專(zhuān)利名稱：一種苯基氨基嘧啶衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有良好的絡(luò)氨酸激酶抑制活性的衍生物，特別涉及一種苯基氨基嘧啶衍生物及其制備方法，可用于治療腫瘤，特別是慢性粒細(xì)胞白血病的治療。
背景技術(shù)：
慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是惡性克隆性造血干細(xì)胞疾病，該疾病是人類(lèi)9號(hào)染色體的c-abl癌基因移位至22號(hào)染色體斷裂點(diǎn)簇集區(qū)bcr形成的bcr_abl基因表達(dá)引起的。甲磺酸伊馬替尼是瑞士諾華公司于上世紀(jì)九十年代研發(fā)成功的抗CML靶向藥物，它靶向的作用于異位后的bcr-abl基因表達(dá)產(chǎn)物酪氨酸激酶，阻止此激酶被激活，而對(duì)人體正常的酪氨酸激酶不起作用。此藥于2001年在美國(guó)上市，是世界上首個(gè)上市的靶向治療藥物，開(kāi)創(chuàng)了藥物研發(fā)的新領(lǐng)域。最后發(fā)現(xiàn)此藥對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤也有很好的療效，并已成功上市。但是，在接下來(lái)的幾年的研究中發(fā)現(xiàn)，甲磺酸伊馬替尼在某些病人與受體酪氨酸激酶突變位點(diǎn)的結(jié)合能力會(huì)隨著用藥時(shí)間的增加而減弱，導(dǎo)致藥效的降低。此種耐藥性的產(chǎn)生嚴(yán)重影響了其臨床治療效果。因此對(duì)其二代藥物進(jìn)行研發(fā)也從未停止?，F(xiàn)有技術(shù)中對(duì)苯基氨基嘧啶衍生物的研究可見(jiàn)于(I)中國(guó)發(fā) 明專(zhuān)利:專(zhuān)利號(hào)ZL03803556.1,名稱“N-苯基_2_嘧啶氨衍生物”，該
專(zhuān)利公開(kāi)了如下化合物
權(quán)利要求
1.一種苯基氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述的苯基氨基嘧啶衍生物結(jié)構(gòu)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯基氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R為含氧原子的甲基，所述的含氧原子的甲基為甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯基氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R為含氮原子的二甲基，所述的含氮原子的二甲基為二甲氨基。
4.一種苯基氨基嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 1)取化合物1、弱堿鹽和二碳酸二叔丁酯，加入到反應(yīng)溶劑中，攪拌16 24小時(shí)，得到化合物II ;所述弱堿鹽與化合物I的摩爾比為I 2 :1，所述二碳酸二叔丁酯與化合物I的摩爾比為O. 5 2 :1 ; 2)將步驟I)得到的化合物II溶于甲烷中，加入與所述化合物II摩爾比為2 5:1的氯鉻酸吡啶鹽酸鹽及與氯鉻酸吡啶鹽酸鹽相同質(zhì)量的硅膠，攪拌12 24小時(shí)，分離純化得到化合物III ； 3)將化合物III溶于甲醇中，加入與所述化合物III摩爾比為I 5:1的二甲胺鹽酸鹽，攪拌，再加入與所述化合物III摩爾比為2 5:1的氰基硼氫化鈉，室溫下反應(yīng)48 96小時(shí)，分離純化，得到化合物IV ； 4)將步驟3)得到的化合物IV溶于濃鹽酸-甲醇溶液中，攪拌O.5 3小時(shí)，蒸餾除去甲醇，調(diào)整PH至8 10，蒸餾除去水，然后加入有機(jī)溶劑溶解，與化合物V在60 100°C溫度下反應(yīng)6 24小時(shí)，分離純化得到化合物VI ;或者， 1)取化合物1、弱堿鹽和二碳酸二叔丁酯，加入到反應(yīng)溶劑中，攪拌16 24小時(shí)，得到化合物VII ;其中，所述弱堿鹽與化合物I的摩爾比為I 2 :1，所述二碳酸二叔丁酯與化合物I的摩爾比為O. 5 2 :1 ; 2)將步驟I)得到的化合物VII溶于四氫呋喃中，冷卻至O 5°C，加入與所述化合物II摩爾比為2 5的氫化鈉，攪拌，再加入與所述化合物II摩爾比為2 5的CH3I,室溫下反應(yīng)24 48小時(shí)，分離純化，得到化合物VDI ； 3)將步驟2)得到的化合物VDI溶于濃鹽酸-甲醇溶液中，攪拌O.5 3小時(shí)，蒸餾除去甲醇，調(diào)整PH至8 10，蒸餾除去水，然后加入有機(jī)溶劑溶解，與化合物IV在60 100°C溫度下反應(yīng)6 24小時(shí)，分離純化得到化合物VI ;其中， 所述的化合物I的結(jié)構(gòu)式為所述的化合物II的結(jié)構(gòu)式為
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯基氨基嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溶劑為水/乙醇溶液，其中水與乙醇的體積比為O. 5 1:1 2。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的苯基氨基嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述的弱堿鹽為碳酸鹽或磷酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的苯基氨基嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為乙氰、二甲基甲酰胺、苯胺或甲醇中的任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的苯基氨基嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述的濃鹽酸-甲醇溶液中濃鹽酸與甲醇的體積比為2:1。
9.一種如權(quán)利要求1至8任一所述的苯基氨基嘧啶衍生物作為治療腫瘤的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有良好的絡(luò)氨酸激酶抑制活性的衍生物，特別涉及一種苯基氨基嘧啶衍生物及其制備方法，可用于治療腫瘤，特別是慢性粒細(xì)胞白血病的治療，所述的苯基氨基嘧啶衍生物結(jié)構(gòu)式如下式中，X為-CH2或-(CH2)2；R為羥基或含雜原子的(C1～C7)的烷基，所述的雜原子為氮原子或氧原子。本發(fā)明所述的衍生物對(duì)腫瘤，尤其是慢性粒細(xì)胞白血病具有明顯的抑制活性，可以作為酪氨酸激酶的靶向抑制劑用于腫瘤的治療當(dāng)中，且制備方法簡(jiǎn)便，易于推廣，具有很好的應(yīng)用價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。
文檔編號(hào)A61P35/02GK103044394SQ20121055722
公開(kāi)日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月20日
發(fā)明者戴榮繼, 王豐潮, 韓菲菲, 劉宗建, 李明澤, 郭興龍, 鄧玉林, 孟薇薇 申請(qǐng)人:北京理工大學(xué)