專利名稱：丹酚酸A的α晶型物質(zhì)、制法以及藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了丹酚酸A在固體狀態(tài)下的兩種晶型物質(zhì)存在形式；涉及發(fā)明了丹酚酸A固體物質(zhì)的α晶型樣品和β晶型樣品的制備方法。
本發(fā)明涉及利用晶型丹酚酸A的晶型固體物質(zhì)作為活性成分制備開發(fā)出藥物及其組合物在心腦血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、高脂血癥、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病中的臨床應(yīng)用。 特別是由于丹酚酸A的晶型固體物質(zhì)影響了藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強(qiáng)了生物體內(nèi)血藥濃度從而達(dá)到提高藥物臨床防治作用。
背景技術(shù)：
丹酌■酸Α,系統(tǒng)命名3-{2-[2_(3，4-dihydroxy-phenyl)-vinyl]-3, 4-dihydroxy -phenyl}-acrylic Acidl-carboxy-2-(3，4-dihydroxy-phenyl)-ethyl ester。
分子結(jié)構(gòu)如下所示
權(quán)利要求
1.丹酚酸A化合物的α晶型固體物質(zhì)，其特征在于，其化學(xué)純度與晶型純度均大于90%且不含有結(jié)晶溶劑，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析釆用CuKq輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí)衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(A )、衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示
2.根據(jù)權(quán)利要求I的丹酚酸A化合物的α晶型固體物質(zhì)，其特征在于，所述的丹酚酸A的α晶型固體物質(zhì)在使用紅外光譜進(jìn)行分析時(shí)在3365. 5、1688. 9、1603. 2、1520. O、1491. 0,1445. 1,1356. 0,1284. 2,1258. 2,1190. 5,1112. 6,1070. 8,1042. 8,971. 3,935. 2、864. 9,809. 2,756. 7,722. 6,627. 6,592. 0,521. 5,485. 2,454. OcnT1 處有吸收峰存在，其中3365. 5,1491. 0,1258. 2,1190. 5,1070. 8,809. 2,592. 0,485. 2,521. 5,485. 2,454. OcnT1 峰為丹酚酸A的α晶型固體物質(zhì)呈現(xiàn)晶型特征的吸收峰位置。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的丹酚酸A化合物的α晶型固體物質(zhì)，其特征在于，所述的丹酚酸A的α晶型固體物質(zhì)的DSC圖譜中存在2個(gè)吸熱峰，其轉(zhuǎn)變值分別在78° C左右和178° C左右。
4.制備權(quán)利要求1-3中任一所述的丹酚酸A化合物的α晶型固體物質(zhì)的方法，其特征在于，先使用選自乙腈、DMF、二氧六環(huán)、正丁醇、異丙醇、無(wú)水乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲酸、95%乙醇、乙酸乙酯、水、DMSO或正丙醇的單一溶劑，在15° (Γ80° C溫度下將丹酚酸A樣品完全溶解，并經(jīng)環(huán)境溫度4° (Γ80° C、環(huán)境濕度109Γ75%、常壓或真空實(shí)驗(yàn)條件下的重結(jié)晶制備工藝獲得丹酚酸A的α晶型固體物質(zhì)。
5.制備權(quán)利要求1-3中任一所述的丹酚酸A化合物的α晶型固體物質(zhì)的方法，其特征在于，先使用選自乙腈、DMF、二氧六環(huán)、正丁醇、異丙醇、無(wú)水乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲酸、95%乙醇、乙酸乙酯、水、DMSO或正丙醇中不同種類溶劑中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比組合制成的混合溶劑系統(tǒng)在15° (T80° C溫度下將丹酚酸A樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4° (Γ80° C、環(huán)境濕度109Γ75%、常壓或真空實(shí)驗(yàn)條件下的重結(jié)晶制備工藝獲得丹酚酸A的α晶型固體物質(zhì)。
6.制備權(quán)利要求1-3中任一所述的丹酚酸A化合物的α晶型固體物質(zhì)的方法，其特征在于，采用物理力學(xué)晶格破壞和分子重排轉(zhuǎn)晶方法制備獲得丹酚酸A的α晶型固體物質(zhì)、或通過(guò)改變物理的壓力條件、溫度條件制備獲得丹酚酸A的α晶型固體物質(zhì)。
7.制備權(quán)利要求1-3中任一所述的丹酚酸A化合物的α晶型固體物質(zhì)的方法，其特征在于，先使用選自乙腈、DMF、二氧六環(huán)、正丁醇、異丙醇、無(wú)水乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲酸、95%乙醇、乙酸乙酯、水、DMSO或正丙醇的單一溶劑將丹酚酸A樣品完全溶解；或使用選自乙腈、DMF、二氧六環(huán)、正丁醇、異丙醇、無(wú)水乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲酸、95%乙醇、乙酸乙酯、水、DMSO或正丙醇不同種類溶劑中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比組合制成的混合溶劑系統(tǒng)在15° (T80° C溫度下將丹酚酸A樣品完全溶解再采用冷噴霧或熱噴霧方法快速制備獲得丹酚酸A的α晶型固體物質(zhì)。
8.—種藥物組合物，其特征在于，以丹酚酸A的晶型樣品作為藥物活性成分，所述的丹酚酸A的晶型樣品選自權(quán)利要求1-3中任一所述的丹酚酸A的α晶型成分、或含有如權(quán)利要求1-3中任一所述丹酚酸A的α晶型成分和丹酚酸A的β晶型成分按任意比例混合獲得的混晶成分；其中所述的丹酚酸A的β晶型成分，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí)衍射峰位置2-Theta值(° )或d值《A)、衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征在于，還含有酚酸類或黃酮類化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征在于，還含有中藥或中藥提取物。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10中任一藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物選自片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋藥物制劑。
12.權(quán)利要求1-3中任一丹酚酸A的α晶型物質(zhì)在制備防治心腦血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、高脂血癥、糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1-3中任一丹酚酸A的α晶型成分和丹酚酸A的β晶型成分按任意比例混合獲得的混晶成分在制備防治心腦血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、高脂血癥、糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用；其中所述的丹酚酸A的β晶型成分，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí)衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示
全文摘要
本發(fā)明公開了化合物丹酚酸A的α晶型固體物質(zhì)；還公開了α晶型固體物質(zhì)樣品的制備方法；涉及采用晶型物質(zhì)作為藥物活性成分制備開發(fā)出的藥物組合物，以及其在制備防治心腦血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、高脂血癥、糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。丹酚酸A分子結(jié)構(gòu)。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102976943SQ201210557058
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2008年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月6日
發(fā)明者杜冠華, 呂揚(yáng), 常穎, 方蓮花, 王珂, 楊秀穎 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所