米特、替西羅莫司、厄洛替尼、ET-743、PM02734和PM00104聯(lián)合對抗PC-3細胞的體外活性數(shù)據(jù)。圖81-98.PM01183分別與順鉑、奧沙利鉑、阿糖胞苷、吉西他濱、氨甲喋呤、柔紅霉素、阿霉素、放線菌素D、托泊替康、依立替康、依托泊甙、硼替佐米、伏立諾他、替西羅莫司、厄洛替尼、ET-743、PM02734和PM00104聯(lián)合對抗PANC-1細胞的體外活性數(shù)據(jù)。圖99-123.PM01183分別與順鉑、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、氨甲喋呤、紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、放線菌素D、托泊替康、依立替康、依托泊甙、硼替佐米、伏立諾他、環(huán)磷酰胺、氮烯唑胺、替西羅莫司、厄洛替尼、aplidine、ET-743、PM02734和PM00104聯(lián)合對抗HGC-27細胞的體外活性數(shù)據(jù)。圖124-150.PM01183分別與順鉑、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、氨甲喋呤、多烯紫杉醇、紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、放線菌素D、絲裂霉素C、托泊替康、依立替康、依托泊甙、伏立諾他、環(huán)磷酰胺、卡氯芥、氮烯唑胺、替西羅莫司、厄洛替尼、aplidine、ET-743、PM02734和PM00104聯(lián)合對抗IGROV-1細胞的體外活性數(shù)據(jù)。圖151-170.PM01183分別與順鉑、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、氨甲喋呤、多烯紫杉醇、紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、托泊替康、依立替康、依托泊甙、硼替佐米、環(huán)磷酰胺、厄洛替尼、ET-743和PM00104聯(lián)合對抗HEP-G2細胞的體外活性數(shù)據(jù)。圖171-197.PM01183分別與順鉑、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、氨甲喋呤、多烯紫杉醇、紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、放線菌素D、絲裂霉素C、托泊替康、依立替康、依托泊甙、伏立諾他、環(huán)磷酰胺、卡氯芥、氮烯唑胺、它莫西芬、替西羅莫司、厄洛替尼、ET-743、PM02734和PM00104聯(lián)合對抗MDA-MB-231細胞的體外活性數(shù)據(jù)。圖198-219.PM01183分別與順鉑、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、多烯紫杉醇、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、放線菌素D、絲裂霉素C、托泊替康、依立替康、依托泊甙、硼替佐米、伏立諾他、環(huán)磷酰胺、氮烯唑胺、替西羅莫司、厄洛替尼、aplidine和PM02734聯(lián)合對抗HT-29細胞的體外活性數(shù)據(jù)。圖220-242.PM01183分別與順鉑、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、氨甲喋呤、多烯紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、放線菌素D、絲裂霉素C、托泊替康、依立替康、依托泊甙、伏立諾他、環(huán)磷酰胺、氮烯唑胺、厄洛替尼、aplidine、ET-743、PM02734和PM00104聯(lián)合對抗RXF-393細胞的體外活性數(shù)據(jù)。圖243-262.PM01183分別與順鉑、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、氨甲喋呤、多烯紫杉醇、長春新堿、柔紅霉素、阿霉素、托泊替康、依立替康、依托泊甙、硼替佐米、伏立諾他、氮烯唑胺、替西羅莫司、厄洛替尼、aplidine、ET-743和PM02734聯(lián)合對抗U87-MG細胞的體外活性數(shù)據(jù)。圖263.使用安慰劑、PM01183、紫杉醇及PM01183聯(lián)合紫杉醇治療的小鼠中A2780腫瘤的腫瘤體積評估。圖264.使用安慰劑、PM01183、長春瑞濱及PM01183聯(lián)合長春瑞濱治療的小鼠中A2780腫瘤的腫瘤體積評估。圖265.使用安慰劑、PM01183、阿霉素及PM01183聯(lián)合阿霉素治療的小鼠中A2780腫瘤的腫瘤體積評估。圖266.使用安慰劑、PM01183、順鉑及PM01183聯(lián)合順鉑治療的小鼠中HGC-27腫瘤的腫瘤體積評估。圖267.使用安慰劑、PM01183、5-氟尿嘧啶及PM01183聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療的小鼠中HGC-27腫瘤的腫瘤體積評估。圖268.使用安慰劑、PM01183、吉西他濱及PM01183聯(lián)合吉西他濱治療的小鼠中SW1990腫瘤的腫瘤體積評估。圖269.使用安慰劑、PM01183、替莫唑胺及PM01183聯(lián)合替莫唑胺治療的小鼠中U87-MG腫瘤的腫瘤體積評估。圖270.使用安慰劑、PM01183、依立替康及PM01183聯(lián)合依立替康治療的小鼠中H460腫瘤的腫瘤體積評估。圖271.使用安慰劑、PM01183、氮烯唑胺及PM01183聯(lián)合氮烯唑胺治療的小鼠中HT1080腫瘤的腫瘤體積評估。圖272.使用安慰劑、PM01183、依立替康及PM01183聯(lián)合依立替康治療的小鼠中HT-29腫瘤的腫瘤體積評估。圖273.PM01183與氨甲喋呤在JURKAT細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖274.PM01183與氨甲喋呤在MOLT-4細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖275.PM01183與柔紅霉素在JURKAT細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖276.PM01183與aplidine在JURKAT細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖277.PM01183與aplidine在MOLT-4細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖278.PM01183與ET-743在JURKAT細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖279.PM01183與ET-743在MOLT-4細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖280.PM01183與PM00104在JURKAT細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖281.PM01183與PM00104在MOLT-4細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖282.PM01183與PM02734在JURKAT細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖283.PM01183與PM02734在MOLT-4細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖284.PM01183與阿糖胞苷在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖285.PM01183與氨甲喋呤在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖286.PM01183與氨甲喋呤在U-937細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖287.PM01183與吉西他濱在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖288.PM01183與吉西他濱在U-937細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖289.PM01183與柔紅霉素在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖290.PM01183與柔紅霉素在U-937細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖291.PM01183與ET-743在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖292.PM01183與ET-743在U-937細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖293.PM01183與PM00104在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖294.PM01183與PM00104在U-937細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖295.PM01183與PM02734在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。圖296.PM01183與PM02734在U-937細胞系中的聯(lián)合治療效果。發(fā)明詳述我們驚奇的發(fā)現(xiàn)當其他抗癌藥物與PM01183聯(lián)合時，PM01183極大地提高了這些抗癌藥物的抗癌活性。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種基于PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一抗癌藥物聯(lián)合的有效的癌癥治療方法。在本申請中，“癌癥”是指包括腫瘤、瘤形成及任何其他由惡性組織或細胞引起的惡性疾病。本文中使用的術(shù)語“治療（treating）”，除非另有說明，否則是指逆轉(zhuǎn)、緩解或抑制這個術(shù)語適用的疾病或疾病狀況的發(fā)展，或這種疾病或疾病狀況的一種或多種癥狀。本文中使用的術(shù)語“治療（treatment）”，除非另有說明，否則是指如上定義的“治療（treating）”的行為。整個說明書中使用的術(shù)語“聯(lián)合”是指包含向患有癌癥的患者以相同或不同的藥物制劑，并在同一時間或不同時間施用所提到的治療藥物。如果治療藥物不同時施用，其應(yīng)在足夠接近的時間內(nèi)施用以提供增效或協(xié)同響應(yīng)。如上所述，PM01183是一種合成生物堿，其結(jié)構(gòu)如下：術(shù)語“PM01183”旨在涵蓋任何藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前體藥物或任何其他化合物，其施用于患者后能夠直接或間接地提供所述的化合物。通過本領(lǐng)域已知的方法進行鹽、溶劑化物、水合物和前體藥物的制備。藥學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī)的化學(xué)方法由母體化合物合成，所述母體化合物包含堿性或酸性基團。通常，例如，這些鹽由這些化合物的游離酸或堿形式與水中或有機溶劑中或兩者混合物中化學(xué)計量的合適的堿或酸反應(yīng)制備。通常，優(yōu)選非水介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽的實例包括無機酸加成鹽，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，及有機酸加成鹽，例如，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。堿加成鹽的實例包括無機鹽，例如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽，及有機堿鹽，例如，乙二胺、乙醇胺、N,N-二烯基乙醇胺、三乙醇胺和堿性氨基酸的鹽。PM01183前體藥物的任何化合物均落在本發(fā)明范圍和主旨內(nèi)。術(shù)語“前體藥物”廣義使用且涵蓋體內(nèi)轉(zhuǎn)化為PM01183的那些衍生物。前體藥物可以水解、氧化或以其他方式在生物條件下反應(yīng)以提供PM01183。前體藥物的實例包括，但不限于，PM01183的衍生物和代謝物，其包括可生物水解的基團，例如可生物水解的酰胺，可生物水解的酯，可生物水解的氨基甲酸鹽，可生物水解的碳酸鹽，可生物水解的酰脲，和可生物水解的磷酸鹽類似物。通常使用已知的方法制備前體藥物，所述方法例如Burger在“MedicinalChemistryandDrugDiscovery”6thed.(DonaldJ.Abrahamed.、2001、Wiley)及“DesignandApplicationsofProdrugs”(H.Bundgaarded.,1985、HarwoodAcademicPublishers)中所述的。另外，本文中提到的任何藥物可以非晶體形態(tài)或晶體形態(tài)作為游離化合物或作為溶劑化物（如水合物），且這兩種形態(tài)均在本發(fā)明范圍內(nèi)。溶劑化的方法通常是本領(lǐng)域內(nèi)已知的。此外，根據(jù)本發(fā)明使用的PM01183可通過以下合成方法制備，例如WO03/014127中所公開的方法，其通過引用納入本文。PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與合適的賦形劑用于靜脈給藥，所述藥物組合物包括溶液、懸浮劑、乳化劑、凍干組合物等。優(yōu)選地，PM01183可被提供并儲存為無菌凍干產(chǎn)物，其包含PM01183和適合治療用途的制劑中的賦形劑。對于PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物的進一步指導(dǎo)，參見例如WO2006/046079中所描述的制劑，其通過引用納入本文。優(yōu)選地通過靜脈注射施用PM01183，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包含所述化合物的藥物組合物。可使用長達72小時的輸液時間，更優(yōu)選為1至24小時之間，最優(yōu)選的是約1小時或約3小時。尤其可取的是短輸液時間，其允許不在醫(yī)院過夜的情況下進行治療。然而，如果需要，可以輸液24小時左右或更長時間。優(yōu)選地周期性地完成PM01183的施用。在一優(yōu)選的給藥方案中，在每個周期的第一周給患者靜脈輸注PM01183，且在周期的其余時間讓患者恢復(fù)。每個周期的優(yōu)選持續(xù)時間為3周或4周。根據(jù)需要可進行多個周期。盡管可根據(jù)變化設(shè)計其他方案，但施用PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽的最優(yōu)給藥方案是每3周靜脈輸注一次，約1小時。在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的是在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一抗癌藥物的聯(lián)合，另一抗癌藥物選自抗腫瘤鉑配合物、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、抗癌抗生素、拓撲異構(gòu)酶I和/或II抑制劑、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿⒌骖愅榛瘎?、亞硝脲烷化劑、非典型烷化劑、雌激素拮抗劑、雄激素拮抗劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑及選自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其他藥物。特別優(yōu)選的癌癥類型選自肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、胃癌、卵巢癌、肝細胞瘤（也被稱為肝癌）、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、食道癌、成神經(jīng)細胞瘤、腦癌、宮頸癌、肛門癌、睪丸癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗腫瘤鉑配合物的聯(lián)合，更特別的是治療選自肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、腦癌和淋巴瘤的癌癥。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于，順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、三鉑四硝酸酯(BBR3464)、沙鉑、四鉑、ormiplatin、異丙鉑、奈達鉑和洛鉑。特別優(yōu)選的是PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、三鉑四硝酸酯、沙鉑、四鉑、ormiplatin、異丙鉑、奈達鉑和洛鉑的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是在癌癥治療中與順鉑和奧沙利鉑的聯(lián)合，且更特別的是治療選自肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌和腦癌的癌癥。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗代謝物的聯(lián)合，更特別的是治療選自肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、食道癌、腦癌、肛門癌、白血病和淋巴瘤的癌癥。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于，5-氟尿嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、地西他濱、氟脲苷、氟達拉濱、氨喋呤、氨甲喋呤、培美曲塞、雷替曲塞、克拉屈濱、氯法拉濱、巰基嘌呤、噴司他丁和硫鳥嘌呤。特別優(yōu)選的是PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-氟尿嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、地西他濱、氟脲苷、氟達拉濱、氨喋呤、氨甲喋呤、培美曲塞、雷替曲塞、克拉屈濱、氯法拉濱、巰基嘌呤、噴司他丁和硫鳥嘌呤的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是在癌癥治療中與5-氟尿嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷和氨甲喋呤的聯(lián)合，且更特別的治療選自肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、腦癌、白血病和淋巴瘤的癌癥。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與有絲分裂抑制劑的聯(lián)合，且更特別的是治療選自肺癌、肉瘤、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、腦癌、白血病和淋巴瘤的癌癥。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于紫杉醇、多烯紫杉醇、長春花堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱。特別優(yōu)選的是PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與紫杉醇、多烯紫杉醇、長春花堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是在癌癥治療中與紫杉醇、多烯紫杉醇、長春新堿和長春瑞濱的聯(lián)合，且更特別的是治療選自肺癌、肉瘤、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌和腦癌的癌癥。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的涉及癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗癌抗生素的聯(lián)合，且更特別的是治療肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、成神經(jīng)細胞瘤、腦癌、肛門癌、睪丸癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于，柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、伊達比星、米托蒽醌、匹杉瓊、戊柔比星、絲裂霉素C、爭光霉素、放線菌素A和光神霉素。特別優(yōu)選的是PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、伊達比星、米托蒽醌、匹杉瓊、戊柔比星、絲裂霉素C、爭光霉素、放線菌素D和光神霉素的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是癌癥治療中與柔紅霉素、阿霉素、絲裂霉素C和放線菌素D的聯(lián)合，更特別的是治療肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、腦癌、白血病和淋巴瘤。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與拓撲異構(gòu)酶I和/或II抑制劑的聯(lián)合，更特別的是治療肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、成神經(jīng)細胞瘤、腦癌、宮頸癌、睪丸癌、白血病和淋巴瘤。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于托泊替康、SN-38、依立替康、喜樹堿、魯比替康、依托泊甙、安吖啶和替尼泊苷。特別優(yōu)選PM00104或其藥學(xué)上可接受的鹽與托泊替康、SN-38、依立替康、喜樹堿、魯比替康、依托泊甙、安吖啶和替尼泊苷的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是癌癥治療中與托泊替康、依立替康和依托泊甙的聯(lián)合，且更特別的是治療肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌和腦癌。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與蛋白酶體抑制劑的聯(lián)合，且更特別的是治療肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸直腸癌、腦癌、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于硼替佐米、雙硫侖、表沒食子兒茶素沒食子酸酯和環(huán)丁內(nèi)酯（salinosporamide）A。特別優(yōu)選的是PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與硼替佐米、雙硫侖、表沒食子兒茶素沒食子酸酯和環(huán)丁內(nèi)酯A的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是癌癥治療中與硼替佐米的聯(lián)合，更特別的是治療肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸直腸癌和腦癌。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與組蛋白去乙?；敢种苿┑穆?lián)合，且更特別的是治療肺癌、肉瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、腦癌和淋巴瘤。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于羅米地辛、帕比司他、伏立諾他、mocetinostat、belinostat、恩替諾特、resminostat、PCI-24781、AR-42、CUDC-101和丙戊酸。特別優(yōu)選的是PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與羅米地辛、帕比司他、伏立諾他、mocetinostat、belinostat、恩替諾特、resminostat、PCI-24781、AR-42、CUDC-101和丙戊酸的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是癌癥治療中與伏立諾他的聯(lián)合，更特別的是治療肺癌、肉瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌和腦癌。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與氮芥類烷化劑的聯(lián)合，更特別的是治療肺癌、肉瘤、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于，美法侖、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、氮芥、尿嘧啶氮芥、雌氮芥和苯達莫司汀。特別優(yōu)選的是PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與美法侖、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、氮芥、尿嘧啶氮芥、雌氮芥和苯達莫司汀的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是癌癥治療中與環(huán)磷酰胺的聯(lián)合，更特別的是治療肺癌、肉瘤、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和腎癌。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與亞硝脲類烷化劑的聯(lián)合，且更特別的是治療肺癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于，環(huán)己亞硝脲、甲基環(huán)己亞硝脲、卡氯芥、福莫司丁和鏈脲霉素。特別優(yōu)選PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與環(huán)己亞硝脲、甲基環(huán)己亞硝脲、卡氯芥、福莫司丁和鏈脲霉素的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是癌癥治療中與卡氯芥的治療，更特別的是治療肺癌、卵巢癌和乳腺癌。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與非典型烷化劑的聯(lián)合，且更特別的是治療肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、腦癌、白血病和淋巴瘤。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于甲基芐肼、氮烯唑胺、替莫唑胺和六甲蜜胺。特別優(yōu)選的是PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與甲基芐肼、氮烯唑胺、替莫唑胺和六甲蜜胺的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是在治療肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌和腦癌中與氮烯唑胺和替莫唑胺的聯(lián)合。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與雌激素拮抗劑的聯(lián)合，且更特別的是治療乳腺癌。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于托瑞米芬、氟維司群、它莫西芬和萘福昔定。特別優(yōu)選的是PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與托瑞米芬、氟維司群、它莫西芬和萘福昔定的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是治療乳腺癌中與它莫西芬的聯(lián)合。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的目的是在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與雄激素拮抗劑的聯(lián)合，且更特別的是治療前列腺癌。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于比卡魯胺、氟他米特、MDV3100和尼魯米特。特別優(yōu)選的是PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與比卡魯胺、氟他米特、MDV3100和尼魯米特的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是治療前列腺癌中與氟他米特的聯(lián)合。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與mTOR抑制劑的聯(lián)合，且更特別的是治療肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌和腦癌。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于西羅莫司、替西羅莫司、依維莫司、地磷莫司、KU-0063794和WYE-354。特別優(yōu)選的是PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與西羅莫司、替西羅莫司、依維莫司、地磷莫司、KU-0063794和WYE-354的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是治療肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和腦癌中與替西羅莫司的聯(lián)合。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合，且更特別的是治療選自肺癌、肉瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌和腦癌的癌癥。這種化學(xué)治療劑組包括，但不限于厄洛替尼、索拉非尼、阿西替尼、伯舒替尼、西地尼布、克唑替尼、達沙替尼、吉非替尼、伊馬替尼、卡拉替尼、拉帕替尼、來他替尼、來那替尼、尼洛替尼、semaxanib、舒尼替尼、瓦他拉尼和凡德他尼。特別優(yōu)選的是PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與厄洛替尼、索拉非尼、阿西替尼、伯舒替尼、西地尼布、克唑替尼、達沙替尼、吉非替尼、伊馬替尼、卡拉替尼、拉帕替尼、來他替尼、來那替尼、尼洛替尼、semaxanib、舒尼替尼、瓦他拉尼和凡德他尼的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是在癌癥治療中與厄洛替尼的聯(lián)合，且更特別的是治療選自肺癌、肉瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌和腦癌的癌癥。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與aplidine的聯(lián)合，且更特別的是治療選自肉瘤、胃癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、腦癌和白血病的癌癥。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與ET-743（曲貝替定）的聯(lián)合，且更特別的是治療選自肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、白血病和淋巴瘤的癌癥。在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與PM02734的聯(lián)合，且更特別的是治療選自肉瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、腦癌、白血病和淋巴瘤的癌癥。PM02734((4S)-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-allo-Ile-cyclo(D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-L-Phe-Z-Dhb-L-Val))是關(guān)于kahalalide化合物家族的合成縮肽，其目前在臨床試驗中用于治療癌癥治療。這種化合物是WO2004/035613中的研究對象且其具有以下結(jié)構(gòu)：在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與PM00104的聯(lián)合，且更特別的是治療選自肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、白血病和淋巴瘤的癌癥。PM00104是關(guān)于jorumycin和renieramycins，及safracin和saframycin化合物的合成生物堿，其目前在臨床試驗中用于癌癥治療且具有以下結(jié)構(gòu)：關(guān)于PM00104的更多細節(jié)參見WO01/87894。本發(fā)明包括本文涉及的任何藥物的任何藥學(xué)上可接受的鹽，其可通過如前公開的常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物合成。在一實施方式中，本發(fā)明涉及PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽及選自上述藥物列表的另一抗癌藥物的協(xié)同組合。可通過測試組合及分析結(jié)果獲得協(xié)同作用的指征，例如通過Chou-Talalay方法或通過任何其他合適的方法，例如實施例部分提供的那些方法。協(xié)同作用的可能的有利結(jié)果包括1)增加治療效果的療效，2)降低劑量但增加或保持相同的療效以避免毒性，3)盡量減少或減緩耐藥性的發(fā)展，及4)提供對靶標（或藥效協(xié)同作用）對宿主（毒性拮抗作用）的選擇性協(xié)同作用。因此，具有協(xié)同作用的兩種化療劑的聯(lián)合的治療方案，與只示出相加效應(yīng)的兩種藥物的聯(lián)合的治療方案不同。就此而言，如果存在協(xié)同作用，可能需要更少劑量的一種或兩種藥物（與單一治療使用的量相比較）以獲得相同或更好的療效，且可能減少或甚至避免可能的毒性副作用?；蛘?，如果聯(lián)合中兩種藥物的劑量與其單獨使用時（單劑）相同，可預(yù)見聯(lián)合的療效增加。因此，給定藥物聯(lián)合中協(xié)同作用的存在將改變治療和/或治療方案的時間長短。在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種增加或增強抗癌藥物療效的方法，所述抗癌藥物選自癌癥治療中上述給定的藥物的列表，所述方法包含向有需要的患者施用治療上有效量的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一抗癌藥物的聯(lián)合?？赏ㄟ^測試組合及分析結(jié)果獲得增加或增強療效的指征，例如腫瘤生長抑制。通過比較聯(lián)合兩種藥物（PM01183和其他藥物）的治療與其他藥物單藥治療的平均腫瘤體積評估腫瘤生長抑制。就此而言，當聯(lián)合治療的響應(yīng)強于與聯(lián)合治療中使用相同時間和劑量以單劑給藥（單藥治療）的最有效藥物的最佳響應(yīng)時，確定療效增加或增強。本發(fā)明的這個方面在實施例部分，特別是實施例13-19進一步說明。在另一方面，本發(fā)明涉及PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療癌癥的藥劑中的用途，治療癌癥通過PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自上述給定藥物列表的另一抗癌藥物的聯(lián)合治療。在另一方面，本發(fā)明涉及治療癌癥的方法，其包含向需要這種治療的患者施用治療有效量的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽，并聯(lián)合治療有效量的選自上述給定藥物列表的另一抗癌藥物。在另一方面，本發(fā)明涉及PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療癌癥，其包含施用治療有效量的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽，并聯(lián)合治療有效量的選自上述給定藥物列表的另一抗癌藥物。根據(jù)本發(fā)明，PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽及其他抗癌藥物可在同時或不同時間在相同的藥劑中或作為不同藥劑進行施用。優(yōu)選地，PM0118或其藥學(xué)上可接受的鹽及其他抗癌藥物在不同時間作為不同藥劑進行施用。當不同時間分別施用時，PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽或其他抗癌藥物，可首先施用。另外，可在同一天或不同天施用兩種藥物，且在治療周期內(nèi)可使用相同方案或不同方案施用。此外，可通過使用相同給藥途徑或不同途徑完成兩種藥物的施用。例如，這兩種藥物可通過靜脈給藥，或可選地一種藥物口服另一種藥物靜脈給藥。因此，本發(fā)明的藥物組合物可包含單一藥學(xué)上可接受劑型的所有組分（藥物）或可選地，可分別配制組分并與另一組分聯(lián)合施用。在本發(fā)明中可用使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種藥學(xué)上可接受的劑型。此外，由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過考慮給藥途徑及組合物組分的溶解特性進行選擇本發(fā)明中使用的合適的劑型。聯(lián)合中兩種藥物的準確劑量將根據(jù)特定劑型、應(yīng)用模式和接受治療的特定部位、患者和腫瘤改變。還應(yīng)考慮其他因素，例如年齡、體重、性別、日常飲食、給藥時間、排泄率、患者狀況、其他藥物組合、反應(yīng)靈敏度和疾病嚴重程度。在最大耐受劑量范圍內(nèi)連續(xù)地或定期地進行給藥。本發(fā)明的聯(lián)合可單獨使用或與一種或多種抗癌藥物或支持護理劑的聯(lián)合。另外，根據(jù)腫瘤類型和疾病的發(fā)展階段，本發(fā)明治療方法的抗癌作用包括，但不限于，抑制腫瘤生長，腫瘤生長延遲，腫瘤消退，腫瘤收縮，治療停止時增加腫瘤的再生時間，減緩病情發(fā)展及預(yù)防轉(zhuǎn)移。預(yù)計，當本發(fā)明治療方法施用于患者時，例如需要這種治療的人類患者，所述治療將產(chǎn)生效果，通過以下因素測得，例如，抗癌作用的程度、響應(yīng)速率、疾病惡化的時間或成活率。特別地，本發(fā)明的治療適合于人類患者，尤其是那些復(fù)發(fā)或之前化療難以治療的患者。還設(shè)想第一線治療。在另一方面，本發(fā)明涉及用于癌癥治療的試劑盒，其包含至少一個周期的劑量單位的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽的供給，及聯(lián)合使用PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自上述給定藥物列表的另一抗癌藥物的印刷說明書。在相關(guān)方面，本發(fā)明的目的是用于癌癥治療的試劑盒，其包含至少一個周期的劑量單位的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽的供給，至少一個周期的劑量單位的選自上述給定藥物列表的另一抗癌藥物的供給，及聯(lián)合使用這兩種藥物的印刷說明書。在另一方面，本發(fā)明還提供了包含PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物，用于癌癥治療中與選自上述給定的藥物列表的另一抗癌藥物聯(lián)合。在還一方面，本發(fā)明還提供了包含PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽、選自上述給定的藥物列表的另一抗癌藥物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。這種藥物組合物優(yōu)選地用于治療癌癥。在另一方面，本發(fā)明進一步提供了PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備組合物中的用途，所述組合物用于癌癥治療中與選自上述給定的藥物列表的另一抗癌藥物聯(lián)合。在另一方面，本發(fā)明進一步提供了PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽在癌癥治療中的用途，其與選自上述給定的藥物列表的另一抗癌藥物聯(lián)合。在一實施方式中，PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自上述給定的藥物列表的另一抗癌藥物的聯(lián)合接觸或以其他方式治療癌細胞。癌細胞優(yōu)選為人類細胞且包括腫瘤細胞、肉瘤細胞、白血病細胞、淋巴瘤細胞和骨髓瘤細胞。更優(yōu)選地，癌細胞為肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、食道癌、成神經(jīng)細胞瘤、腦癌、宮頸癌、肛門癌、睪丸癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤細胞。另外，聯(lián)合提供了對抗癌細胞的協(xié)同抑制效應(yīng)，特別是對抗上述人類癌細胞。例如，聯(lián)合抑制接觸癌細胞的增殖或存活。接觸癌細胞與非接觸癌細胞相比增殖或存活水平較低，其支持PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自上述給定的藥物列表的另一抗癌藥物的聯(lián)合有效地治療患癌癥的患者。在另一方面，本發(fā)明提供了抑制癌細胞生長的方法，其包含將所述癌細胞與有效量的與選自上述給定的藥物列表的另一抗癌藥物聯(lián)合的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。在另一方面，本發(fā)明提供了抑制癌細胞生長的方法，其包含將所述癌細胞與PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽和選自上述給定的藥物列表的另一抗癌藥物的協(xié)同聯(lián)合接觸，其中所述聯(lián)合與(i)不存在其他抗癌藥物的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽，或(ii)不存在PM01183的其他抗癌藥物相比，提高了對癌細胞生長的抑制。在另一方面，本發(fā)明提供了包含PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自上述給定的藥物列表的另一抗癌藥物的協(xié)同聯(lián)合的藥物組合物，其用于抑制癌細胞生長，其中所述聯(lián)合與(i)不存在其他抗癌藥物的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽，或(ii)不存在PM01183的其他抗癌藥物相比，提高了對癌細胞生長的抑制。在另一個實施方式中，PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自上述給定的藥物列表的另一抗癌藥物的聯(lián)合抑制腫瘤生長或減小體內(nèi)腫瘤大小。特別地，聯(lián)合抑制了體內(nèi)癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的生長和/或減小了其大小。優(yōu)選地，聯(lián)合抑制了肺、肉瘤、惡性黑色素瘤、膀胱、前列腺、胰腺、甲狀腺、胃、卵巢、肝、乳腺、結(jié)腸直腸、腎、食道、成神經(jīng)細胞瘤、大腦、子宮、肛門、睪丸、白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤中的腫瘤生長。例如，這些聯(lián)合抑制了腫瘤生長或減少了人類惡性腫瘤異種移植的大小，特別是動物模型中人類胃、胰腺、肉瘤、肺、結(jié)腸直腸和卵巢腫瘤異種移植瘤的大小。施用這些聯(lián)合的動物模型中人惡性腫瘤異種移植生長減緩或大小減小進一步支持了PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自上述給定的藥物列表的另一抗癌藥物的聯(lián)合可有效治療患癌癥的患者。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了減少腫瘤大小的方法，其包含施用有效量的與選自上述給定的藥物列表的另一抗癌藥物聯(lián)合的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面，本發(fā)明提供了抑制腫瘤生長的方法，其包含施用有效量的與選自上述給定的藥物列表的另一抗癌藥物聯(lián)合的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽。下列實施例進一步說明本發(fā)明。這些實施例不應(yīng)解釋為對本發(fā)明范圍的限制。為了提供更加簡潔的描述，本文中給定的一些定量表達不用術(shù)語“大約”限定?？梢岳斫?，不論術(shù)語“大約”是否明確地使用，本文中給定的每個定量是指實際的給定值，且其也指這個給定值的近似值，其可以是基于本領(lǐng)域的普通技術(shù)的合理推斷，包括由于上述給定值的實驗和/或測量條件的等值或近似值。具體實施方式實施例1.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑聯(lián)合治療人肺癌細胞系的效果。本研究的目的在于確定PM01183加強用于治療肺癌的化學(xué)治療劑的抗腫瘤活性的能力。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：奧沙利鉑、卡氯芥、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C（這些化合物的原液在無菌雙蒸水中制備并在-20°C下儲存）、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、長春新堿、柔紅霉素、放線菌素D、托泊替康、依托泊甙、硼替佐米、伏立諾他、氮烯唑胺、替西羅莫司、厄洛替尼、ET-743和PM00104（這些化合物的原液在純DMSO中制備并在-20°C下儲存）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人肺癌細胞系A(chǔ)549進行該試驗。在37°C下，5%CO2和95%濕度的條件下，在補充有10%牛血清（FBS）、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基（DMEM）中培養(yǎng)A549細胞。分兩部分進行篩選：a.在第一組實驗中，將藥物暴露于A549細胞72小時后，測定每種藥物的IC50值。簡言之，收集細胞并在96孔微量滴定板中以5,000細胞/150μL培養(yǎng)基的密度播種，并在不含藥物的培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時，之后僅用載體或者待測化合物處理72小時。通過MTT還原試驗測定細胞毒效應(yīng)，其中使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽，四唑，其在活細胞的線粒體中還原成紫色甲臜。將MTT（50μL的1mg/mL原液）加入到每孔中，并在37°C下培養(yǎng)8小時直到形成甲臜晶體。緩慢去除培養(yǎng)基后，加入DMSO以將不溶的紫色甲臜產(chǎn)物溶解到彩色溶液中。通過測定540nm處的光密度，定量每個孔的吸光度。結(jié)果以對照細胞生長的百分比表示。使用Prismv5.02軟件(GraphPad)計算用于組合研究的IC50值（抑制50%細胞生長時的藥物濃度）。結(jié)果以摩爾濃度表示，并且以2～4個獨立試驗的平均值表示。每個獨立試劑對A549腫瘤細胞系的IC50值（72小時藥物暴露）在表1中示出。表1：每種試劑的IC50值（摩爾濃度(M)）化合物IC50(M)化合物IC50(M)化合物IC50(M)PM011833.60E-09奧沙利鉑9.00E-045-FU9.23E-05吉西他濱2.80E-10紫杉醇4.00E-08多烯紫杉醇3.00E-09長春新堿2.50E-07柔紅霉素3.55E-07絲裂霉素C2.49E-04放線菌素D4.70E-09托泊替康8.00E-07依托泊甙7.82E-07硼替佐米3.10E-09伏立諾他6.81E-06環(huán)磷酰胺1.00E-03卡氯芥1.00E-03氮烯唑胺6.00E-04替西羅莫司3.29E-06厄洛替尼1.00E-05ET-7432.25E-08PM001047.00E-09b.在第二組試驗中，使用PM01183聯(lián)合每種上述試劑培養(yǎng)A549人腫瘤細胞。使用之前獲得的IC50值作為每種化合物的初始濃度(100%濃度)。根據(jù)初始IC50值的百分比(100%、75%、70%、60%、50%、40%、30%、25%和0%)，對每組化合物進行任意比例的稀釋，并且測試互補結(jié)合的（相反的濃度）劑量響應(yīng)曲線如下：作為視覺輔助，在散點圖上繪制響應(yīng)值，X軸為劑量比，Y軸為響應(yīng)值%。在兩個端點響應(yīng)值之間繪制水平線（例如，在100%IC50PM01183和100%IC50標準化學(xué)治療劑之間）。如果在兩個端點的響應(yīng)值大約相等，高于或低于該添加的預(yù)測線的點可以分別被理解為分別代表拮抗或協(xié)同作用的藥物相互作用。每種藥物與PM01183的體外聯(lián)合可能具有協(xié)同作用、加成作用或拮抗作用。對于腫瘤細胞協(xié)同的細胞毒效應(yīng)效果最佳，并且暗示PM01183與另一藥物的聯(lián)合比單獨施用藥物更加有效。根據(jù)該試驗，發(fā)現(xiàn)在A549人肺癌細胞系中：a.PM01183與奧沙利鉑的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖1）。b.PM0183與5-氟尿嘧啶的聯(lián)合（圖2）以及PM01183與吉西他濱的聯(lián)合（圖3）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。c.PM01183與紫杉醇的聯(lián)合在50/50-40/60劑量比下示出了協(xié)同作用（圖4），PM01183與多烯紫杉醇的聯(lián)合在75/25和50/50劑量比下示出了協(xié)同作用（圖5），并且PM01183與長春新堿的聯(lián)合在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用（圖6）。d.PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合（圖7）、PM01183與絲裂霉素C的聯(lián)合（圖8）、以及PM01183與放線菌素D的聯(lián)合（圖9）在幾乎所有的劑量比下都示出協(xié)同作用。e.PM01183與托泊替康的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖10），而PM01183與依托泊甙的聯(lián)合在60/40和25/75劑量比下示出了協(xié)同作用（圖11）。f.PM01183與硼替佐米的聯(lián)合在40/60-30/70劑量比下示出了協(xié)同作用（圖12）。g.PM01183與伏立諾他的聯(lián)合（圖13）在幾乎所有的劑量比下都示出了強協(xié)同作用。h.PM01183與環(huán)磷酰胺的聯(lián)合（圖14）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。i.PM01183與卡氯芥的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖15）。j.PM01183與氮烯唑胺的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖16）。k.PM01183與替西羅莫司的聯(lián)合在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用（圖17）。l.PM01183與厄洛替尼的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖18）。m.PM01183與ET-743的聯(lián)合在75/25-60/40和30/70劑量比下示出了協(xié)同作用（圖19）。n.PM01183與PM00104的聯(lián)合（圖20）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。實施例2.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑聯(lián)合治療人肉瘤細胞系的效果。本研究的目的在于確定PM01183加強用于治療肉瘤的化學(xué)治療劑的抗腫瘤活性的能力。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素（這些化合物的原液在無菌雙蒸水中制備并在-20°C下儲存）、吉西他濱、多烯紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、阿糖胞苷、放線菌素D、托泊替康、依托泊甙、伏立諾他、氮烯唑胺、替西羅莫司、厄洛替尼、aplidine、PM02734、ET-743和PM00104（這些化合物的原液在純DMSO中制備并在-20°C下儲存）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人橫紋肌肉瘤細胞系A(chǔ)673進行該試驗。在37°C下，5%CO2和95%濕度的條件下，在補充有10%牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)A673細胞。如實施例1中所公開的，分兩部分進行篩選：a.在第一組試驗中，將藥物暴露于A673腫瘤細胞系72小時后，測定每種藥物的IC50值。使用與實施例1中公開的相同的方法估算每個獨立試劑對于A673腫瘤細胞系的IC50值(72小時藥物暴露)，在表2中示出結(jié)果。表2：每種試劑的IC50值（摩爾濃度(M)）化合物IC50(M)化合物IC50(M)化合物IC50(M)PM011832.20E-09順鉑3.03-05奧沙利鉑7.80E-05阿糖胞苷1.97E-07吉西他濱4.34E-10多烯紫杉醇6.50E-10長春新堿8.60E-09長春瑞濱5.00E-08柔紅霉素5.20E-07絲裂霉素C2.99E-06放線菌素D9.56E-10托泊替康2.40E-08依托泊甙1.55E-06伏立諾他2.16E-06環(huán)磷酰胺1.00E-03氮烯唑胺3.00E-04替西羅莫司1.00E-06厄洛替尼5.00E-05Aplidine2.16E-09ET-7431.90E-09PM027343.60E-06PM001043.00E-09b.在第二組試驗中，使用PM01183聯(lián)合上述每種試劑培養(yǎng)A673人腫瘤細胞，用與實施例1中描述的特定的IC50濃度相同的組合。如上所述進行細胞培養(yǎng)和細胞涂板，并且通過實施例1中公開的MTT試驗測定細胞毒效應(yīng)。根據(jù)該試驗，發(fā)現(xiàn)在A673人肉瘤細胞系中：a.PM01183與順鉑的聯(lián)合（圖21）以及PM01183與奧沙利鉑的聯(lián)合（圖22）示出了強協(xié)同作用。b.PM01183與阿糖胞苷的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖23），而PM01183與吉西他濱的聯(lián)合在75/25-70/30劑量比下示出了協(xié)同作用（圖24）。c.PM01183與多烯紫杉醇的聯(lián)合（圖25）、PM01183與長春新堿的聯(lián)合（圖26）以及PM01183與長春瑞濱的聯(lián)合（圖27）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。d.PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合（圖28）、PM01183與放線菌素D的聯(lián)合（圖30）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用，而PM01183與絲裂霉素C的聯(lián)合（圖29）示出了強協(xié)同作用。e.PM01183與托泊替康的聯(lián)合（圖31）以及PM01183與依托泊甙的聯(lián)合（圖32）在幾乎所有的劑量比下都示出了強協(xié)同作用。f.PM01183與伏立諾他的聯(lián)合（圖33）示出了強協(xié)同作用。g.PM01183與環(huán)磷酰胺的聯(lián)合（圖34）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。h.PM01183與氮烯唑胺的聯(lián)合在75/25-70/30和40/60劑量比下示出了協(xié)同作用（圖35）。i.PM01183與替西羅莫司的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖36）。j.PM01183與厄洛替尼的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖37）。k.PM01183與aplidine的聯(lián)合在50/50-30/70劑量比下示出了協(xié)同作用（圖38）。l.PM01183與ET-743的聯(lián)合（圖39）在30/70-25/75劑量比下示出了協(xié)同作用。m.PM01183與PM02734的聯(lián)合（圖40）在75/25和40/60劑量比下示出了協(xié)同作用。n.PM01183與PM00104的聯(lián)合展示了協(xié)同作用（圖41）。實施例3.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑聯(lián)合治療人惡性黑色素瘤細胞系的效果。本研究的目的在于確定PM01183加強用于治療惡性黑色素瘤的化學(xué)治療劑的抗腫瘤活性的能力。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：順鉑、絲裂霉素C（這些化合物的原液在無菌雙蒸水中制備并在-20°C下儲存）、5-氟尿嘧啶、阿霉素、柔紅霉素、阿糖胞苷、托泊替康、依立替康、氨甲喋呤、依托泊甙、氮烯唑胺、替西羅莫司、PM02734,ET-743和PM00104（這些化合物的原液在純DMSO中制備并在-20°C下儲存）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人惡性黑色素瘤細胞系SK-MEL-2進行該試驗。在37°C下，5%CO2和95%濕度的條件下，在補充有10%牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素的最低必需培養(yǎng)基(MEME)中培養(yǎng)SK-MEL-2細胞。如實施例1中所公開的，分兩部分進行篩選：a．在第一組試驗中，將藥物暴露于SK-MEL-2腫瘤細胞系72小時后，測定每種藥物的IC50值。使用與實施例1中公開的相同的方法估算每個獨立試劑對于SK-MEL-2腫瘤細胞系的IC50值(72小時藥物暴露)，在表3中示出結(jié)果。表3：每種試劑的IC50值（摩爾濃度(M)）化合物IC50(M)化合物IC50(M)化合物IC50(M)PM011832.00E-09順鉑1.60E-045-FU7.00E-04阿糖胞苷3.89E-06氨甲喋呤1.00E-04柔紅霉素1.77E-07阿霉素3.00E-07絲裂霉素C9.00E-07托泊替康4.37E-07依立替康1.80E-05依托泊甙2.89E-06氮烯唑胺6.30E-04替西羅莫司5.00E-05ET-7432.00E-09PM027341.76E-06PM001042.00E-09b.在第二組試驗中，使用PM01183聯(lián)合上述每種試劑培養(yǎng)SK-MEL-2腫瘤細胞，使用與實施例1中描述的特定的IC50濃度相同的組合。如上所述進行細胞培養(yǎng)和細胞涂板，并且通過實施例1中公開的MTT試驗測定細胞毒效應(yīng)。根據(jù)該試驗，發(fā)現(xiàn)在SK-MEL-2人黑色素瘤細胞系中：a.PM01183與順鉑的聯(lián)合（圖42）在75/25，50/50和30/70劑量比下示出了協(xié)同作用。b.PM01183與5-氟尿嘧啶的聯(lián)合（圖43）、PM01183與阿糖胞苷的聯(lián)合（圖44）、以及PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合（圖45）示出了強協(xié)同作用。c.PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合（圖46）以及PM01183與阿霉素的聯(lián)合（圖47）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用，而PM01183與絲裂霉素C的聯(lián)合（圖48）示出了強協(xié)同作用。d.PM01183與托泊替康的聯(lián)合（圖49）、PM01183與依立替康的聯(lián)合（圖50）、以及PM01183與依托泊甙的聯(lián)合（圖51）示出了協(xié)同作用，在相同的劑量比下顯示了強協(xié)同作用。e.PM01183與氮烯唑胺的聯(lián)合示出了協(xié)同作用（圖52）。f.PM01183與替西羅莫司的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖53）。g.PM01183與ET-743的聯(lián)合（圖54）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。h.PM01183與PM02734的聯(lián)合（圖55）在25/75-50/50劑量比下示出了協(xié)同作用。i.PM01183與PM00104的聯(lián)合（圖56）在幾乎所有的劑量比下都展示了協(xié)同作用。實施例4.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑聯(lián)合治療人前列腺癌細胞系的效果。本研究的目的在于確定PM01183加強用于治療前列腺癌的化學(xué)治療劑的抗腫瘤活性的能力。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：順鉑、奧沙利鉑、絲裂霉素C（這些化合物的原液在無菌雙蒸水中制備并在-20°C下儲存）、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、多烯紫杉醇、紫杉醇、長春瑞濱、柔紅霉素、阿糖胞苷、阿霉素、放線菌素D、托泊替康、依立替康、氨甲喋呤、依托泊甙、伏立諾他、替西羅莫司、硼替佐米、厄洛替尼、氟他米特、PM02734、ET-743和PM00104（這些化合物的原液在純DMSO中制備并在-20°C下儲存）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人前列腺癌細胞系PC-3進行該試驗。在37°C下，5%CO2和95%濕度的條件下，在補充有10%牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素的羅斯韋爾公園紀念研究所培養(yǎng)基(RPMI)中培養(yǎng)PC-3細胞。如實施例1中所公開的，分兩部分進行篩選：a.在第一組試驗中，將藥物暴露于PC-3腫瘤細胞系72小時后，測定每種藥物的IC50值。使用與實施例1中公開的相同的方法估算每個獨立試劑對于PC-3腫瘤細胞系的IC50值（72小時藥物暴露），在表4中示出結(jié)果。表4：每種試劑的IC50值（摩爾濃度(M)）化合物IC50(M)化合物IC50(M)化合物IC50(M)PM011832.60E-09順鉑1.10E-04奧沙利鉑1.71E-045-FU1.00E-03阿糖胞苷4.00E-05吉西他濱4.00E-07氨甲喋呤1.20E-04多烯紫杉醇1.86E-08紫杉醇9.00E-08長春瑞濱1.00E-05柔紅霉素1.15E-06阿霉素1.48E-06絲裂霉素C1.00E-05放線菌素D1.00E-08托泊替康6.33E-07依立替康7.00E-05依托泊甙4.80E-05硼替佐米8.00E-07伏立諾他3.90E-06氟他米特4.90E-05替西羅莫司5.00E-07厄洛替尼2.33E-04ET-7438.00E-09PM027345.40E-07PM001047.10E-09b.在第二組試驗中，使用PM01183聯(lián)合上述每種試劑培養(yǎng)PC-3人腫瘤細胞，使用與實施例1中描述的特定的IC50濃度相同的組合。如上所述進行細胞培養(yǎng)和細胞涂板，并且通過實施例1中公開的MTT試驗測定細胞毒效應(yīng)。根據(jù)該試驗，發(fā)現(xiàn)在PC-3人前列腺癌細胞系中：a.PM01183與順鉑的聯(lián)合（圖57）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用，而PM01183與奧沙利鉑的聯(lián)合（圖58）示出了強協(xié)同作用。b.PM01183與5-氟尿嘧啶的聯(lián)合（圖59）以及PM01183與阿糖胞苷的聯(lián)合（圖60）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用，PM01183與吉西他濱的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖61）。最后，PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合在30/70-25/75劑量比下示出了協(xié)同作用（圖62）。c.PM01183與多烯紫杉醇的聯(lián)合（圖63）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用，而PM01183與紫杉醇的聯(lián)合（圖64）在40/60-30/70劑量比下示出了協(xié)同作用。PM01183與長春瑞濱的聯(lián)合（圖65）示出了強協(xié)同作用。d.PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合（圖66）以及PM01183與阿霉素的聯(lián)合（圖67）示出了強協(xié)同作用。PM01183與絲裂霉素C的聯(lián)合（圖68）以及PM01183與放線菌素D的聯(lián)合（圖69）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用.。e.PM01183與托泊替康的聯(lián)合（圖70）以及PM01183與依立替康的聯(lián)合（圖71）示出了強協(xié)同作用，而PM01183與依托泊甙的聯(lián)合（圖72）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。f.PM01183與硼替佐米的聯(lián)合（圖73）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。g.PM01183與伏立諾他的聯(lián)合（圖74）示出了協(xié)同作用。h.PM01183與氟他米特的聯(lián)合（圖75）在40/60-25/75劑量比下示出了協(xié)同作用。i.PM01183與替西羅莫司的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖76）。j.PM01183與厄洛替尼的聯(lián)合（圖77）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。k.PM01183與ET-743的聯(lián)合（圖78）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。l.PM01183與PM02734的聯(lián)合（圖79）在75/25-70/30和30/70劑量比下示出了協(xié)同作用。m.PM01183與PM00104的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖80）。實施例5.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑聯(lián)合治療人胰腺癌細胞系的效果。本研究的目的在于確定PM01183加強用于治療胰腺癌的化學(xué)治療劑的抗腫瘤活性的能力。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：順鉑、奧沙利鉑（這些化合物的原液在無菌雙蒸水中制備并在-20°C下儲存）、吉西他濱、柔紅霉素、阿糖胞苷、阿霉素、放線菌素D、托泊替康、依立替康、氨甲喋呤、依托泊甙、伏立諾他、替西羅莫司、硼替佐米、厄洛替尼、PM02734、ET-743和PM00104（這些化合物的原液在純DMSO中制備并在-20°C下儲存）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人胰腺癌細胞系PANC-1進行該試驗。在37°C下，5%CO2和95%濕度的條件下，在補充有10%牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素的羅斯韋爾公園紀念研究所培養(yǎng)基(RPMI)中培養(yǎng)PANC-1細胞。如實施例1中所公開的，分兩部分進行篩選：a.在第一組試驗中，將藥物暴露于PANC-1腫瘤細胞系72小時后，測定每種藥物的IC50值。使用與實施例1中公開的相同的方法估算每個獨立試劑對于PANC-1腫瘤細胞系的IC50值（72小時藥物暴露），在表5中示出結(jié)果。表5：每種試劑的IC50值（摩爾濃度(M)）化合物IC50(M)化合物IC50(M)化合物IC50(M)PM011832.80E-09順鉑1.47E-04奧沙利鉑1.84E-04阿糖胞苷9.00E-05吉西他濱1.00E-06氨甲喋呤1.00E-05柔紅霉素8.69E-07阿霉素3.45E-06放線菌素D2.20E-08托泊替康4.37E-06依立替康9.00E-05依托泊甙1.00E-05硼替佐米4.16E-07伏立諾他6.05E-06替西羅莫司1.00E-05厄洛替尼4.16E-07ET-7432.10E-08PM027349.00E-06PM001047.89E-09b.在第二組試驗中，使用PM01183聯(lián)合上述每種試劑培養(yǎng)PANC-1人腫瘤細胞，使用與實施例1中描述的特定的IC50濃度相同的組合。如上所述進行細胞培養(yǎng)和細胞涂板，并且通過實施例1中公開的MTT試驗測定細胞毒效應(yīng)。根據(jù)該試驗，發(fā)現(xiàn)在PANC-1人胰腺癌細胞系中：a.PM01183與順鉑的聯(lián)合（圖81）以及PM01183與奧沙利鉑的聯(lián)合（圖82）示出了強協(xié)同作用。b.PM01183與阿糖胞苷的聯(lián)合（圖83）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用，而PM01183與吉西他濱的聯(lián)合（圖84）以及PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合（圖85）示出了強協(xié)同作用。c.PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合（圖86）以及PM01183與阿霉素的聯(lián)合（圖87）顯示了協(xié)同作用，而PM01183與放線菌素D的聯(lián)合（圖88）在75/25和30/70-25/75劑量比下示出了協(xié)同作用。d.PM01183與托泊替康的聯(lián)合（圖89）以及PM01183與依立替康的聯(lián)合（圖90）示出了強協(xié)同作用，而PM01183與依托泊甙的聯(lián)合（圖91）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。e.PM01183與硼替佐米的聯(lián)合（圖92）在75/25-70/30和50/50劑量比下示出了協(xié)同作用。f.PM01183與伏立諾他的聯(lián)合（圖93）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。g.PM01183與替西羅莫司的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖94）。h.PM01183與厄洛替尼的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖95）。i.PM01183與ET-743的聯(lián)合（圖96）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。j.PM01183與PM02734的聯(lián)合（圖97）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。k.PM01183與PM00104的聯(lián)合在75/25和50/50劑量比下示出了協(xié)同作用（圖98）。實施例6.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑聯(lián)合治療人胃癌細胞系的效果。本研究的目的在于確定PM01183加強用于治療胃癌的化學(xué)治療劑的抗腫瘤活性的能力。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺（這些化合物的原液在無菌雙蒸水中制備并在-20°C下儲存）、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、氮烯唑胺、阿糖胞苷、阿霉素、放線菌素D、托泊替康、依立替康、氨甲喋呤、依托泊甙、伏立諾他、替西羅莫司、硼替佐米、厄洛替尼、aplidine、PM02734、ET-743和PM00104（這些化合物的原液在純DMSO中制備并在-20°C下儲存）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人胃癌細胞系HGC-27進行該試驗。在37°C下，5%CO2和95%濕度的條件下，在補充有10%牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素的Iscove改良的Dulbeco培養(yǎng)基(IDMD)中培養(yǎng)HGC-27細胞。如實施例1中所公開的，分兩部分進行篩選：a.在第一組試驗中，將藥物暴露于HGC-27腫瘤細胞系72小時后，測定每種藥物的IC50值。使用與實施例1中公開的相同的方法估算每個獨立試劑對于HGC-27腫瘤細胞系的IC50值（72小時藥物暴露），在表6中示出結(jié)果。表6：每種試劑的IC50值（摩爾濃度(M)）化合物IC50(M)化合物IC50(M)化合物IC50(M)PM011838.50E-10順鉑8.00E-05奧沙利鉑1.06E-045-FU1.00E-05阿糖胞苷5.00E-05吉西他濱5.34E-10氨甲喋呤3.30E-08紫杉醇5.00E-09長春新堿1.25E-08長春瑞濱6.50E-08柔紅霉素3.72E-07阿霉素5.40E-08放線菌素D3.74E-09托泊替康8.08E-07依立替康4.00E-06依托泊甙2.90E-06硼替佐米5.60E-09伏立諾他1.20E-06環(huán)磷酰胺1.00E-03氮烯唑胺3.46E-04替西羅莫司1.50E-07厄洛替尼7.50E-06Aplidine9.00E-09ET-7435.80E-09PM027349.50E-07PM001043.20E-09b.在第二組試驗中，使用PM01183聯(lián)合上述每種試劑培養(yǎng)HGC-27人腫瘤細胞，使用與實施例1中描述的特定的IC50濃度相同的組合。如上所述進行細胞培養(yǎng)和細胞涂板，并且通過實施例1中公開的MTT試驗測定細胞毒效應(yīng)。根據(jù)該試驗，發(fā)現(xiàn)在HGC-27人胃癌細胞系中：a.PM01183與順鉑的聯(lián)合（圖99）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用，而PM01183與奧沙利鉑的聯(lián)合（圖100）示出了強協(xié)同作用。b.PM01183與5-氟尿嘧啶的聯(lián)合（圖101）以及PM01183與阿糖胞苷的聯(lián)合（圖102）展示了協(xié)同作用,在相同劑量比下協(xié)同作用更強。PM01183與吉西他濱的聯(lián)合（圖103）以及PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合（圖104）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。c.PM01183與紫杉醇的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖105）。PM01183與長春新堿的聯(lián)合（圖106）以及PM01183與長春瑞濱的聯(lián)合（圖107）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。d.PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合（圖108）以及PM01183與放線菌素D的聯(lián)合（圖110)示出了強協(xié)同作用。PM01183與阿霉素的聯(lián)合（圖109）在75/25-60/40劑量比下展示了協(xié)同作用。e.PM01183與托泊替康的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖111）。PM01183與依立替康的聯(lián)合（圖112）在70/30-60/40和40/60劑量比下示出了協(xié)同作用，而PM01183與依托泊甙的聯(lián)合（圖113）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。f.PM01183與硼替佐米的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖114）。g.PM01183與伏立諾他的聯(lián)合（圖115）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。h.PM01183與環(huán)磷酰胺的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖116）。i.PM01183與氮烯唑胺的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖117）。j.PM01183與替西羅莫司的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖118）。k.PM01183與厄洛替尼的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖119）。l.PM01183與aplidine的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖120）。m.PM01183與ET-743的聯(lián)合（圖121）在50/50和75/25劑量比下示出了協(xié)同作用。n.PM01183與PM02734的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖122）。o.PM01183與PM00104的聯(lián)合（圖123）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。實施例7.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑聯(lián)合治療人卵巢癌細胞系的效果。本研究的目的在于確定PM01183加強用于治療卵巢癌的化學(xué)治療劑的抗腫瘤活性的能力。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、卡氯芥、絲裂霉素C（這些化合物的原液在無菌雙蒸水中制備并在-20°C下儲存）、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、多烯紫杉醇、紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、氮烯唑胺、阿糖胞苷、阿霉素、放線菌素D、托泊替康、依立替康、氨甲喋呤、依托泊甙、伏立諾他、替西羅莫司、厄洛替尼、aplidine、PM02734、ET-743和PM00104（這些化合物的原液在純DMSO中制備并在-20°C下儲存）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人卵巢癌細胞系IGROV-1進行該試驗。在37°C下，5%CO2和95%濕度的條件下，在補充有10%牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素的羅斯韋爾公園紀念研究所培養(yǎng)基(RPMI)中培養(yǎng)IGROV-1細胞。如實施例1中所公開的，分兩部分進行篩選：a.在第一組試驗中，將藥物暴露于IGROV-1腫瘤細胞系72小時后，測定每種藥物的IC50值。使用與實施例1中公開的相同的方法估算每個獨立試劑對于IGROV-1腫瘤細胞系的IC50值（72小時藥物暴露），在表7中示出結(jié)果。表7：每種試劑的IC50值（摩爾濃度(M)）化合物IC50(M)化合物IC50(M)化合物IC50(M)PM011833.20E-09順鉑7.00E-05奧沙利鉑8.50E-065-FU9.00E-05阿糖胞苷1.17E-05吉西他濱6.34E-09氨甲喋呤1.00E-04多烯紫杉醇5.01E-08紫杉醇9.50E-08長春新堿3.79E-07長春瑞濱1.39E-06柔紅霉素3.55E-07阿霉素2.59E-07放線菌素D3.29E-09絲裂霉素C3.00E-06托泊替康3.00E-07依立替康1.00E-05依托泊甙3.06E-06伏立諾他2.88E-06卡氯芥7.12E-04環(huán)磷酰胺1.00E-03氮烯唑胺3.98E-04替西羅莫司1.27E-07厄洛替尼7.91E-06Aplidine1.50E-09ET-7436.45E-09PM027343.33E-07PM001043.30E-09b.在第二組試驗中，使用PM01183聯(lián)合上述每種試劑培養(yǎng)IGROV-1人腫瘤細胞，使用與實施例1中描述的特定的IC50濃度相同的組合。如上所述進行細胞培養(yǎng)和細胞涂板，并且通過實施例1中公開的MTT試驗測定細胞毒效應(yīng)。根據(jù)該試驗，發(fā)現(xiàn)在IGROV-1人卵巢癌細胞系中：a.PM01183與順鉑的聯(lián)合（圖124）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用，而PM01183與奧沙利鉑的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖125）。b.PM01183與5-氟尿嘧啶的聯(lián)合（圖126）以及PM01183與阿糖胞苷的聯(lián)合（圖127）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。PM01183與吉西他濱的聯(lián)合（圖128）以及PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合（圖129）展示了協(xié)同作用。c.PM01183與多烯紫杉醇的聯(lián)合（圖130）、PM01183與紫杉醇（圖131）的聯(lián)合、以及PM01183與長春新堿的聯(lián)合（圖132）示出了強協(xié)同作用，而PM01183與長春瑞濱的聯(lián)合（圖133）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。d.PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合（圖134）展示了協(xié)同作用。PM01183與阿霉素的聯(lián)合（圖135）以及PM01183與放線菌素D的聯(lián)合（圖136）在幾乎所有的劑量比下都展示了協(xié)同作用，而PM01183與絲裂霉素C的聯(lián)合（圖137）在50/50和30/70-25/75劑量比下示出了協(xié)同作用。e.PM01183與托泊替康的聯(lián)合（圖138）、PM01183與依立替康的聯(lián)合（圖139）以及PM01183與依托泊甙的聯(lián)合（圖140）展示了協(xié)同作用。f.PM01183與伏立諾他的聯(lián)合（圖141）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。g.PM01183與環(huán)磷酰胺的聯(lián)合（圖142）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。h.PM01183與卡氯芥的聯(lián)合（圖143）在幾乎所有的劑量比下都展示了協(xié)同作用。i.PM01183與氮烯唑胺的聯(lián)合（圖144）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。j.PM01183與替西羅莫司的聯(lián)合展示了協(xié)同作用（圖145）。k.PM01183的聯(lián)合與厄洛替尼展示了協(xié)同作用（圖146）。l.PM01183與aplidine的聯(lián)合（圖147）在70/30-60/40劑量比下示出了協(xié)同作用。m.PM01183與ET-743的聯(lián)合（圖148）在75/25-60/40劑量比下示出了協(xié)同作用。n.PM01183與PM02734的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖149）。o.PM01183與PM00104的聯(lián)合（圖150）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。實施例8.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑聯(lián)合治療人肝細胞癌細胞系的效果。本研究的目的在于確定PM01183加強用于治療肝細胞癌的化學(xué)治療劑的抗腫瘤活性的能力。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺（這些化合物的原液在無菌雙蒸水中制備并在-20°C下儲存）、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、阿糖胞苷、阿霉素、托泊替康、依立替康、氨甲喋呤、依托泊甙、硼替佐米、厄洛替尼、ET-743和PM00104（這些化合物的原液在純DMSO中制備并在-20°C下儲存）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人肝細胞癌細胞系HepG2進行該試驗。在37°C下，5%CO2和95%濕度的條件下，在補充有10%牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素的最低必需培養(yǎng)基(MEME)中培養(yǎng)HepG2細胞。如實施例1中所公開的，分兩部分進行篩選：a.在第一組試驗中，將藥物暴露于HepG2腫瘤細胞系72小時后，測定每種藥物的IC50值。使用與實施例1中公開的相同的方法估算每個獨立試劑對于HepG2腫瘤細胞系的IC50值（72小時藥物暴露），在表8中示出結(jié)果。表8：每種試劑的IC50值（摩爾濃度(M)）化合物IC50(M)化合物IC50(M)化合物IC50(M)PM011832.50E-09順鉑5.00E-05奧沙利鉑2.80E-055-FU4.50E-06阿糖胞苷2.06E-05吉西他濱5.34E-09氨甲喋呤3.96E-08多烯紫杉醇5.00E-07紫杉醇5.70E-08長春新堿6.00E-08長春瑞濱1.02E-06柔紅霉素3.00E-07阿霉素2.00E-07托泊替康1.00E-06依立替康1.00E-06依托泊甙1.04E-05硼替佐米3.90E-07環(huán)磷酰胺1.00E-03厄洛替尼8.60E-06ET-7437.21E-09PM001043.00E-09b.在第二組試驗中，使用PM01183聯(lián)合上述每種制劑培養(yǎng)HepG2人腫瘤細胞，使用與實施例1中描述的特定的IC50濃度相同的組合。如上所述進行細胞培養(yǎng)和細胞涂板，并且通過實施例1中公開的MTT試驗測定細胞毒效應(yīng)。根據(jù)該試驗，發(fā)現(xiàn)在HepG2人肝細胞癌細胞系中：a.PM01183與順鉑的聯(lián)合（圖151）以及PM01183與奧沙利鉑（圖152）的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用。b.PM01183與5-氟尿嘧啶的聯(lián)合（圖153）在75/25、50/50和30/70的劑量比下示出了協(xié)同作用。PM01183與阿糖胞苷（圖154）的聯(lián)合、PM01183與吉西他濱的聯(lián)合（圖155)以及PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合（圖156）示出了強協(xié)同作用。c.PM01183與多烯紫杉醇的聯(lián)合（圖157）示出了強協(xié)同作用。PM01183與紫杉醇（圖158）以及PM01183與長春新堿的聯(lián)合（圖159）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用，而PM01183與長春瑞濱的聯(lián)合（圖160）在50/50和30/70-25/75劑量比下示出了協(xié)同作用。d.PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合（圖161）以及PM01183與阿霉素的聯(lián)合（圖162）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。e.PM01183與托泊替康的聯(lián)合（圖163）以及PM01183與依托泊甙的聯(lián)合（圖165）示出了強協(xié)同作用。PM01183與依立替康的聯(lián)合（圖164）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。f.PM01183與硼替佐米的聯(lián)合（圖166）在75/25-60/40劑量比下示出了協(xié)同作用。g.PM01183與環(huán)磷酰胺的聯(lián)合（圖167）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。h.PM01183與厄洛替尼的聯(lián)合（圖168）示出了強協(xié)同作用。i.PM01183與ET-743的聯(lián)合（(圖169）在60/40-50/50劑量比示出了協(xié)同作用。j.PM01183與PM00104的聯(lián)合（圖170）示出了強協(xié)同作用。實施例9.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑聯(lián)合治療人乳腺癌細胞系的效果。本研究的目的在于確定PM01183加強用于治療乳腺癌的化學(xué)治療劑的抗腫瘤活性的能力。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、卡氯芥、絲裂霉素C（這些化合物的原液在無菌雙蒸水中制備并在-20°C下儲存）、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、氮烯唑胺、阿糖胞苷、阿霉素、放線菌素D、托泊替康、依立替康、氨甲喋呤、依托泊甙、伏立諾他、替西羅莫司、厄洛替尼、它莫西芬、PM02734、ET-743和PM00104（這些化合物的原液在純DMSO中制備并在-20°C下儲存）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人乳腺癌細胞系MDA-MB-231進行該試驗。在37°C下，5%CO2和95%濕度的條件下，在補充有10%牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)MDA-MB-231細胞。如實施例1中所公開的，分兩部分進行篩選：a.在第一組試驗中，將藥物暴露于MDA-MB-231腫瘤細胞系72小時后，測定每種藥物的IC50值。使用與實施例1中公開的相同的方法估算每個獨立試劑對于MDA-MB-231腫瘤細胞系的IC50值（72小時藥物暴露），在表9中示出結(jié)果。表9：每種試劑的IC50值（摩爾濃度(M)）化合物IC50(M)化合物IC50(M)化合物IC50(M)PM011833.50E-09順鉑1.53E-04奧沙利鉑1.08E-045-FU9.00E-05阿糖胞苷9.57E-06吉西他濱8.50E-09氨甲喋呤5.94E-06多烯紫杉醇2.50E-09紫杉醇8.50E-09長春新堿5.00E-08長春瑞濱1.20E-05柔紅霉素3.70E-07阿霉素6.00E-07放線菌素D4.54E-10絲裂霉素C2.00E-06托泊替康1.66E-07依立替康8.50E-06依托泊甙4.80E-06伏立諾他1.70E-06環(huán)磷酰胺1.00E-03卡氯芥9.00E-04氮烯唑胺1.92E-05它莫西芬1.30E-05替西羅莫司1.20E-05厄洛替尼1.00E-04ET-7432.00E-09PM027342.80E-06PM001041.00E-09b.在第二組試驗中，使用PM01183聯(lián)合上述每種試劑培養(yǎng)MDA-MB-231人腫瘤細胞，使用與實施例1中描述的特定的IC50濃度相同的組合。如上所述進行細胞培養(yǎng)和細胞涂板，并且通過實施例1中公開的MTT試驗測定細胞毒效應(yīng)。根據(jù)該試驗，發(fā)現(xiàn)在MDA-MB-231人乳腺癌細胞系中：a.PM01183與順鉑（圖171）的聯(lián)合以及PM01183與奧沙利鉑（圖172）的聯(lián)合示出了協(xié)同作用。b.PM01183與5-氟尿嘧啶（圖173）的聯(lián)合在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。PM01183與阿糖胞苷（圖174）的聯(lián)合以及PM01183與吉西他濱（圖175）的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用，而PM01183與氨甲喋呤（圖176）的聯(lián)合在75/25-70/30和50/50劑量比下示出了協(xié)同作用。c.PM01183與多烯紫杉醇（圖177）的聯(lián)合以及PM01183與紫杉醇（圖178）的聯(lián)合示出了協(xié)同作用。PM01183與長春新堿（圖179）聯(lián)合在75/25和50/50劑量比下，示出了協(xié)同作用，而PM01183與長春瑞濱（圖180）的聯(lián)合在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。d.PM01183與柔紅霉素（圖181）的聯(lián)合以及PM01183與絲裂霉素C（圖184）的聯(lián)合在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。PM01183與阿霉素的聯(lián)合（圖182）示出了強協(xié)同作用，PM01183與放線菌素D的聯(lián)合（圖183）示出了協(xié)同作用。e.PM01183與托泊替康的聯(lián)合（圖185）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。PM01183與依立替康的聯(lián)合（圖186）和PM01183與依托泊甙的聯(lián)合（圖187）展示了協(xié)同作用。f.PM01183與伏立諾他（圖188）的聯(lián)合，在75/25和50/50-40/60劑量比下，示出了協(xié)同作用。g.PM01183與環(huán)磷酰胺的聯(lián)合（圖189）示出了強協(xié)同作用。h.PM01183與卡氯芥的聯(lián)合（圖190）在幾乎所有的劑量比下都展示了協(xié)同作用。i.PM01183與氮烯唑胺的聯(lián)合（圖191）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。j.PM01183與它莫西芬的聯(lián)合（圖192）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。k.PM01183與替西羅莫司的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖193）。l.PM01183與厄洛替尼的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖194）。m.PM01183與ET-743的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖195）。n.PM01183與PM02734的聯(lián)合（圖196）在幾乎所有的劑量比下都展示了協(xié)同作用。o.PM01183與PM00104的聯(lián)合（圖197）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。實施例10.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑聯(lián)合治療人結(jié)腸直腸癌細胞系的效果。本研究的目的在于確定PM01183加強用于治療結(jié)腸直腸癌的化學(xué)治療劑的抗腫瘤活性的能力。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C（這些化合物的原液在無菌雙蒸水中制備并在-20°C下儲存）、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、多烯紫杉醇、長春瑞濱、柔紅霉素、氮烯唑胺、阿糖胞苷、阿霉素、放線菌素D、托泊替康、依立替康、依托泊甙、伏立諾他、硼替佐米、替西羅莫司、厄洛替尼、PM02734和aplidine（這些化合物的原液在純DMSO中制備并在-20°C下儲存）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人結(jié)腸癌細胞系HT-29進行該試驗。在37°C下，5%CO2和95%濕度的條件下，在補充有10%牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)HT-29細胞。如實施例1中所公開的，分兩部分進行篩選：a.在第一組試驗中，將藥物暴露于HT-29腫瘤細胞系72小時后，測定每種藥物的IC50值。使用與實施例1中公開的相同的方法估算每個獨立試劑對于HT-29腫瘤細胞系的IC50值（72小時藥物暴露），在表10中示出結(jié)果。表10：每種試劑的IC50值（摩爾濃度(M)）化合物IC50(M)化合物IC50(M)化合物IC50(M)PM011833.70E-09順鉑2.20E-04奧沙利鉑1.03E-045-FU9.00E-06阿糖胞苷7.80E-06吉西他濱4.00E-07多烯紫杉醇3.20E-10長春瑞濱3.00E-08柔紅霉素5.32E-07阿霉素9.00E-07放線菌素D3.27E-09絲裂霉素C2.00E-06托泊替康3.28E-07依立替康9.00E-06依托泊甙5.44E-06硼替佐米6.15E-09伏立諾他2.76E-06環(huán)磷酰胺1.00E-03氮烯唑胺2.47E-05替西羅莫司3.50E-06厄洛替尼2.56E-05Aplidine1.76E-09PM027342.14E-07b.在第二組試驗中，使用PM01183聯(lián)合上述每種試劑培養(yǎng)HT-29人腫瘤細胞，使用與實施例1中描述的特定的IC50濃度相同的組合。如上所述進行細胞培養(yǎng)和細胞涂板，并且通過實施例1中公開的MTT試驗測定細胞毒效應(yīng)。根據(jù)該試驗，發(fā)現(xiàn)在HT-29人結(jié)腸癌細胞系中：a.PM01183與順鉑的聯(lián)合（圖198）在75/25-70/30劑量比下示出了協(xié)同作用，而PM01183與奧沙利鉑的聯(lián)合（圖199）示出了強協(xié)同作用。b.PM01183與5-氟尿嘧啶的聯(lián)合（圖200）以及PM01183與吉西他濱的聯(lián)合（圖202）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用，PM01183與阿糖胞苷的聯(lián)合（圖201）示出了強協(xié)同作用。c.PM01183與多烯紫杉醇的聯(lián)合（圖203）在50/50和75/25劑量比下展示了協(xié)同作用，而PM01183與長春瑞濱的聯(lián)合（圖204）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。d.PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合（圖205）以及PM01183與絲裂霉素C的聯(lián)合（圖208）示出了強協(xié)同作用。PM01183與阿霉素的聯(lián)合（圖206）以及PM01183與放線菌素D的聯(lián)合（圖207）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。e.PM01183與托泊替康的聯(lián)合（圖209）以及PM01183與依托泊甙的聯(lián)合（圖211）示出了強協(xié)同作用。PM01183與依立替康的聯(lián)合（圖210）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。f.PM01183與硼替佐米的聯(lián)合（圖212）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。g.PM01183與伏立諾他的聯(lián)合（圖213）展示了協(xié)同作用。h.PM01183與環(huán)磷酰胺的聯(lián)合（圖214）在40/60-25/75劑量比下示出了協(xié)同作用。i.PM01183與氮烯唑胺的聯(lián)合（圖215）示出了強協(xié)同作用。j.PM01183與替西羅莫司的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖216）。k.PM01183與厄洛替尼的聯(lián)合在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用（圖217）。l.PM01183與aplidine的聯(lián)合（圖218）在40/60-25/75劑量比下示出了協(xié)同作用。m.PM01183與PM02734（圖219）的聯(lián)合在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。實施例11.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑聯(lián)合治療人腎臟癌細胞系的效果。本研究的目的在于確定PM01183加強用于治療腎癌的化學(xué)治療劑的抗腫瘤活性的能力。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：順鉑、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C（這些化合物的原液在無菌雙蒸水中制備并在-20°C下儲存）、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、氨甲喋呤、多烯紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、氮烯唑胺、阿糖胞苷、阿霉素、放線菌素D、托泊替康、依立替康、依托泊甙、伏立諾他、厄洛替尼、PM02734、ET-743、PM00104和aplidine（這些化合物的原液在純DMSO中制備并在-20°C下儲存）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人腎臟癌細胞系RXF-393進行該試驗。在37°C下，5%CO2和95%濕度的條件下，在補充有10%牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素的羅斯韋爾公園紀念研究所培養(yǎng)基(RPMI)中培養(yǎng)RXF-393細胞。如實施例1中所公開的，分兩部分進行篩選：a.在第一組試驗中，將藥物暴露于RXF-393腫瘤細胞系72小時后，測定每種藥物的IC50值。使用與實施例1中公開的相同的方法估算每個獨立試劑對于RXF-393腫瘤細胞系的IC50值（72小時藥物暴露），并在表11中示出結(jié)果。表11：每種試劑的IC50值（摩爾濃度(M)）化合物IC50(M)化合物IC50(M)化合物IC50(M)PM011835.00E-09順鉑6.67E-055-FU3.00E-04阿糖胞苷5.00E-05吉西他濱5.00E-07氨甲喋呤1.75E-04多烯紫杉醇5.94E-10長春新堿1.73E-08長春瑞濱8.50E-06柔紅霉素6.20E-07阿霉素8.00E-07放線菌素D7.09E-10絲裂霉素C9.00E-06托泊替康3.93E-07依立替康1.40E-05依托泊甙2.00E-05伏立諾他4.10E-06環(huán)磷酰胺1.00E-03氮烯唑胺7.94E-04厄洛替尼4.80E-06Aplidine1.50E-09ET-7439.60E-09PM027345.00E-06PM001045.40E-09b.在第二組試驗中，使用PM01183聯(lián)合上述每種制劑培養(yǎng)RXF-393人腫瘤細胞，使用與實施例1中描述的特定的IC50濃度相同的組合。如上所述進行細胞培養(yǎng)和細胞涂板，并且通過實施例1中公開的MTT試驗測定細胞毒效應(yīng)。根據(jù)該試驗，發(fā)現(xiàn)在RXF-393人腎臟癌細胞系中：a.PM01183與順鉑的聯(lián)合（圖220）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。b.PM01183與5-氟尿嘧啶的聯(lián)合（圖221）、PM01183與阿糖胞苷（圖222）的聯(lián)合、PM01183與吉西他濱的聯(lián)合（圖223）、以及PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合（圖224）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。c.PM01183與多烯紫杉醇的聯(lián)合（圖225）、PM01183與長春新堿的聯(lián)合（圖226）以及PM01183與長春瑞濱的聯(lián)合（圖227）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。d.PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合（圖228）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。PM01183與阿霉素的聯(lián)合（圖229）75/25-60/40劑量比下示出了協(xié)同作用，而PM01183與放線菌素D的聯(lián)合（圖230）在75/25-70/30和30/70劑量比下示出了協(xié)同作用。PM01183與絲裂霉素C的聯(lián)合（圖231）示出了強協(xié)同作用。e.PM01183與托泊替康的聯(lián)合（圖232）示出了強協(xié)同作用。PM01183與依立替康的聯(lián)合（圖233）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用，而PM01183與依托泊甙的聯(lián)合（圖234）在75/25和40/60-30/70劑量比下示出了協(xié)同作用。f.PM01183與伏立諾他的聯(lián)合（圖235）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。g.PM01183與環(huán)磷酰胺的聯(lián)合（圖236）在75/25-70/30和25/75劑量比下示出了協(xié)同作用。h.PM01183與氮烯唑胺的聯(lián)合（圖237）在60/40-50/50劑量比下示出了協(xié)同作用。i.PM01183與厄洛替尼的聯(lián)合示出了強協(xié)同作用（圖238）。j.PM01183與aplidine的聯(lián)合（圖239）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。k.PM01183與ET-743的聯(lián)合（圖240）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。l.PM01183與PM02734的聯(lián)合（圖241）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。m.PM01183與PM00104的聯(lián)合（圖242）示出了強協(xié)同作用。實施例12.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑聯(lián)合治療人成膠質(zhì)細胞瘤細胞系的效果。本研究的目的在于確定PM01183加強用于治療成膠質(zhì)細胞瘤的化學(xué)治療劑的抗腫瘤活性的能力。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：順鉑、奧沙利鉑（這些化合物的原液在無菌雙蒸水中制備并在-20°C下儲存）、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、多烯紫杉醇、長春新堿、柔紅霉素、氮烯唑胺、阿霉素、托泊替康、依立替康、氨甲喋呤、依托泊甙、伏立諾他、替西羅莫司、硼替佐米、厄洛替尼、PM02734、ET-743和aplidine（這些化合物的原液在純DMSO中制備并在-20°C下儲存）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人成膠質(zhì)細胞瘤細胞系U87-MG進行該試驗。在37°C下，5%CO2和95%濕度的條件下，在補充有10%牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素的最低必需培養(yǎng)基(MEME)中培養(yǎng)U87-MG細胞。如實施例1中所公開的，分兩部分進行篩選：a．在第一組試驗中，將藥物暴露于U87-MG腫瘤細胞系72小時后，測定每種藥物的IC50值。使用與實施例1中公開的相同的方法估算每個獨立試劑對于U87-MG腫瘤細胞系的IC50值（72小時藥物暴露），并在表12中示出結(jié)果。表12：每種試劑的IC50值（摩爾濃度(M)）化合物IC50(M)化合物IC50(M)化合物IC50(M)PM011834.50E-09順鉑4.40E-05奧沙利鉑1.90E-045-FU1.00E-03吉西他濱4.50E-07氨甲喋呤5.00E-05多烯紫杉醇1.00E-07長春新堿1.00E-07柔紅霉素2.84E-07阿霉素3.00E-07托泊替康7.50E-07依立替康7.54E-06依托泊甙1.85E-05硼替佐米4.00E-07伏立諾他1.60E-05氮烯唑胺7.00E-04替西羅莫司3.50E-06厄洛替尼1.49E-04Aplidine3.80E-09ET-7435.00E-09PM027344.08E-06b.在第二組試驗中，使用PM01183聯(lián)合上述每種試劑培養(yǎng)U87-MG人腫瘤細胞，使用與實施例1中描述的特定的IC50濃度相同的組合。如上所述進行細胞培養(yǎng)和細胞涂板，并且通過實施例1中公開的MTT試驗測定細胞毒效應(yīng)。根據(jù)該試驗，發(fā)現(xiàn)在U87-MG人成膠質(zhì)細胞瘤細胞系中：a.PM01183與順鉑的聯(lián)合（圖243）在70/30和50/50劑量比下示出了協(xié)同作用，而PM01183與奧沙利鉑的聯(lián)合（圖244）示出了強協(xié)同作用。b.PM01183與5-氟尿嘧啶的聯(lián)合（圖245）以及PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合（圖247）展示了協(xié)同作用。PM01183與吉西他濱的聯(lián)合（圖246）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。c.PM01183與多烯紫杉醇的聯(lián)合（圖248）以及PM01183與長春新堿的聯(lián)合（圖249）示出了強協(xié)同作用。d.PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合（圖250）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用，而PM01183與阿霉素的聯(lián)合（圖251）在75/25和60/40劑量比下示出了協(xié)同作用。e.PM01183與托泊替康的聯(lián)合（圖252）以及PM01183與依托泊甙的聯(lián)合（圖254）示出了強協(xié)同作用。PM01183與依立替康的聯(lián)合（圖253）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用.f.PM01183與硼替佐米的聯(lián)合（圖255）在幾乎所有的劑量比下都示出了協(xié)同作用。g.PM01183與伏立諾他的聯(lián)合（圖256）示出了強協(xié)同作用。h.PM01183與氮烯唑胺的聯(lián)合（圖257）展示了協(xié)同作用。i.PM01183與替西羅莫司的聯(lián)合（圖258）在50/50和30/70劑量比下示出了協(xié)同作用。j.PM01183與厄洛替尼的聯(lián)合（圖259）在40/60-25/75劑量比下示出了協(xié)同作用。k.PM01183與aplidine的聯(lián)合（圖260）在50/50-25/75劑量比下示出了協(xié)同作用。m.PM01183與ET-743的聯(lián)合（圖261）示出了強協(xié)同作用。l.PM01183與PM02734的聯(lián)合（圖262）示出了強協(xié)同作用。實施例13.體內(nèi)研究以確定PM01183與紫杉醇、長春瑞濱和阿霉素的聯(lián)合在人卵巢腫瘤異種移植中的效果。這些研究的目的在于通過使用人卵巢癌異種移植模型，評估PM01183加強紫杉醇、長春瑞濱和阿霉素的抗腫瘤活性的能力。在所有的試驗中使用雌性無胸腺裸鼠（HarlanLaboratoriesModels,S.L.(西班牙巴塞羅那））。動物被安置在獨立通風籠，每籠多達10只，12小時光-暗循環(huán)，21-23°C下，濕度40-60%。允許這些小鼠自由攝入輻照標準的嚙齒動物的食物和無菌水。在使用腫瘤細胞懸浮液進行腫瘤移植之前，至少使動物適應(yīng)5天。在這些研究中使用的腫瘤模型是A2780細胞系，其從歐洲細胞保藏中心（ECACCn°93112519）獲得。A2780細胞在37°C，5%CO2條件下，RPMI-1640培養(yǎng)基中生長。使用26G針頭和1cc注射器，對每只動物在右側(cè)腹皮下進行下植入含有1x107個A2780細胞（在PM01183和阿霉素以及PM01183和長春瑞濱研究中，該細胞來自體外第5代，在PM01183和紫杉醇研究中，該細胞來自體外第9代）的0.05ml的50%基質(zhì)膠和50%無血清培養(yǎng)基、不含抗生素的懸浮液。使用數(shù)顯卡尺(FowlerSylvac,S235PAT)對腫瘤尺寸進行測定。由二維腫瘤尺寸，使用長橢球體積的計算公式以估算腫瘤體積(mm3)：腫瘤體積(mm3)=[LxW2]÷2，其中L是腫瘤的長度，其是以mm表示的最長的直徑，并且W是腫瘤的寬度，其是以mm表示的最短的直徑。假定單位密度，將體積轉(zhuǎn)換為重量（即，1mm3=1mg）。從治療的第一天（0天）開始，每周測量腫瘤體積和動物體重2-3次。通過檢測體重變化、臨床癥狀以及注射部位的局部損傷的跡象評估治療的耐受性。在PM01183與紫杉醇的聯(lián)合試驗中，當腫瘤的體積達到大約195mm3時，在PM01183與長春瑞濱的聯(lián)合試驗中，當腫瘤的體積達到大約158mm3時，以及在PM01183與阿霉素的聯(lián)合試驗中，當腫瘤的體積達到大約163.5mm3時，根據(jù)體重小鼠被隨機分配到治療組和對照組中(N=5-7/組)，并通過NewLab腫瘤學(xué)軟件（2.25.06.00版）測量腫瘤體積。PM01183以裝有凍干PM01183餅的小瓶的形式提供，然后用輸液用水重新獲得0.2mg/mL的濃度。在5%注射用葡糖糖溶液中進一步稀釋PM01183原液，直到達到配制制劑的濃度。阿霉素以含有鹽酸阿霉素的固體粉末形式提供，其在0.9%的鹽溶液中重新獲得。長春瑞濱以溶液形式提供，其通過在0.9%的鹽溶液中稀釋產(chǎn)物獲得。紫杉醇以溶液形式提供，其通過在5%的注射用葡糖糖溶液中稀釋產(chǎn)物至目標終濃度而獲得。在這些實驗中，PM01183和紫杉醇、PM01183和長春瑞濱以及PM01183和阿霉素的治療、以及安慰劑都通過靜脈施用，每周一次，連續(xù)兩周，分別在第0天和第7天進行。劑量水平組或者以單劑量施用或者以聯(lián)合劑量施用。比較治療組（T）的平均腫瘤體積與對照組（T/Cx100%）的平均腫瘤體積，從而評估抗腫瘤效果。此外，當聯(lián)合組的響應(yīng)大于作為單獨試劑（單一療法）以與聯(lián)合治療相同的方案和劑量進行施用的最佳活性劑的最佳響應(yīng)時，確定為增強效應(yīng)。最后，定量測定藥物相互作用程度的聯(lián)合指數(shù)(CI)，其通過受治療影響的分數(shù)獲得，每個試驗組在最后一天（PM01183和紫杉醇聯(lián)合研究、PM01183和阿霉素聯(lián)合研究的第10天、PM01183和長春瑞濱聯(lián)合研究的第9天）使用中效原理(ChouT.C.Pharmacol.Rev.2006,58,621-681)的測量結(jié)果為Fa（定義為1–T/C）。表13記錄了單獨施用PM01183和紫杉醇，以及每個劑量水平聯(lián)合施用獲得的T/C%值，并且圖263示出了使用安慰劑、PM01183、紫杉醇和相應(yīng)的各組以兩者最高劑量比的聯(lián)合治療的小鼠體內(nèi)A2780腫瘤的腫瘤體積評估值。表13安慰劑：含有100mg蔗糖、6.8mg磷酸二氫鉀、適量的pH3.8-4.5磷酸的凍干餅，其使用1mL的輸液用水重新獲得。表14記錄了單獨施用PM01183和長春瑞濱，以及每個劑量水平聯(lián)合施用獲得的T/C%值，并且圖264示出了使用安慰劑、PM01183、長春瑞濱和相應(yīng)的各組以兩者最高劑量比的聯(lián)合治療的小鼠體內(nèi)A2780腫瘤的腫瘤體積評估值。表14安慰劑：如表13中所公開的。表15記錄了單獨施用PM01183和阿霉素，以及每個劑量水平聯(lián)合施用獲得的T/C%值，并且圖263示出了使用安慰劑、PM01183、阿霉素和相應(yīng)的各組以兩者最高劑量比的聯(lián)合治療的小鼠體內(nèi)A2780腫瘤的腫瘤體積評估值。表15安慰劑：如表13中所公開的。根據(jù)這些實驗發(fā)現(xiàn)：a.PM01183和紫杉醇的聯(lián)合治療對于抑制A2780卵巢癌細胞的生長是有效的，與對照組相比，具有統(tǒng)計上顯著的腫瘤減?。≒<0.01），在兩個高劑量組中，T/C值為9.2%和22.6%（第10天）。此外，與在該實驗中更具活性的單獨試劑（劑量為25mg/kg和18.75mg/kg的紫杉醇）相比，PM01183和紫杉醇的組合產(chǎn)生更低的T/C值。具體地，組合（25mg/kg紫杉醇+0.18mg/kgPM01183）對單獨的紫杉醇（25mg/kg紫杉醇）的TC(%)值為28.8對42.9（第5天）、20.9對34.0（第7天）和9.2對19.8（第10天），并且，組合（18.75mg/kg紫杉醇+0.135mg/kgPM01183）對單獨的紫杉醇（18.75mg/kg紫杉醇）的TC(%)值為37.1對43.2（第5天），36.0對41.5（第7天）和22.6對31.1（第10天）。因此，當PM01183與紫杉醇聯(lián)合施用時，可觀察到明顯增強的抗腫瘤活性。此外，基于中效原理，PM01183和紫杉醇的聯(lián)合施用的結(jié)果是CI值低于1（Fa高于0.8），這表明在患有卵巢癌A2780異種移植腫瘤的小鼠中，它們的聯(lián)合具有協(xié)同作用。b.PM01183和長春瑞濱的聯(lián)合治療對于抑制A2780卵巢癌細胞的生長是有效的，與對照組相比，具有統(tǒng)計上顯著的腫瘤減小（P<0.01），在兩個高劑量組中，T/C值為8.6%和26.8%（第9天）。此外，與在該實驗中更具活性的單獨試劑（劑量為16mg/kg和12mg/kg的長春瑞濱）相比，PM01183和長春瑞濱的聯(lián)合產(chǎn)生更低的T/C值。具體地，組合（16mg/kg長春瑞濱+0.18mg/kgPM01183）對單獨的長春瑞濱（16mg/kg長春瑞濱）的TC(%)值為10.9對20.8（第5天）、10.6對24.5（第7天）和8.6對20.0（第9天），并且，組合（12mg/kg長春瑞濱+0.135mg/kgPM01183）對單獨的長春瑞濱（12mg/kg長春瑞濱）的TC(%)值為29.6對39.1（第5天），31.2對43（第7天）和26.8對36.1（第9天）。因此，當PM01183與長春瑞濱聯(lián)合施用時，可觀察到明顯增強的抗腫瘤活性。此外，基于中效原理，PM01183和長春瑞濱的聯(lián)合施用的結(jié)果是CI值為0.75（Fa等于0.97），這表明在患有卵巢癌A2780異種移植腫瘤的小鼠中，它們的聯(lián)合具有協(xié)同作用。c.PM01183和阿霉素的聯(lián)合治療對于抑制A2780卵巢癌細胞的生長是有效的，與對照組相比，具有統(tǒng)計上顯著的腫瘤減?。≒<0.01），在兩個高劑量組中，T/C值為21.1%和44.9%（第10天）。此外，與在該實驗中更具活性的單獨試劑（劑量為8mg/kg的阿霉素）相比，PM01183和阿霉素的聯(lián)合產(chǎn)生更低的T/C值。具體地，組合（8mg/kg阿霉素+0.18mg/kgPM01183）對單獨的阿霉素（8mg/kg阿霉素）的TC(%)值為32.6對49.8（第5天）、30.3對48.1（第7天）和21.1對39.4（第10天）。因此，當PM01183與阿霉素聯(lián)合施用時，可觀察到明顯增強的抗腫瘤活性。此外，基于中效原理，PM01183和阿霉素的聯(lián)合施用的結(jié)果是CI值低于1（Fa高于0.8），這表明在患有卵巢癌A2780異種移植腫瘤的小鼠中，它們的聯(lián)合具有協(xié)同作用。實施例14.體內(nèi)研究以確定PM01183與順鉑和5-氟尿嘧啶的聯(lián)合在人胃腫瘤異種移植中的效果。這些研究的目的在于通過使用人胃腫瘤異種移植模型，評估PM01183加強順鉑和5-氟尿嘧啶的抗腫瘤活性的能力。在所有的試驗中使用雌性無胸腺裸鼠（HarlanLaboratoriesModels,S.L.（西班牙巴塞羅那））。動物被安置在獨立通風籠，每籠多達10只，12小時光-暗循環(huán)，21-23°C下，濕度40-60%。允許這些小鼠自由攝入輻照標準的嚙齒動物的食物和無菌水。在使用腫瘤細胞懸浮液進行腫瘤移植之前，至少使動物適應(yīng)5天。在這些研究中使用的腫瘤模型是HGC-27細胞系，其從歐洲細胞保藏中心(ECACCn°94042256)獲得。HGC-27細胞在37°C，5%CO2條件下，在Iscove改良的Dulbeco培養(yǎng)基(IDMD)中生長。使用26G針頭和1cc注射器，對每只動物在右側(cè)腹皮下植入含有5x106HGC-27細胞（在PM01183和順鉑的研究中，為體外第4代，在PM01183和5-氟尿嘧啶的研究中，為體外第6代）的0.05ml的50%基質(zhì)膠和50%無血清培養(yǎng)基，不含抗生素的懸浮液。根據(jù)實施例13中公開的方法進行腫瘤測量和治療耐受性測定。在PM01183與順鉑的聯(lián)合試驗中，當腫瘤的體積達到大約165.5mm3時，以及在PM01183與5-氟尿嘧啶的聯(lián)合試驗中，當腫瘤的體積達到大約170mm3時，根據(jù)體重小鼠被隨機分配到治療組和對照組中（N=5-7/組），并通過NewLab腫瘤學(xué)軟件（2.25.06.00版）測量腫瘤體積。PM01183以裝有凍干PM01183餅的小瓶形式提供，然后用輸液用水重新獲得0.2mg/mL的濃度。在5%注射用葡糖糖溶液中進一步稀釋PM01183原液，直到達到配制制劑的濃度。順鉑和5-氟尿嘧啶以溶液形式提供，其通過在0.9%的注射用鹽溶液中稀釋產(chǎn)物至目標終濃度而獲得。在這些實驗中，PM01183和順鉑以及PM01183和5-氟尿嘧啶的治療、以及安慰劑都通過靜脈施用，每周一次，連續(xù)兩周，分別在第0天和第7天進行。劑量水平組或者以單劑量施用或者以聯(lián)合劑量施用。比較治療組（T）的平均腫瘤體積與對照組（T/Cx100%）的平均腫瘤體積，從而評估抗腫瘤效果。另外，使用實施例13所公開的方法確定增強作用和聯(lián)合指數(shù)（CI）。表16記錄了單獨施用PM01183和順鉑，以及每個劑量水平聯(lián)合施用獲得的T/C%值，并且圖266示出了使用安慰劑、PM01183、順鉑和相應(yīng)的各組以兩者最高劑量比的聯(lián)合治療的小鼠體內(nèi)HGC-27腫瘤的腫瘤體積評估值。表16安慰劑：如表13中所公開的。表17記錄了單獨施用PM01183和5-氟尿嘧啶，以及每個劑量水平聯(lián)合施用獲得的T/C%值，并且圖267示出了使用安慰劑、PM01183、5-氟尿嘧啶和相應(yīng)的各組以兩者最高劑量比的聯(lián)合治療的小鼠體內(nèi)HGC-27腫瘤的腫瘤體積評估值。表17安慰劑：如表13中所公開的。根據(jù)這些實驗發(fā)現(xiàn)：a.PM01183和順鉑的聯(lián)合治療對于抑制HGC-27胃癌細胞的生長是有效的，與對照組相比，具有統(tǒng)計上顯著的腫瘤減?。≒<0.01），在兩個高劑量組中，T/C值為4.6%和9.8%（第14天）。此外，與在該實驗中更具活性的單獨試劑（劑量為0.18mg/kg和0.135mg/kg的PM01183）相比，PM01183和順鉑的聯(lián)合產(chǎn)生更低的T/C值。具體地，組合（6mg/kg順鉑+0.18mg/kgPM01183）對單獨的PM01183（0.18mg/kgPM01183）的TC(%)值為12.9對33.5（第10天）、7.6對24.3（第12天）和4.6對24.3（第14天），并且，組合（4.5mg/kg順鉑+0.135mg/kgPM01183）對PM01183單獨（0.135mg/kgPM01183）的TC(%)值為17.3對39.3（第10天）、12.1對37.1（第12天）和9.8對38.3（第14天）。因此，當PM01183與紫杉醇聯(lián)合施用時，可觀察到明顯增強的抗腫瘤活性。此外，基于中效原理，PM01183和順鉑的聯(lián)合施用的結(jié)果是CI值低于1（Fa高于0.8），這表明在患有胃癌HGC-27異種移植腫瘤的小鼠中，它們的聯(lián)合具有協(xié)同作用。b.PM01183和5-氟尿嘧啶的聯(lián)合治療對于抑制HGC-27胃癌細胞的生長是有效的，與對照組相比，具有統(tǒng)計上顯著的腫瘤減?。≒<0.01），在兩個高劑量組中，T/C值為22.0%和51.1%（第14天）。此外，與在該實驗中與更具活性的單獨試劑（劑量為0.18mg/kg的PM01183）相比，PM01183和5-氟尿嘧啶的聯(lián)合產(chǎn)生更低的T/C值。具體地，組合（50mg/kg5-氟尿嘧啶+0.18mg/kgPM01183）對單獨的PM01183（0.18mg/kgPM01183）的TC(%)值為35.9對43.3（第7天）、31.5對41.0（第9天）、25.3對33.0（第12天）和22.0對29.2（第14天）。因此，當PM01183與5-氟尿嘧啶聯(lián)合施用時，可觀察到明顯增強的抗腫瘤活性。此外，基于中效原理，PM01183和5-氟尿嘧的聯(lián)合施用的結(jié)果是CI值為0.78（Fa等于0.97），這表明在患有胃癌HGC-27異種移植腫瘤的小鼠中，它們的聯(lián)合具有協(xié)同作用。實施例15.體內(nèi)研究以確定PM01183與吉西他濱的聯(lián)合在人胰腺腫瘤異種移植中的效果。這些研究的目的在于通過使用人胰腺癌異種移植模型，評估PM01183加強吉西他濱的抗腫瘤活性的能力。在所有的試驗中使用雌性無胸腺裸鼠（HarlanLaboratoriesModels,S.L.（西班牙巴塞羅那））。動物被安置在獨立通風籠，每籠多達10只，12小時光-暗循環(huán)，21-23°C下，濕度40-60%。允許這些小鼠自由攝入輻照標準的嚙齒動物的食物和無菌水。在使用腫瘤細胞懸浮液進行腫瘤移植之前，至少使動物適應(yīng)5天。在這些研究中使用的腫瘤模型是SW1990細胞系，其從美國菌種保藏中心（ATCC:CRL-2172TM）獲得。SW1990細胞在37°C，5%CO2條件下，在RPMI-1640培養(yǎng)基(IDMD)中生長。使用26G針頭和1cc注射器，對每只動物在右側(cè)腹皮下植入含有5x106SW1990細胞（該細胞來自體外第12代）的0.05ml的50%基質(zhì)膠和50%無血清培養(yǎng)基，不含抗生素的懸浮液。根據(jù)實施例13中公開的方法進行腫瘤測量和治療耐受性測定。當腫瘤的體積達到大約210mm3時，根據(jù)體重，小鼠被隨機分配到治療組和對照組中（N=5-7/組），并通過NewLab腫瘤學(xué)軟件（2.25.06.00版）測量腫瘤體積。PM01183以裝有凍干PM01183餅的小瓶形式提供，然后用輸液用水重新獲得0.2mg/mL的濃度。在5%注射用葡糖糖溶液中進一步稀釋PM01183原液，直到達到配制制劑的濃度。吉西他濱以溶液形式提供，其通過0.9%的注射用鹽溶液重新獲得至濃度為40mg/ml的原液。吉西他濱原液進一步使用0.9%的注射用鹽溶液稀釋到目標終濃度。在這些實驗中，PM01183和吉西他濱的治療、以及安慰劑都通過靜脈施用，每周一次，連續(xù)三周，分別在第0天、第7天和第14天進行。劑量水平組或者以單劑量施用或者以聯(lián)合劑量施用。比較治療組（T）的平均腫瘤體積與對照組（T/Cx100%）的平均腫瘤體積，從而評估抗腫瘤效果。另外，使用實施例13所公開的方法確定增強作用和聯(lián)合指數(shù)。表18記錄了單獨施用PM01183和吉西他濱，以及每個劑量水平聯(lián)合施用獲得的T/C%值，并且圖268示出了使用安慰劑、PM01183、吉西他濱和相應(yīng)的各組以兩者最高劑量比聯(lián)合治療的小鼠體內(nèi)SW199腫瘤的腫瘤體積評估值。表18安慰劑：如表13中所公開的。表18(續(xù))安慰劑：如表13中所公開的。根據(jù)這些試驗發(fā)現(xiàn):a.PM01183和吉西他濱的聯(lián)合治療對于抑制SW1990胰腺癌細胞的生長是有效的，與對照組相比，具有統(tǒng)計上顯著的腫瘤減小（P<0.01），在兩個高劑量組中，T/C值為22.7%和25.8%（第28天）。此外，與在該實驗中更具活性的單獨試劑（劑量為0.18mg/kg的PM01183）相比，PM01183和吉西他濱的聯(lián)合產(chǎn)生更低的T/C值。具體地，組合（180mg/kg吉西他濱+0.18mg/kgPM01183）對單獨的PM01183（0.18mg/kgPM01183）的TC(%)值為31.7對44.2（第20天）、28.0對45.3（第22天）和26.0對44.8（第24天）和22.7對38.9（第28天）。因此，當PM01183與吉西他濱聯(lián)合施用時，可觀察到明顯增強的抗腫瘤活性。此外，基于中效原理，PM01183和吉西他濱的聯(lián)合施用的結(jié)果是CI值低于1（Fa高于0.8），這表明在患有胰腺癌SW1990異種移植腫瘤的小鼠中，它們的聯(lián)合具有協(xié)同作用。實施例16.體內(nèi)研究以確定PM01183與替莫唑胺的聯(lián)合在人腦腫瘤異種移植中的效果。這些研究的目的在于通過使用人腦腫瘤異種移植模型，評估PM01183加強替莫唑胺的抗腫瘤活性的能力。在所有的試驗中使用雌性無胸腺裸鼠（HarlanLaboratoriesModels,S.L.（西班牙巴塞羅那））。動物被安置在獨立通風籠，每籠多達10只，12小時光-暗循環(huán)，21-23°C下，濕度40-60%。允許這些小鼠自由攝入輻照標準的嚙齒動物的食物和無菌水。在使用腫瘤細胞懸浮液進行腫瘤移植之前，至少使動物適應(yīng)5天。在這些研究中使用的腫瘤模型是U87-MG細胞系，其從美國菌種保藏中心（ATCCHTB-14TM）獲得。U87-MG細胞在37°C，5%CO2條件下，在最低必需培養(yǎng)基(MEME)中生長。使用26G針頭和1cc注射器，對每只動物在右側(cè)腹皮下植入含有5x106個U87-MG細胞（該細胞來自體外第5代）的0.05ml的50%基質(zhì)膠和50%無血清培養(yǎng)基，不含抗生素的懸浮液。根據(jù)實施例13中公開的方法進行腫瘤測量和治療耐受性測定。當腫瘤的體積達到大約139mm3時，根據(jù)體重，小鼠被隨機分配到治療組和對照組中（N=5-7/組），并通過NewLab腫瘤學(xué)軟件（2.25.06.00版）測量腫瘤體積。PM01183以裝有凍干PM01183餅的小瓶形式提供，然后用輸液用水重新獲得0.2mg/mL的濃度。在5%注射用葡糖糖溶液中進一步稀釋PM01183原液，直到達到配制制劑的濃度。替莫唑胺以溶液形式提供，其通過在0.9%的注射用鹽溶液中將10%DMSO中的產(chǎn)物稀釋至目標終濃度而獲得。在這些實驗中，PM01183和替莫唑胺的治療及安慰劑按以下方式施用，PM01183通過靜脈施用，每周一次，連續(xù)三周，分別在第0天、第7天和第14天進行，替莫唑胺每天口服，連續(xù)8天（第0天至第7天），安慰劑的施用與PM01183和替莫唑胺的施用方案相同。劑量水平組或者以單劑量施用或者以聯(lián)合劑量施用。比較治療組（T）的平均腫瘤體積與對照組（T/Cx100%）的平均腫瘤體積，從而評估抗腫瘤效果。另外，使用實施例13所公開的方法確定增強作用和聯(lián)合指數(shù)（CI）。表19記錄了單獨施用PM01183和替莫唑胺，以及每個劑量水平聯(lián)合施用獲得的T/C%值，并且圖269示出了使用安慰劑、PM01183、替莫唑胺和相應(yīng)的各組以兩者最高劑量比聯(lián)合治療的小鼠體內(nèi)U87-MG腫瘤的腫瘤體積評估值。表19安慰劑：如表13中所公開的。根據(jù)該試驗發(fā)現(xiàn)：a.PM01183和替莫唑胺的聯(lián)合治療對于抑制U87-MG腦腫瘤細胞的生長是有效的，與對照組相比，具有統(tǒng)計上顯著的腫瘤減?。≒<0.01），在兩個高劑量組中，T/C值為17.4%和30.9%（第16天）。此外，與在該實驗中更具活性的單獨試劑（劑量為3mg/kg和1.5mg/kg的替莫唑胺）相比，PM01183和替莫唑胺的聯(lián)合產(chǎn)生更低的T/C值。具體地，組合（3mg/kg替莫唑胺+0.18mg/kgPM01183）對單獨的替莫唑胺（3mg/kg替莫唑胺）的TC(%)值為18.3對22.9（第11天），16.6對28.4（第14天）及17.4對31.5（第16天），且組合（1.5mg/kg替莫唑胺+0.135mg/kgPM01183）對單獨的替莫唑胺（1.5mg/kg替莫唑胺）的TC(%)值為29.1對59.3（第11天），29.0對50.0（第14天）及30.9對53.5（第16天）。因此，當PM01183與替莫唑胺聯(lián)合施用時，可觀察到明顯增強的抗腫瘤活性。此外，基于中效原理，PM01183和替莫唑胺的聯(lián)合施用的結(jié)果是CI值低于1（Fa高于0.8），這表明在患有腦U87-MG異種移植腫瘤的小鼠中，它們的聯(lián)合具有協(xié)同作用。實施例17.體內(nèi)研究以確定PM01183與依立替康的聯(lián)合在人肺腫瘤異種移植中的效果。這些研究的目的在于通過使用人肺癌異種移植模型，評估PM01183加強依立替康的抗腫瘤活性的能力。在所有的試驗中使用雌性無胸腺裸鼠（HarlanLaboratoriesModels,S.L.（西班牙巴塞羅那））。動物被安置在獨立通風籠，每籠多達10只，12小時光-暗循環(huán)，21-23°C下，濕度40-60%。允許這些小鼠自由攝入輻照標準的嚙齒動物的食物和無菌水。在使用腫瘤細胞懸浮液進行腫瘤移植之前，至少使動物適應(yīng)5天。在這些研究中使用的腫瘤模型是H460細胞系，其從美國菌種保藏中心（ATCCref.HTB-177TM）獲得。H460細胞在37°C，5%CO2條件下，在Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中生長。使用26G針頭和1cc注射器，對每只動物在右側(cè)腹皮下植入含有5x106H460細胞（該細胞來自體外第10代）的0.05ml的50%基質(zhì)膠和50%無血清培養(yǎng)基，不含抗生素的懸浮液。根據(jù)實施例13中公開的方法進行腫瘤測量和治療耐受性測定。當腫瘤的體積達到大約177mm3時，根據(jù)體重，小鼠被隨機分配到治療組和對照組中（N=5-7/組），并通過NewLab腫瘤學(xué)軟件（2.25.06.00版）測量腫瘤體積。PM01183以裝有凍干PM01183餅的小瓶形式提供，然后用輸液用水重新獲得0.2mg/mL的濃度。在5%注射用葡糖糖溶液中進一步稀釋PM01183原液，直到達到配制制劑的濃度。依立替康以溶液形式提供，其通過在5%注射用葡糖糖溶液中稀釋產(chǎn)物至目標終濃度而獲得。在這些實驗中，PM01183和依立替康的治療及安慰劑按以下方式靜脈施用：PM01183每周一次，連續(xù)兩周，分別在第0天和第7天，依立替康每4天一次，分別在第0天、第4天和第8天，安慰劑的施用與PM01183和依立替康的施用方案相同。劑量水平組或者以單劑量施用或者以聯(lián)合劑量施用。比較治療組（T）的平均腫瘤體積與對照組（T/Cx100%）的平均腫瘤體積，從而評估抗腫瘤效果。另外，使用實施例13所公開的方法確定增強作用和聯(lián)合指數(shù)（CI）。表20記錄了單獨施用PM01183和依立替康，以及每個劑量水平聯(lián)合施用獲得的T/C%值，并且圖270示出了使用安慰劑、PM01183、依立替康和相應(yīng)的各組以兩者最高劑量比聯(lián)合治療的小鼠體內(nèi)H460腫瘤的腫瘤體積評估值。表20安慰劑：如表13中所公開的。根據(jù)該試驗發(fā)現(xiàn)：a.PM01183和依立替康的聯(lián)合治療對于抑制H460肺腫瘤細胞的生長是有效的，與對照組相比，具有統(tǒng)計上顯著的腫瘤減?。≒<0.01），在兩個高劑量組中，T/C值為9.0%和15.3%（第12天）。此外，與在該實驗中更具活性的單獨試劑（劑量為50mg/kg和37.5mg/kg的依立替康）相比，PM01183和依立替康的聯(lián)合產(chǎn)生更低的T/C值。具體地，組合（50mg/kg依立替康+0.18mg/kgPM01183）對單獨的依立替康（50mg/kg依立替康）的TC(%)值為19.4對34.7（第5天），13.4對27.5（第7天），10.9對24.8（第9天）及9.0對22.9（第12天），且組合（37.5mg/kg依立替康+0.135mg/kgPM01183）對單獨的依立替康（37.5mg/kg依立替康）的TC(%)值為23.8對44.0（第5天）、18.4對36.7（第7天）、15.7對35.6（第9天）、15.3對37.0（第12天）。因此，當PM01183與依立替康聯(lián)合施用時，可觀察到明顯增強的抗腫瘤活性。此外，基于中效原理，PM01183和依立替康的聯(lián)合施用的結(jié)果是CI值低于1（Fa高于0.8），這表明在患有肺H460異種移植腫瘤的小鼠中，它們的聯(lián)合具有協(xié)同作用或強協(xié)同作用。實施例18.體內(nèi)研究以確定PM01183與氮烯唑胺的聯(lián)合在人纖維肉瘤異種移植中的效果。這些研究的目的在于通過使用人纖維肉瘤異種移植模型，評估PM01183加強替莫唑胺的抗腫瘤活性的能力。在所有的試驗中使用雌性無胸腺裸鼠（HarlanLaboratoriesModels,S.L.（西班牙巴塞羅那））。動物被安置在獨立通風籠，每籠多達10只，12小時光-暗循環(huán)，21-23°C下，濕度40-60%。允許這些小鼠自由攝入輻照標準的嚙齒動物的食物和無菌水。在使用腫瘤細胞懸浮液進行腫瘤移植之前，至少使動物適應(yīng)5天。在這些研究中使用的腫瘤模型是HT1080細胞系，其從美國菌種保藏中心（ATCCCCL-121TM）獲得。HT1080細胞在37°C，5%CO2條件下，在最低必需培養(yǎng)基(MEME)中生長。使用26G針頭和1cc注射器，通過肌肉注射對每只動物在腓腸肌肌肉原位植入含有5x106個HT1080細胞（該細胞來自體外第9代）的無血清培養(yǎng)基且不含抗生素的懸浮液。通過使用數(shù)顯卡尺（FowlerSylvac、S235PAT）測定總直徑（腫瘤+小腿）。從治療第一天開始，每周測量總直徑和動物體重2-3次。通過監(jiān)測體重變化，臨床癥狀及注射部位局部損傷的跡象評估治療的耐受性。當總直徑長度達到大約11.3mm時，根據(jù)體重，小鼠被隨機分配到治療組和對照組中（N=5-7/組），并通過NewLab腫瘤學(xué)軟件（2.25.06.00版）測量腫瘤。PM01183以裝有凍干PM01183餅的小瓶形式提供，然后用輸液用水重新獲得0.2mg/mL的濃度。在5%注射用葡糖糖溶液中進一步稀釋PM01183原液，直到達到配制制劑的濃度。氮烯唑胺以溶液形式提供，其通過在5%注射用葡糖糖溶液中稀釋產(chǎn)物至目標終濃度而獲得。在這些實驗中，PM01183和氮烯唑胺的治療及安慰劑都通過靜脈施用，每周一次，連續(xù)兩周，分別在第0天和第7天。劑量水平組或者以單劑量施用或者以聯(lián)合劑量施用。比較治療組（T）的平均總直徑（腫瘤+小腿）與對照組（T/Cx100%）的平均總直徑（腫瘤+小腿），從而評估抗腫瘤效果。另外，使用實施例13所公開的方法確定增強作用和聯(lián)合指數(shù)（CI）。表21記錄了單獨施用PM01183和氮烯唑胺，以及每個劑量水平聯(lián)合施用獲得的T/C%值，并且圖271示出了使用安慰劑、PM01183、氮烯唑胺和相應(yīng)的各組以兩者最高劑量比聯(lián)合治療的小鼠體內(nèi)HT1080腫瘤的總直徑（腫瘤+小腿）的評估值。表21安慰劑：如表13中所公開的。根據(jù)該試驗發(fā)現(xiàn)：a.PM01183和氮烯唑胺的聯(lián)合治療對于抑制HT1080纖維肉瘤細胞的生長是有效的，與對照組相比，具有統(tǒng)計上顯著的腫瘤減?。≒<0.01），在兩個高劑量組中，T/C值為1.0%和7.3%（第16天）。此外，與在該實驗中更具活性的單獨試劑（劑量為0.18mg/kg和0.135mg/kg的PM01183）相比，PM01183和氮烯唑胺的聯(lián)合產(chǎn)生更低的T/C值。具體地，組合（150mg/kg氮烯唑胺+0.18mg/kgPM01183）對單獨的PM01183（0.18mg/kgPM01183）的TC(%)值為4.0對26.7（第9天），10.4對11.5（第11天），-4.2對21.2（第14天）及1.0對30.6（第16天），且組合（112.5mg/kg氮烯唑胺+0.135mg/kgPM01183）對單獨的PM0118（0.135mg/kgPM01183）的TC(%)值為-8.0對36.0（第9天），-17.7對30.2（第11天），-6.8對33.0（第14天）及7.3對41.9（第16天）。因此，當PM01183與氮烯唑胺聯(lián)合施用時，可觀察到明顯增強的抗腫瘤活性。此外，基于中效原理，PM01183和氮烯唑胺的聯(lián)合施用的結(jié)果是CI值為0.28（Fa等于0.97），這表明在小鼠纖維肉瘤HT1080原位植入腫瘤中，它們的聯(lián)合具有強協(xié)同作用。實施例19.體內(nèi)研究以確定PM01183與依立替康的聯(lián)合在人結(jié)直腸腫瘤異種移植中的效果。這些研究的目的在于通過使用人結(jié)直腸腫瘤異種移植模型，評估PM01183加強依立替康的抗腫瘤活性的能力。在所有的試驗中使用雌性無胸腺裸鼠（HarlanLaboratoriesModels,S.L.（西班牙巴塞羅那））。動物被安置在獨立通風籠，每籠多達10只，12小時光-暗循環(huán)，21-23°C下，濕度40-60%。允許這些小鼠自由攝入輻照標準的嚙齒動物的食物和無菌水。在使用腫瘤細胞懸浮液進行腫瘤移植之前，至少使動物適應(yīng)5天。在這些研究中使用的腫瘤模型是HT-29細胞系，其從美國菌種保藏中心（ATCCref.HTB-38TM）獲得。HT-29細胞在37°C，5%CO2條件下，在Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中生長。使用26G針頭和1cc注射器，對每只動物在右側(cè)腹皮下植入含有5x106個HT-29細胞（該細胞來自體外第10代）的0.05ml的0.9%注射用氯化鈉溶液。根據(jù)實施例13中公開的方法進行腫瘤測量和治療耐受性測定。通過監(jiān)測體重變化，臨床癥狀及注射部位局部損傷的跡象評估治療的耐受性。當腫瘤的體積達到大約180mm3時，根據(jù)體重，小鼠被隨機分配到治療組和對照組中（N=5-7/組），并通過NewLab腫瘤學(xué)軟件（2.25.06.00版）測量腫瘤體積。PM01183以裝有凍干PM01183餅的小瓶形式提供，然后用輸液用水重新獲得0.2mg/mL的濃度。在5%注射用葡糖糖溶液中進一步稀釋PM01183原液，直到達到配制制劑的濃度。依立替康以溶液的形式提供，其通過5%注射用葡糖糖溶液稀釋產(chǎn)物至目標終濃度而獲得。在這些實驗中，PM01183和依立替康的治療及安慰劑按以下方式靜脈施用，PM01183每周一次，連續(xù)三周，分別在第0天、第7天和第14天進行，依立替康每4天一次，分別在第0天、第4天、第8天、第12天和第16天，安慰劑的施用與PM01183和依立替康的施用方案相同。劑量水平組或者以單劑量施用或者以聯(lián)合劑量施用。比較治療組（T）的平均腫瘤體積與對照組（T/Cx100%）的平均腫瘤體積，從而評估抗腫瘤效果。另外，使用實施例13所公開的方法確定增強作用。表22記錄了單獨施用PM01183和依立替康，以及每個劑量水平聯(lián)合施用獲得的T/C%值，并且圖272示出了使用安慰劑、PM01183、依立替康和相應(yīng)的各組以兩者最高劑量比聯(lián)合治療的小鼠體內(nèi)HT-29腫瘤的腫瘤體積評估值。表22安慰劑：如表13中所公開的。表22(續(xù))安慰劑：如表13中所公開的。根據(jù)該試驗發(fā)現(xiàn)：a.PM01183和依立替康的聯(lián)合治療對于抑制U87-MG腦腫瘤細胞的生長是有效的，與對照組相比，具有統(tǒng)計上顯著的腫瘤減小（P<0.01），在兩個高劑量組中，T/C值為15.6%和28.7%（第20天）。此外，與在該實驗中更具活性的單獨試劑（劑量為50mg/kg和37.5mg/kg的依立替康）相比，PM01183和依立替康的聯(lián)合產(chǎn)生更低的T/C值。具體地，組合（50mg/kg依立替康+0.18mg/kgPM01183）對單獨的依立替康（37.5mg/kg依立替康）的TC(%)值為30.4對51.7（第14天）、21.7對41.4（第17天）及15.6對33.3（第20天），且組合（37.5mg/kg依立替康+0.135mg/kgPM01183）對單獨的依立替康（37.5mg/kg依立替康）的TC(%)值為40.1對65.0（第14天）、39.2對58.4（第17天）、及28.7對49.4（第20天）。因此，當PM01183與依立替康聯(lián)合施用時，可觀察到明顯增強的抗腫瘤活性。實施例20.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑的聯(lián)合在人白血病細胞系中的效果。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：氨甲喋呤、柔紅霉素、aplidine、ET-743、PM02734和PM00104（這些化合物的原液在純DMSO中制備并儲存在-20°C）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人白血病細胞系JURKAT和MOLT-4進行該試驗，其從美國菌種保藏中心（ATCC）獲得。JURKAT和MOLT-4細胞在37°C、5%CO2和95%濕度條件下，在無酚紅的RPMI培養(yǎng)基中生長，該培養(yǎng)基中添加了10%牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素。篩選分兩部分進行：a.在第一組實驗中，使用72小時體外暴露的細胞毒性試驗測定每種化合物對抗不同細胞系的相對效力。簡言之，細胞以每孔150μL培養(yǎng)基中50000細胞的密度接種于96孔微量滴定板，且用單獨的載體或待測化合物治療72小時之前在無藥物的培養(yǎng)基中培養(yǎng)4-6小時。培養(yǎng)后，利用MTT還原試驗評價細胞毒效應(yīng)。將50μLMTT溶液(1mg/mL)加入孔中并在37°C下培養(yǎng)15-17小時，直到形成甲臜晶體。緩慢去除培養(yǎng)基后，加入DMSO以使不溶性紫色甲臜產(chǎn)物溶解形成有色溶液。通過測量540nm下的光密度確定孔的吸光度。結(jié)果表示為對照細胞生長的百分比。利用Prismv5.02軟件（GraphPad）計算聯(lián)合研究中使用的EC50值（最大有效濃度的一半）。EC50以摩爾濃度表示并且以至少三個獨立實驗的平均值表示。表23和24示出了每種藥物獲得的各自EC50值。表23：用于JURKAT腫瘤細胞系的每種藥物的EC50值（摩爾濃度(M)）表24：用于MoLT-4腫瘤細胞系的每種藥物的EC50值（摩爾濃度(M)）化合物EC50(M)化合物EC50(M)化合物EC50(M)氨甲喋呤4.39E-08Aplidine1.27E-09ET-7433.84E-09PM001041.55E-09PM011838.57E-10PM027341.44E-05b.在第二組實驗中，使用前段描述的相同方法進行單獨及兩種藥物聯(lián)合測定的藥物的濃度-響應(yīng)曲線。鑒于本研究中PM01183和其他標準藥物各自EC50值之間的顯著差異，使用兩種固定濃度藥物的不同比例。通常情況下，濃度固定比的選擇是每種藥物在EC50值的等效比(1:1)，及其他比例表示高于或低于每種藥物相應(yīng)的EC50值的不同百分比。使用這些初始濃度，進行恒定的連續(xù)稀釋以獲得每組藥物單獨或聯(lián)合的濃度-響應(yīng)曲線。對于腫瘤細胞的生存力，與每種藥物單獨的效果相比較，通過Chou和Talalay方法評價兩種藥物聯(lián)合的效果，所述方法基于中效原理（ChouandTalalay,Adv.EnzymeRegul.1984,22,27-55）。中效方程：fa/fu=(C/Cm)m（其中C為藥物濃度，Cm為中效濃度（即，IC50、ED50或LD50，其抑制所研究的系統(tǒng)的50%），fa是藥物濃度C影響的細胞分數(shù)，fu是未受影響分數(shù)，m是濃度-響應(yīng)曲線的sigmoidicity系數(shù)），該方程描述了濃度和藥物對給定生物系統(tǒng)的作用的關(guān)系。基于這個方程，術(shù)語“聯(lián)合指數(shù)”(CI)用作藥物相互作用程度的定量測量。通過以下方程測定聯(lián)合指數(shù)(CI)：CI=(C)1/(Cx)1+(C)2/(Cx)2其中(Cx)1是藥物1單獨抑制系統(tǒng)x百分比的濃度，(Cx)2是藥物2單獨抑制系統(tǒng)相同的x百分比的濃度，且(C1)+(C)2是藥物1和藥物2聯(lián)合抑制系統(tǒng)x百分比的濃度。通過解方程不同的fa值（即，不同的細胞生長抑制程度）計算CI值。CI值<1表示協(xié)同作用，值等于1表示加性效應(yīng)，值>1表示拮抗作用。使用CalcuSyn軟件（Biosoft，英國劍橋）分析數(shù)據(jù)。使用Prism軟件（GraphPad、SanDiego、USA）統(tǒng)計分析并繪圖。所有結(jié)果以至少三次獨立實驗的平均值表示。圖273-283示出了待測藥物的聯(lián)合對細胞增殖的影響。-PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合。在JURKAT（圖273）細胞系中PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合在兩種藥物的確定濃度下產(chǎn)生一些協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。在MOLT-4（圖274）細胞系中PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合主要是加性效應(yīng)。-PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合。在JURKAT（圖275）細胞系中PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合在化合物的確定濃度下為加性效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。-PM01183與aplidine的聯(lián)合。在JURKAT（圖276）和MOLT-4（圖277）細胞系中PM01183與aplidine的聯(lián)合在兩種藥物的確定濃度下產(chǎn)生一些協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。-PM01183與ET-743的聯(lián)合。在JURKAT（圖278）細胞系中PM01183與ET-743的聯(lián)合在兩種藥物的確定濃度下為加性效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。在MOLT-4（圖279）細胞系中PM01183與ET-743的聯(lián)合主要是加性效應(yīng)。-PM01183與PM00104的聯(lián)合。在JURKAT（圖280）細胞系中PM01183與PM00104的聯(lián)合至少為加性效應(yīng)，產(chǎn)生一些協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。在MOLT-4（圖281）細胞系中PM01183與PM00104的聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。-PM01183與PM02734的聯(lián)合。在JURKAT（圖282）細胞系中PM01183與PM02734的聯(lián)合在兩種藥物的確定濃度下主要是加性效應(yīng)，產(chǎn)生一些協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。在MOLT-4（圖283）細胞系中PM01183與ET-743的聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。實施例21.體外研究以確定PM01183與化學(xué)治療劑的聯(lián)合在人淋巴瘤細胞系中的效果。將以下試劑與PM01183聯(lián)合施用進行評價：吉西他濱、阿糖胞苷、氨甲喋呤、柔紅霉素、ET-743、PM02734和PM00104（這些化合物的原液在純DMSO中制備并儲存在-20°C）。在無血清培養(yǎng)基中進行另外的連續(xù)稀釋直到終濃度為4X。將每種稀釋化合物的50μL等分液加入到每孔中。選擇人淋巴瘤細胞系RAMOS和U-937進行該實驗，其從美國菌種保藏中心（ATCC）獲得。RAMOS和U-937細胞在37°C、5%CO2和95%濕度條件下，在無酚紅的RPMI培養(yǎng)基中生長，該培養(yǎng)基中添加了10%牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺和100單位/mL的青霉素-鏈霉素。如實施例20中所述篩選分兩部分進行。在第一組實驗中，表25和26示出了測定的每種藥物的各自EC50值。表25：用于RAMOS腫瘤細胞系的每種藥物的EC50值（摩爾濃度(M)）化合物EC50(M)化合物EC50(M)化合物EC50(M)吉西他濱2.51E-08阿糖胞苷3.64E-08氨甲喋呤5.02E-06柔紅霉素3.15E-07ET-7439.55E-09PM001044.35E-09PM011831.39E-09PM027341.36E-05表26：用于U-937腫瘤細胞系的每種藥物的EC50值（摩爾濃度(M)）化合物EC50(M)化合物EC50(M)化合物EC50(M)吉西他濱3.27E-08氨甲喋呤2.63E-08柔紅霉素3.04E-07ET-7438.62E-09PM001044.50E-09PM011831.03E-09PM027346.85E-06在第二組實驗中，進行單獨及兩種藥物聯(lián)合測定的藥物的濃度-響應(yīng)曲線。使用如實施例20中描述的Chou和Talalay方法評價藥物聯(lián)合的效果。圖284-296示出了待測藥物的聯(lián)合對細胞增殖的影響。-PM01183與阿糖胞苷的聯(lián)合。在RAMOS（圖284）細胞系中PM01183與阿糖胞苷的聯(lián)合產(chǎn)生一些協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。-PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合。在RAMOS（圖285）細胞系中PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合在兩種藥物的確定濃度下產(chǎn)生一些協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。在U-937（圖286）細胞系中PM01183與氨甲喋呤的聯(lián)合在確定濃度下產(chǎn)生一些協(xié)同效應(yīng)。-PM01183與吉西他濱的聯(lián)合。在RAMOS（圖287）細胞系中PM01183與吉西他濱的聯(lián)合在兩種藥物的確定濃度下為加性效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。在U-937（圖288)細胞系中PM01183與吉西他濱的聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。-PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合。在RAMOS（圖289）和U-937（圖290）細胞系中PM01183與柔紅霉素的聯(lián)合至少為加性效應(yīng)，產(chǎn)生一些協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。-PM01183與ET-743的聯(lián)合。在RAMOS（圖291）和U-937（圖292）細胞系中PM01183與ET-743的聯(lián)合在化合物的確定濃度下產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。-PM01183與PM00104的聯(lián)合。在RAMOS（圖293）中PM01183與PM00104的聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。在U-937（圖294）細胞系中PM01183與PM00104的聯(lián)合在兩種藥物的確定濃度下產(chǎn)生一些協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。-PM01183與PM02734的聯(lián)合。在RAMOS（圖295）細胞系中PM01183與PM02734的聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)（CI<1），而在U-937（圖296）細胞系中PM01183與ET-743的聯(lián)合在兩種藥物最高濃度下至少為加性效應(yīng)，產(chǎn)生一些協(xié)同效應(yīng)（CI<1）。