專利名稱：包含1,3,4-噁二唑衍生物的化合物、組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)和發(fā)明公開(kāi)了含有1，3，4-噁二唑的化合物，所述化合物抑制跨含有鈣激活的氯離子通道的細(xì)胞膜的離子(例如氯離子)轉(zhuǎn)運(yùn)。下面更詳細(xì)地描述所述化合物及其衍生物的結(jié)構(gòu)以及藥物制劑和使用方法。
背景技術(shù)：
離子通道 不僅對(duì)正常細(xì)胞功能至關(guān)重要，而且在許多疾病狀態(tài)中起關(guān)鍵作用。例如，當(dāng)個(gè)體的上皮細(xì)胞中離子轉(zhuǎn)運(yùn)由于囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)子(cysticfibrosistransmembrane conductance regulator, CFTR;Knowles 等,1983, J.Clin.1nvest.71:1410-1417)的基因缺陷而被改變時(shí)，導(dǎo)致囊胞性纖維癥(或囊性纖維化，CF)。雖然在患有CF的年輕成年人中嚴(yán)重的氣管病理學(xué)可能通常是死亡的主要原因，但是也可以觀察到小腸上皮改變。組織損害的嚴(yán)重性可能并不與人類或小鼠中CFTR的表達(dá)唯一地關(guān)聯(lián)，這表明除CFTR之外還涉及細(xì)胞特異性通道。在CF中涉及其他通道蛋白質(zhì)分子的進(jìn)一步支持來(lái)自發(fā)現(xiàn)氣管CaCC在囊胞性纖維癥中被上調(diào)的觀察，該上調(diào)提供可選的氯離子傳導(dǎo)從而補(bǔ)償缺失的或缺陷的CFTR。鈣激活的氯離子通道(CaCC)是氯離子傳導(dǎo)蛋白質(zhì)家族的新成員。CaCC具有多功能能力并已經(jīng)被證明不僅是陰離子通道而且還介導(dǎo)細(xì)胞黏附(Abdel-Ghany等.2001 J.Biol Chem 276:25438-25446)。具體而言，當(dāng)在肺中表達(dá)時(shí)，人同種型hCLCA2被認(rèn)為在調(diào)節(jié)囊胞性纖維癥的嚴(yán)重性方面起作用(Gruber等.1999Am J PhysiolCell Physiol276:C1261-1270)o其在腫瘤細(xì)胞與肺內(nèi)皮黏附方面(Abdel-Ghany等 2001，supra)以及在人乳癌的致腫瘤性方面(Gruber和Pauli, 1999Cancer Res59:5488-5491)也是關(guān)鍵的分子。CaCC調(diào)節(jié)感覺(jué)傳導(dǎo)、上皮分泌、神經(jīng)興奮性、平滑肌收縮和血管緊張性(Hartzell等.2005Annu.Rev.Physiol.67:719-58)。CaCC已經(jīng)涉及寬范圍的重要生理功能，包括在嗅覺(jué)傳導(dǎo)中的高增益、低噪音放大、味覺(jué)適應(yīng)、神經(jīng)元中動(dòng)作電位波形的控制、光感受器中膜電位穩(wěn)定化、腺體和氣管上皮細(xì)胞液體分泌的調(diào)節(jié)以及G蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupled receptor, GPCR)誘導(dǎo)的平滑肌收縮的正反饋調(diào)節(jié)。盡管有報(bào)道的眾多CaCC類型，但是在許多不同細(xì)胞類型中發(fā)現(xiàn)CaCC，所述細(xì)胞類型包括爪蟾卵母細(xì)胞、分泌上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞以及血管、氣管和腸道平滑肌。盡管存在CaCC廣泛地在細(xì)胞中表達(dá)并且發(fā)揮如此重要功能的事實(shí)，但是認(rèn)識(shí)這些通道已經(jīng)受到缺乏特異性阻滯劑(或封阻劑)的限制。因此，存在對(duì)阻滯(或封阻)通過(guò)氯離子通道的離子轉(zhuǎn)運(yùn)并且可用于治療響應(yīng)于這種阻滯的疾病的方法的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)在治療響應(yīng)于鈣激活的氯離子通道(CaCC)的阻滯的疾病中有用的一種或多種化合物、組合物和方法。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療動(dòng)物疾病的方法，所述疾病對(duì)動(dòng)物中鈣激活的氯離子通道的阻滯產(chǎn)生響應(yīng)，所述方法包括或可替代地基本由以下步驟組成或可替代地由以下步驟組成:向需要的動(dòng)物施用有效量的式I的化合物:
權(quán)利要求
1.一種阻滯鹵素離子通過(guò)鈣激活的氯離子通道(CaCC)轉(zhuǎn)運(yùn)的方法，所述方法包括使所述CaCC與有效量的式I的化合物接觸:
2.按權(quán)利要求1所述的方法，其中所述接觸在體外。
3.按權(quán)利要求1所述的方法，其中所述接觸在體內(nèi)。
4.一種治療動(dòng)物疾病的方法，所述疾病響應(yīng)于動(dòng)物中鈣激活的氯離子通道(CaCC)的阻滯，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物施用有效量的式I的化合物:
5.一種用于阻滯鹵素離子通過(guò)鈣激活的氯離子通道(CaCC)轉(zhuǎn)運(yùn)的體外方法，包括使所述CaCC與有效量的式I的化合物接觸:
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物抑制鹵素離子通過(guò)CaCC的轉(zhuǎn)運(yùn)。
7.按權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病選自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎癥性肺部疾病、中風(fēng)和急性或慢性感染性疾病。
8.按權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病選自哮喘、支氣管炎、囊性纖維化、肺氣腫、胃腸道吸收不良綜合征、脂肪瀉、分泌性腹瀉、炎癥性腹瀉、過(guò)敏性炎癥、氣道炎癥、炎癥性腸道疾病、感染性腹瀉病、多囊腎病(PKD)、心律不齊、男性不育癥和與新生血管形成有關(guān)的疾病。
9.按權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病選自嗅覺(jué)和味覺(jué)障礙、與眼新生血管有關(guān)的疾病、神經(jīng)元疾病、心血管疾病、阻塞性或炎性氣道疾病、腹瀉和/或尿失禁、腎臟疾病、骨代謝性疾病、響應(yīng)于抑制血管生成的疾病、以及響應(yīng)于眼內(nèi)壓降低的疾病。
10.按權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病為選自動(dòng)脈粥樣硬化、局部缺血、再灌注損傷、高血壓、再狹窄、動(dòng)脈炎和缺血性心臟病的心血管疾病。
11.按權(quán)利要求1或4所述的方法，其中所述化合物通過(guò)腸胃外途徑或經(jīng)皮途徑施用。
12.按權(quán)利要求11所述的方法，其中所述腸胃外途徑選自靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下施用。
13.按權(quán)利要求1或4所述的方法，其中所述化合物通過(guò)口服途徑或通過(guò)吸入施用。
14.按權(quán)利要求1或4所述的方法，其中針對(duì)口服施用，所述化合物配制為選自膠囊劑、片劑、酏劑、懸浮劑和糖漿劑的制劑。
15.按權(quán)利要求1或4所述的方法，其中所述化合物配制為控釋制劑。
16.按權(quán)利要求1或4所述的方法，其中所述化合物與用于治療所述疾病的第二藥劑組合施用。
17.按權(quán)利要求16所述的方法，其中所述第二藥劑選自祛痰藥、粘液溶解藥、抗生素、抗組胺劑、類固醇、消炎劑和減充血?jiǎng)?br> 18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中R為氫或甲基。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中R6為氫。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3和R5中的每個(gè)獨(dú)立地為鹵素,且R4為氫或輕基。
21.按權(quán)利要求20所述的方法，其中R4為羥基。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中p為0或I。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中R2為氫或甲基。
24.按權(quán)利要求1、4或5所述的方法，其中R3、R5和R6每一個(gè)均為氫；且R4為磺?；被?br> 25.按權(quán)利要求1、4或5所述的方法，其中R3、R4和R6每一個(gè)均為氫；且R5為磺酰基氨基。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1為烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
27.按權(quán)利要求1、4或5所述的方法，其中所述化合物用式II表示:
28.按權(quán)利要求27所述的方法，其中p為0或I。
29.按權(quán)利要求27或28所述的方法，其中R為氫或甲基。
30.按權(quán)利要求27至29中任一項(xiàng)所述的方法，其中R2為氫或甲基。
31.按權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中p為1，且R1為取代烷基或取代芳基。
32.按權(quán)利要求27所述的方法,其中p為0或I;R為氫或甲基A1為用芳基取代的取代燒基或用齒素、燒基、取代燒基、芳氧基、取代燒氧基或芳基取代的取代芳基；且R2為氫!或甲基。
33.按權(quán)利要求1、4或5所述的方法，其中所述化合物用式III表示:
34.按權(quán)利要求33所述的方法，其中R為氫或甲基。
35.按權(quán)利要求33或34所述的方法，其中p為O或I。
36.按權(quán)利要求33至35中任一項(xiàng)所述的方法，其中R2為氫或甲基。
37.按權(quán)利要求33至36中任一項(xiàng)所述的方法，其中p為I且R1為芳基或取代芳基。
38.按權(quán)利要求33所述的方法，其中p為O或I;R為氫或甲基A1為芳基或取代芳基；R2為氫或甲基；R4為氫；且R5為磺?；被?。
39.按權(quán)利要求33所述的方法，其中p為O或I;R為氫或甲基A1為芳基或取代芳基；R2為氫或甲基；R5為氫；且R4為磺?；被?。
40.按權(quán)利要求1、4或5所述的方法，其中所述化合物用式IV表示:
41.按權(quán)利要求40所述的方法，其中X為CH。
42.按權(quán)利要求40或41所述的方法，其中X為N。
43.按權(quán)利要求40至42中任一項(xiàng)所述的方法，其中R6為氫。
44.按權(quán)利要求40至43中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3和R5中的每個(gè)獨(dú)立地為鹵素；且R4為輕基。
45.按權(quán)利要求40所述的方法，其中R3、R4和R6中的每個(gè)都為氫；且R5為磺?；被?br> 46.按權(quán)利要求40所述的方法，其中R3、R5和R6中的每個(gè)都為氫；且R4為磺?；被?。
47.按權(quán)利要求40至46中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1為烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
48.按權(quán)利要求1、4或5所述的方法，其中所述化合物選自:`5-(3, 5-二氯-4-羥基苯基)-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1，3，4_噁二唑-2-甲酰胺；5- (3，5- 二氯-4-羥基苯基)-N- (4-苯氧基芐基)-1, 3，4-噁二唑-2-甲酰胺； (4-芐基 哌啶-1-基)(5-(3，5- 二氯-4-羥基苯基)_1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；(5-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮； N- (4-叔丁基芐基)-5- (3，5- 二氯-4-羥基苯基)-1, 3，4-噁二唑-2-甲酰胺； N- 二苯甲基-5-(3，5- 二氯-4-羥基苯基)_1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺； N- (4-苯氧基芐基)-5- (3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1, 3，4-噁二唑-2-甲酰胺； N- (3- (5- (4-芐基哌啶-1-羰基)-1, 3，4-噁二唑-2-基)苯基)-1, I, 1-三氟甲磺酰胺； N- (4-叔丁基芐基)-5- (3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1, 3，4-噁二唑-2-甲酰胺；N- (3，4- 二氯芐基)-N-甲基-5- (3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺； ` 1，1，1-三氟-N-(3-(5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)_1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)甲磺酰胺； 5-(3, 5- 二氯-4-羥基苯基)-N-(3，4- 二氯芐基)-N-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺； 5-(3, 5- 二氯-4-羥基苯基)-N-甲基-N-(3-苯氧基芐基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺； 5- (3，5- 二氯-4-羥基苯基)-N- (3-苯氧基芐基)-1, 3，4-噁二唑-2-甲酰胺； 5-(3, 5- 二氯-4-羥基苯基)-N-(2，2- 二苯基乙基)_1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺； N- (3-(芐氧基)芐基)-5- (3，5- 二氯-4-羥基苯基)-1, 3，4-噁二唑-2-甲酰胺； N- (3，4- 二氯芐基)-N-甲基-5- (4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺； N- (4-(芐氧基)芐基)-5- (3，5- 二氯-4-羥基苯基)-1, 3，4-噁二唑-2-甲酰胺； N- ( 二苯基-3-基甲基)-5- (3，5- 二氯-4-羥基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺； N- (4-叔丁基芐基)-5- (4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1, 3，4-噁二唑-2-甲酰胺；5- (3，5- 二氯-4-羥基苯基)-N- (3-氟-5-(三氟甲基)芐基)-1, 3，4-噁二唑-2-甲酰胺； 5-(3, 5-二氯-4-羥基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)-1，3，4_噁二唑-2-甲酰胺；N- (4-苯氧基芐基)-5- (4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1, 3，4-噁二唑-2-甲酰胺；5- (3，5- 二氯-4-羥基苯基)-N- (4-氟-3-(三氟甲基)芐基)_1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺； ` 1，1，1-三氟-N-(4-(5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)_1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)甲磺酰胺；和 N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5- (3，5- 二氯-4-羥基苯基)-1, 3，4-噁二唑-2-甲酰胺，或 其藥學(xué)可接受的鹽、同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
49.按權(quán)利 要求1、4或5所述的方法，其中所述化合物在組合物中，所述組合物還包含藥學(xué)可接受的載體。
50.按權(quán)利要求1或5所述的方法，其中所述鹵素離子為Cl—。
51.按權(quán)利要求1、4或5所述的方法，其中所述通道存在于動(dòng)物細(xì)胞中，所述動(dòng)物細(xì)胞選自上皮細(xì)胞、雙極細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，淚腺、腮腺、頜下腺和/或舌下腺的腺泡和導(dǎo)管細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腎細(xì)胞。
52.I的化合物在治療動(dòng)物疾病中的用途，所述疾病響應(yīng)于動(dòng)物中鈣激活的氯離子通道(CaCC)的阻滯，所述用途包括對(duì)有需要的動(dòng)物施用有效量的包含式I化合物的組合物:
53.I的化合物在阻滯鹵素離子通過(guò)鈣激活的氯離子通道(CaCC)的轉(zhuǎn)運(yùn)中的用途，包括使所述CaCC與有效量的式I的化合物接觸:
54.I的化合物在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療響應(yīng)于鈣激活的氯離子通道的阻滯的疾病，式I的化合物包括:
55.I的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于阻滯鹵素離子通過(guò)鈣激活的氯離子通道的轉(zhuǎn)運(yùn)，所述式I的化合物包括:
全文摘要
本發(fā)明涉及治療動(dòng)物疾病的方法，所述疾病響應(yīng)于鈣激活的氯離子通道(CaCC)的阻滯，通過(guò)對(duì)需要其的哺乳動(dòng)物施用有效量本文定義的化合物(包括表1-2所列的或式I-IV所涵蓋的那些化合物)或其組合物來(lái)阻滯鈣激活的氯離子通道，從而治療所述疾病。
文檔編號(hào)A61K31/4245GK103096889SQ201180027576
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月20日
發(fā)明者歐金尼奧·L.·德奧斯托斯, 圖·H.·尼古恩 申請(qǐng)人:寰宇一家健康研究所