專利名稱：一種鹽酸氨溴索口腔速溶膜及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉·及一種含有鹽酸氨溴索的口腔速溶膜及其制備方法。其在口腔內(nèi)能快速溶解或崩解、并釋放藥物，吞咽后在胃腸道內(nèi)快速吸收起效。具有溶解呼吸道內(nèi)部黏稠分泌物、促進黏液排除、減少黏液的滯留作用，因而可促進排痰，改善呼吸狀況。
背景技術(shù)：
近年來，由于經(jīng)濟不斷發(fā)展，人口在逐漸增多，汽車大量增加，空氣污染問題日益突出。另外加之空氣干燥，沙塵暴影響，室內(nèi)裝修污染等多種因素的影響，使呼吸系統(tǒng)疾病呈逐步上升的趨勢，已是我國人口死亡的第三大因素。因此治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物的開發(fā)也成為藥物研究的一個重要部分。在呼吸道感染(如慢性支氣管炎等呼吸道疾病)的情況下，往往會產(chǎn)生大量的痰液，痰的存在堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困難，尤其是小兒和老人經(jīng)常出現(xiàn)吐痰困難，所以祛痰藥的應(yīng)用十分必要。鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)又名鹽酸溴環(huán)己胺醇,是溴己新的體內(nèi)活性代謝物，是新一代粘痰溶解劑。鹽酸氨溴索作用于呼吸道的分泌細胞，對呼吸道中的粘液性物質(zhì)的分泌進行抑制，與此同時增加漿液的分泌，痰的濃度降低和稀釋，促進痰液排除；對肺泡表面活性物質(zhì)的合成與分泌有顯著促進作用，增加支氣管纖毛運動，起到顯著排痰改善呼吸狀況的作用。另外，鹽酸氨溴索有一定的止咳作用，鎮(zhèn)咳作用相當(dāng)于可待因的1/2，適用于急慢性呼吸道疾患，特別是慢性支氣管炎的祛痰治療。鹽酸氨溴索最早于20世紀80年代初在德國上市，后來在法國、意大利、日本、西班牙等許多國家陸續(xù)上市?，F(xiàn)在鹽酸氨溴索已成為臨床上作用最強的祛痰藥，臨床對其療效十分肯定，且其毒副作用也很小，在國內(nèi)外市場應(yīng)用廣泛。近幾年鹽酸氨溴索在我國主要城市重點醫(yī)院用藥排名中一直名列前茅，相信在未來的醫(yī)藥行業(yè)，該藥定能取得更大的發(fā)展。現(xiàn)在，國內(nèi)外已有多個鹽酸氨溴索口服制劑(普通片齊[J、顆粒齊U、膠囊、口崩片、咀嚼片、口服液、糖漿劑等)上市。由于普通片劑、顆粒劑和膠囊必須先在胃中崩解才能開始釋放藥物，起效較慢且難以下咽，嬰幼兒，重病人和老年患者不太適用；在沒有水的情況下也不便于患者服用。液體制劑雖然可快速起效，但服用需要湯匙或定量杯，開車等情況下服用更是不便，也不利于定量服用，同時不利于攜帶。而口腔崩解片和咀嚼片雖然在一定程度上解決了上述問題，但由于其劑型特點，產(chǎn)品易碎易吸潮，對生產(chǎn)、包裝、貯存有較高要求，且制備過程使用大量輔料，能耗較大。本發(fā)明所述的口腔速溶膜劑是一種新興的藥物傳遞系統(tǒng)，其大小、形狀、厚度類似于郵票?？谇凰偃苣┯鐾僖毫⒓礉櫇?，在口腔內(nèi)快速溶解或崩解、釋放藥物，吞咽后在胃腸道內(nèi)快速吸收起效。因該劑型具有不需飲水，數(shù)秒溶于舌上，釋藥迅速，口味怡人等特點，國內(nèi)外對該劑型的研究逐漸深入，應(yīng)用逐漸廣泛。如日本救急藥品工業(yè)株式會社研發(fā)的氯雷他定口腔崩解膜(口 9夕夕> OD 7 ^ )、酒石酸唑吡坦口腔崩解膜('/>匕。于''A酒石酸塩OD 7〗> Λ )、苯磺酸氨氯地平口腔崩解膜(7 Λ 口 O 0D 7〗> Λ )、伏格列波糖口腔崩解膜(#夕'OD 7 ^ Λ )0上述幾種產(chǎn)品規(guī)格較小，且原料無苦味或苦
味輕微，僅使用了常規(guī)的藥用輔料。目前國內(nèi)外均沒有熬酸氨溴索口腔速溶膜劑上市。熬酸氨溴索的原料味苦，且有異味，而制備成口腔速溶膜劑要求在口腔內(nèi)快速溶解或崩解，所以需要使用掩味劑對熬酸氨溴索進行掩味處理。由于口腔速溶膜劑大小、厚度有限，其輔料量受到限制，掩味劑占去一定比例后，成膜材料所占比例相應(yīng)下降，對于成膜材料的成膜性有更高的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種口味良好、釋藥速度快、可迅速起效的鹽酸氨溴索口腔速溶膜劑，提高患者尤其是兒童患者和老年患者用藥的順應(yīng)性。 本發(fā)明的另一個目的是提供一種便于攜帶，服用方便的鹽酸氨溴索口腔速溶膜齊U，解決了目前鹽酸氨溴索常見劑型如口服液、糖漿攜帶不方便，以及在沒有水的情況下不能及時服藥的問題。本發(fā)明提供的鹽酸氨溴索口腔速溶膜劑的處方組成如下鹽酸氨溴索、離子交換樹脂、成膜材料、填充劑、甜味劑、增塑劑、PH調(diào)節(jié)劑、著色齊U、液體香精。所述離子交換樹脂用于通過制備鹽酸氨溴索的藥樹脂對鹽酸氨溴索進行掩味。離子交換樹脂是一類帶有功能基團的惰性高分子材料，可以直接用于口服制劑中以改善藥物口感，提高藥物的適口性。由于該物質(zhì)具有分子量大、幾乎不溶于水以及不易被人體消化吸收等特點，因而被西方國家藥政部門正式批準可直接作為藥用輔料用于口服制劑中。本發(fā)明優(yōu)選波拉克林鉀。所述鹽酸氨溴索的藥樹脂的制備過程如下稱取鹽酸氨溴索，用80倍量的O. I % O. 5%枸櫞酸水溶液溶解，室溫下攪拌溶解后加入波拉克林鉀樹脂，室溫下攪拌O. 5 3小時進行離子交換，得到鹽酸氨溴索藥樹脂混懸液，靜置后抽濾并于40 60°C干燥，粉碎過200目篩，即得熬酸氨溴索藥樹脂，檢測含量。本發(fā)明使用的波拉克林鉀樹脂可以直接使用波拉克林鉀樹脂，也可以由波拉克林樹脂制備而成。波拉克林鉀樹脂制備方法稱取波拉克林樹脂20g，加入lmol/1氫氧化鉀溶液100ml，慢速攪拌2小時，靜置4-10小時，除去上堿液，用水洗直至水溶液pH = 6_7，抽濾，于60°C恒溫干燥條件下干燥I小時，粉碎過200目，即得波拉克林鉀樹脂。所述成膜材料應(yīng)無毒、無刺激性、性質(zhì)穩(wěn)定、無異味，與藥物不起作用，還必須有良好的成膜性和脫膜性，在用藥部位迅速溶解或緩慢降解。本發(fā)明所述成膜材料選自聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、黃原膠、海藻酸鈉、明膠、糊精、蟲膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、高取代羥丙甲纖維素、瓊脂和海藻酸中的一種或其混合物；優(yōu)選聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、黃原膠和海藻酸鈉；本發(fā)明所使用的聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物為Kollicoat IR聚乙烯醇/聚乙二醇接枝3 I共聚物。所述填充劑可增加膜劑重量和體積，降低成型收縮率，調(diào)節(jié)樹脂粘度，減小表面粗糙度。本發(fā)明采用適量填充劑改善膜劑性能和外觀，使制備過程順利進行。本發(fā)明所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇、乳糖、山梨醇、低取代羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的一種或其混合物；優(yōu)選微晶纖維素；本發(fā)明的又一目的是一種鹽酸氨溴索口腔速溶膜制劑的制備方法，包括如下步驟A.配液稱取聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、黃原膠、海藻酸鈉、甘油、枸櫞酸、色素分別配制成水溶液備用；B.稱取鹽酸氨溴索，用80倍量的O. 5%枸櫞酸水溶液溶解，室溫下攪拌溶解，加入波拉克林鉀樹脂進行離子交換，室溫下攪拌O. 5 3小時后，得到鹽酸氨溴索藥樹脂混懸液，靜置后抽濾并于40 60°C干燥，粉碎過200目篩，即得鹽酸氨溴索藥樹脂，檢測含量； C.混合、涂膜按處方稱取鹽酸氨溴索藥樹脂、微晶纖維素、三氯蔗糖，混合后用水或甘油水溶液分散，加入聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物水溶液、黃原膠水溶液、海藻酸鈉水溶液充分攪拌均勻，再加入枸櫞酸水溶液、色素水溶液、果味液體香精充分混合后，于40°C 60°C條件下靜置10分鐘后，涂布到平板上，干燥；D.脫膜，裁切成一定大小，包裝。上述過程中，所述鹽酸氨溴索口腔速溶膜可為每Icm2制劑中含有I 30mg鹽酸氨溴索的鹽酸氨溴索口腔速溶膜。所述鹽酸氨溴索口腔速溶膜，其特征是，在口腔迅速崩解，而后分散或溶解，膜片的崩解速率對于藥物的療效有直接關(guān)系，而評價其崩解的考察指標為崩解時限，通過本發(fā)明制備的口腔速溶膜在37°C的水中崩解時間小于30秒，達到了迅速起效的目的。本發(fā)明的優(yōu)勢1.藥物在口腔迅速崩解，起效迅速；2.不需要用水送服，沒有堵塞氣管的危險，適合嬰幼兒、老年人及吞咽功能障礙的重病患者服用，另為用水伴服而產(chǎn)生惡心嘔吐癥狀的患者提供新選擇；3.藥物口感愉悅，提高了患者服藥的順應(yīng)性；4.穩(wěn)定性好，便于保存，攜帶方便。
具體實施例方式通過以下實施例來對本發(fā)明的鹽酸氨溴索口腔速溶膜做進一步具體說明，但本發(fā)明的范圍并不僅限于這些實施例。所以，在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改進均屬本發(fā)明要求保護的范圍。實施例I每片含鹽酸氨溴索15mg，每1000片鹽酸氨溴索口腔速溶膜的組成為鹽酸氨溴索15.0g
三氯蔗糖7.60g
微晶纖維素29.4g
甘油1.76g
黃原膠2.65g
海藻酸鈉0.88g
胭脂紅色素0.0018g
果味液體香精5.88g
水1066g制備過程如下A配液分別配制30%甘油水溶液、O. 3%黃原膠水溶液、O. 5%海藻酸鈉水溶液、
O. 3%胭脂紅色素水溶液，備用；B混合、涂膜稱取鹽酸氨溴索、三氯蔗糖和微晶纖維素，用甘油水溶液分散，攪拌
下加入黃原膠水溶液和海藻酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘后,再加入色素水溶液和果味液
體香精，攪拌使其混合均勻，于502條件下靜置10分鐘后均勻的涂在平板上，50°C條件下干
燥；C脫膜，裁切，包裝。評價該膜劑外觀為粉紅色，較柔韌，口腔內(nèi)溶解分散速度慢，味苦，溶化時間為
40so實施例2每片鹽酸氨溴索口腔速溶膜含鹽酸氨溴索15mg，每1000片膜劑的處方為
鹽酸氨溴索15.0g
三氯庶糖7.6g
微晶纖維素29.4g
甘油1.76g
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 14.7g 黃原膠1.76g
海藻酸鈉0.88g
枸櫞酸0.06g
胭脂紅色素0.0018g
果味液體香精5.88g
水1058g制備過程如下
A配液分別配制30%甘油水溶液、O. 3%黃原膠水溶液、O. 5%海藻酸鈉水溶液、O. 3%胭脂紅色素水溶液，備用；B混合、涂膜稱取鹽酸氨溴索、三氯蔗糖和微晶纖維素混合后，用甘油溶液分散，攪拌下加入黃原膠水溶液和海藻酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘后,再加入色素水溶液和果味液體香精，攪拌使其混合均勻，于60°C條件下靜置10分鐘后均勻的涂在平板上，60°C條件下干燥；C脫膜，裁切，包裝。評價該膜劑外觀粉紅色，柔韌一般，在口腔內(nèi)溶解分散速度慢，味苦，略有酸味，溶化時間30s。實施例3 每片鹽酸氨溴索口腔速溶膜含鹽酸氨溴索15mg，每1000片膜劑的處方為
鹽酸氨溴索15.00g
波拉克林鉀樹脂7.50g
三氯蔗糖7.60g
微晶纖維素23.50g
甘油5.28g
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 14.70g
黃原膠1.76g
海藻酸鈉0.88g
枸櫞酸0.06g
胭脂紅色素0.0018g
果味液體香精5.88g
水1066g制備過程如下A配液分別配制30%甘油水溶液、5%聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物水溶液、O. 3%黃原膠水溶液、O. 5%海藻酸鈉水溶液、I %枸櫞酸水溶液、O. 3%胭脂紅色素水溶液，備用；B制備鹽酸氨溴索藥樹脂稱取鹽酸氨溴索，用O. 5%枸櫞酸水溶液1200ml溶解，室溫下攪拌溶解后加入波拉克林鉀樹脂，連續(xù)攪拌I小時進行離子交換，得到鹽酸氨溴索藥樹脂混懸液，靜置10分鐘后抽濾，水洗，并于50°C條件下干燥，粉碎過200目篩，即得鹽酸氨溴索藥樹脂，檢測含量，備用；C混合、涂膜稱取鹽酸氨溴索藥樹脂、三氯蔗糖和微晶纖維素混合，用甘油溶液分散后，攪拌下加入聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物水溶液、黃原膠水溶液和海藻酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘后，再加入I %枸櫞酸溶液、色素溶液和果味液體香精,攪拌使其混合均勻，于50°C條件下靜置10分鐘后均勻的涂在平板上，50°C條件下干燥；
D脫膜，裁切，包裝。評價該膜劑外觀為粉紅色，韌性較好，與實施例2所制備的樣品相比，在口腔內(nèi)溶化分散速度加快，口感有改善，溶化時間25s。實施例4每片鹽酸氨溴索口腔速溶膜含鹽酸氨溴索15mg，每1000片膜劑的處方為
鹽酸氨溴索15.0g
波拉克林鉀樹脂15.0g
三氯蔗糖7.6g
微晶纖維素17.6g
甘油8.82g
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 14.7g 黃原膠1.76g
海藻酸鈉0.88g
枸櫞酸0.12g
胭脂紅色素0.0018 g
果味液體香精5.88 g
水1080g制備過程如下A配液，分別配制30%甘油溶液、5%共聚物溶液3、0. 3%黃原膠溶液、O. 5%海藻酸鈉溶液、I %枸櫞酸溶液、O. 3%胭脂紅色素溶液,備用；B制備鹽酸氨溴索藥樹脂稱取鹽酸氨溴索，用O. 4%枸櫞酸水溶液1200ml溶解，室溫下攪拌溶解后加入波拉克林鉀樹脂，連續(xù)攪拌I小時進行離子交換，得到鹽酸氨溴索藥樹脂混懸液，靜置10分鐘后抽濾，水洗，并于60°C條件下干燥，粉碎過200目篩，即得鹽酸氨溴索藥樹脂，檢測含量，備用；C混合、涂膜稱取熬酸氨溴索藥樹脂、三氯蔗糖和微晶纖維素混合，用甘油溶液分散，攪拌下加入聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物水溶液、黃原膠水溶液和海藻酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘后，再加入I %枸櫞酸溶液、色素溶液和果味液體香精，攪拌使其混合均勻，于50°C條件下靜置10分鐘后均勻的涂在平板上，50°C條件下干燥；D脫膜，裁切，包裝。評價該膜劑外觀為粉紅色，韌性較好，在口腔內(nèi)迅速溶化分散，略有酸味，口感良好，溶化時間18s。實施例5每片鹽酸氨溴索口腔速溶膜含鹽酸氨溴索15mg，每1000片膜劑的組成為鹽酸氨溴索15.0g
波拉克林鉀樹脂30.0g
二氯蔗糖7.6g
微晶纖維素17.6g
甘油8.82g
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 14.7g 黃原膠1.76g
海藻酸鈉0.88g
枸櫞酸0.12g
胭脂紅色素0.0018g
果味液體香精5.88g
水1080g制備過程如下A配液，分別配制30%甘油水溶液、5%共聚物水溶液、O. 3%黃原膠溶液、O. 5%海藻酸鈉溶液、I %枸櫞酸溶液、O. 3%胭脂紅色素溶液，備用；B制備鹽酸氨溴索藥樹脂稱取鹽酸氨溴索，用O. 5%枸櫞酸水溶液1200ml溶解，室溫下攪拌溶解后加入波拉克林鉀樹脂，連續(xù)攪拌I小時進行離子交換，得到鹽酸氨溴索藥樹脂混懸液，靜置10分鐘后抽濾，水洗，并于60°C條件下干燥，粉碎過200目篩，即得鹽酸氨溴索藥樹脂，檢測含量，備用；C混合、涂膜稱取鹽酸氨溴索藥樹脂、三氯蔗糖和微晶纖維素混合，用甘油溶液分散，攪拌下加入聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物水溶液、黃原膠水溶液和海藻酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘后，再加入I %枸櫞酸溶液、色素溶液和果味液體香精，攪拌使其混合均勻，于50°C條件下靜置10分鐘后均勻的涂在平板上，50°C條件下干燥；D脫膜，裁切，包裝。評價該膜劑外觀為粉紅色，韌性較好，在口腔內(nèi)迅速溶化分散，略有酸味，口感好，溶化時間18s。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸氨溴索口腔速溶膜，其特征在于含有治療有效劑量的活性成分鹽酸氨溴索、掩味劑和成膜材料；以及必要的藥學(xué)可接受的填充劑、甜味劑、增塑劑和PH調(diào)節(jié)劑；還可根據(jù)需要加入著色劑和香精。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的掩味劑，其特征為離子交換樹脂，優(yōu)選波拉克林鉀，其作用為通過制備含鹽酸氨溴索的藥樹脂對熬酸氨溴索進行掩味處理，按重量計，其用量為鹽酸氨溴索的O. 5倍 2. 5倍；優(yōu)選I倍 2倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸氨溴索口腔速溶膜，其特征在于所述成膜材料選自聚こ烯醇-聚こニ醇共聚物、黃原膠、海藻酸鈉、明膠、糊精、蟲膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、高取代羥丙甲纖維素、瓊脂和海藻酸中的一種或其混合物；優(yōu)選聚こ烯醇-聚こニ醇共聚物、黃原膠和海藻酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸氨溴索口腔速溶膜，其特征在于所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、低取代羥丙基纖維素、淀粉和預(yù)膠化淀粉中的一種或其混合物；優(yōu)選微晶纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸氨溴索口腔速溶膜，其特征在于所述甜味劑選自三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、甘草甜素、糖精、糖精鈉、果糖和蔗糖中的一種或其混合物；優(yōu)選三氯蔗糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸氨溴索口腔速溶膜，其特征在于所述增塑劑選自聚こニ醇、甘油、丙ニ醇、硅油、聚丙ニ醇和己ニ醇中的一種或其混合物；優(yōu)選甘油。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸氨溴索口腔速溶膜，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸或酒石酸中的一種或其混合物；優(yōu)選枸櫞酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸氨溴索口腔速溶膜，其特征在于其制備方法包括如下步驟 A.配液稱取成膜材料配制成水溶液備用； B.制備含熬酸氨溴索的藥樹脂稱取鹽酸氨溴索，用80倍量的O.1% O. 5%枸櫞酸水溶液溶解，室溫下攪拌溶解后加入波拉克林鉀樹脂，室溫下攪拌O. 5 3小時進行離子交換，得到鹽酸氨溴索藥樹脂混懸液，靜置后抽濾并于40 60°C干燥，粉碎過200目篩，即得鹽酸氨溴索藥樹脂，檢測含量； C.混合、涂膜按處方稱取鹽酸氨溴索藥樹脂、填充劑、甜味劑，混合后用水或增塑劑的水溶液分散，加入成膜材料充分攪拌均勻，再加入PH調(diào)節(jié)劑、增塑劑、著色劑、果味液體香精充分混合后，于40°C 60°C條件下靜置10分鐘后，涂布到平板上，干燥； D.脫膜，裁切成一定大小，包裝。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種鹽酸氨溴索口腔速溶膜及制備方法。本發(fā)明的鹽酸氨溴索口腔速溶膜劑，用于溶解呼吸道內(nèi)部粘稠分泌物、促進排痰改善呼吸狀況。其口味良好、釋藥速度快、可迅速起效，有利于提高患者尤其是兒童患者和老年患者用藥的順應(yīng)性。而且由于其便于攜帶，服用方便，解決了目前鹽酸氨溴索的常見劑型如口服液、糖漿攜帶不方便，以及在沒有水的情況下不能及時服藥的問題。
文檔編號A61K31/137GK102846581SQ20121036946
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月28日
發(fā)明者趙偉, 劉婷婷, 盧欣, 李化淋 申請人:天津市聚星康華醫(yī)藥科技有限公司