專利名稱：包含噠嗪磺酰胺衍生物的化合物、組合物和方法
技術領域：
本申請和發(fā)明公開了含有噠嗪磺酰胺的化合物，所述化合物抑制跨細胞膜的離子(例如氯離子)轉運，所述細胞膜含有氯離子通道如鈣激活的氯離子通道(CaCC)和/或體積調節(jié)性陰離子通道(或體積調節(jié)性陰離子傳導或膨脹激活氯離子傳導或體積激活氯離子通道，VRAC)。下文更詳細地描述所述化合物及其衍生物的結構，以及藥物制劑和使用方法。
背景技術：
離子通道不僅對正常細胞功能至關重要，而且在許多疾病狀態(tài)中起關鍵作用。例如，當個體的上皮細胞中離子轉運由于囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)子(cysticf ibrosistransmembrane conductance regulator, CFTR;Knowles 等,1983,J.Cl in.1nvest. 71:1410-1417)的基因缺陷而被改變時，導致囊胞性纖維癥(或囊性纖維化，CF)。雖然在患有CF的年輕成年人中嚴重的氣管病理學可能通常是死亡的主要原因，但是也可以觀察到小腸上皮改變。組織損害的嚴重性可能并不與人類或小鼠中CFTR的表達唯一地關聯(lián)，這表明除CFTR之外還涉及細胞特異性通道。在CF中涉及其他通道蛋白質分子的進一步支持來自發(fā)現(xiàn)氣管CaCC在囊胞性纖維癥中被上調的觀察，該上調提供可選的氯離子傳導從而補償缺失的或缺陷的CFTR。鈣激活的氯離子通道(CaCC)是氯離子傳導蛋白質家族的新成員。CaCC具有多功能能力并已經(jīng)被證明不僅是陰離子通道而且還介導細胞黏附(Abdel-Ghany等.2001 J.Biol Ch em 276:25438-25446)。具體而言，當在肺中表達時，人同種型hCLCA2被認為在調節(jié)囊胞性纖維癥的嚴重性方面起作用(Gruber等.1999Am J PhysiolCell Physiol276:C1261-1270)o其在腫瘤細胞與肺內皮黏附方面(Abdel-Ghany等· 2001，supra)以及在人乳癌的致腫瘤性方面(Gruber和Pauli, 1999Cancer Res59:5488-5491)也是關鍵的分子。CaCC調節(jié)感覺傳導、上皮分泌、神經(jīng)興奮性、平滑肌收縮和血管緊張性(Hartzell等.2005Annu. Rev. Physiol. 67:719-58)。CaCC已經(jīng)涉及寬范圍的重要生理功能，包括在嗅覺傳導中的高增益、低噪音放大、味覺適應、神經(jīng)元中動作電位波形的控制、光感受器中膜電位穩(wěn)定化、腺體和氣管上皮細胞液體分泌的調節(jié)以及G蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupled receptor, GPCR)誘導的平滑肌收縮的正反饋調節(jié)。盡管有報道的眾多CaCC類型，但是在許多不同細胞類型中發(fā)現(xiàn)CaCC，所述細胞類型包括爪蟾卵母細胞、分泌上皮細胞、肝細胞、肺動脈內皮細胞以及血管、氣管和腸道平滑肌。體積調節(jié)性陰離子通道(VRAC)是通常非傳導性的但可以在細胞膨脹時打開的普遍存在的離子通道。在大部分哺乳動物細胞中，細胞體積的增加激活cr電流。離子通道的激活可能是調節(jié)性體積減小(RVD)期間的主要事件，所述調節(jié)性體積減小在細胞體積突然增加時發(fā)生。這些通道攜帶的電流在細胞體積調節(jié)機理中發(fā)揮作用，使得向外的Cl—流導致隨后的去極化和K+通道的激活，這導致水流出，水流出最終允許細胞在遇到低滲性挑戰(zhàn)后恢復其體積。K+和Cl—通道的共同激活將細胞的靜息電位轉換至這些離子的平衡電位之間的中間值，從而允許KCl的凈流出。VRAC存在于多種組織中，從神經(jīng)元細胞和肌肉細胞到非興奮性細胞，例如上皮細胞、破骨細胞、(神經(jīng))膠質細胞和內皮細胞。參見Nilius等· (1996)Gen. Pharmac. 27(7):1131-1140。盡管存在CaCC和VRAC廣泛地在細胞中表達并且發(fā)揮如此重要功能的事實，但是認識這些通道已經(jīng)受到缺乏特異性阻滯劑(或阻斷劑，blocker)的限制。因此，存在對阻滯通過氯離子通道的離子轉運并且可用于治療響應于這種阻滯的疾病的方法的需求。

發(fā)明內容
本發(fā)明針對可用于治療疾病的一種或多種化合物、組合物和方法，所述疾病響應于氯離子通道的阻滯。在某些實施方案中，所述氯離子通道為鈣激活的氯離子通道(CaCC)和/或體積調節(jié)性陰離子通道(或體積調節(jié)性陰離子傳導或膨脹激活的氯離子傳導或體積激活的氯離子通道，VRAC)。還提供用于抑制或阻滯鹵素離子通過這些氯離子通道的轉運的方法。在一個方面中，本發(fā)明提供治療動物疾病的方法，所述疾病響應于氯離子通道的阻滯，所述方法包括以下步驟或備選地(可替代地)基本由以下步驟組成或備選地由以下步驟組成向有需要的動物施用有效量的式I的化合物
權利要求
1.一種治療動物疾病的方法，所述疾病響應于氯離子通道的阻滯，所述方法包括對有需要的動物施用有效量的式I的化合物
2.一種用于阻滯鹵素離子通過鈣激活的氯離子通道(CaCC)轉運的方法，所述方法包括使所述CaCC與有效量的式I的化合物接觸
3.一種用于阻滯離子通過體積調節(jié)性陰離子通道(VRAC)轉運的方法，所述方法包括使所述VRAC與有效量的式I的化合物接觸
4.一種用于阻滯離子通過鈣激活的氯離子通道(CaCC)轉運的體外方法，所述方法包括使所述CaCC與有效量的式I的化合物接觸
5.一種用于阻滯離子通過體積調節(jié)性陰離子通道(VRAC)轉運的體外方法，所述方法包括使所述VRAC與有效量的式I的化合物接觸
6.如權利要求1所述的方法，其中所述氯離子通道為鈣激活的氯離子通道(CaCC)。
7 .如權利要求1所述的方法，其中所述氯離子通道為體積調節(jié)性陰離子通道(VRAC)。
8.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述化合物抑制鹵素離子通過CaCC或VRAC的轉運。
9.如權利要求1所述的方法，其中所述疾病選自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎癥性肺部疾病、中風和急性或慢性感染性疾病。
10.如權利要求1所述的方法，其中所述疾病選自哮喘、支氣管炎、囊性纖維化、肺氣腫、胃腸道吸收不良綜合癥、脂肪瀉、分泌性腹瀉、炎癥性腹瀉、過敏性炎癥、氣道炎癥、炎癥性腸道疾病、感染性腹瀉、多囊腎病(PKD)、心律不齊、男性不育癥和與新血管形成有關的紊舌L。
11.如權利要求1所述的方法，其中所述疾病選自嗅覺和味覺障礙；眼新生血管有關的疾??；神經(jīng)元疾病；心血管疾?。蛔枞曰蜓仔詺獾兰膊。桓篂a和/或尿失禁；腎臟疾??；骨代謝性疾病和響應于抑制血管生成的疾??；以及響應于降低眼內壓的疾病。
12.如權利要求1所述的方法，其中所述疾病為選自動脈粥樣硬化、局部缺血、再灌注損傷、高血壓、再狹窄、動脈炎和缺血性心臟疾病的心血管疾病。
13.如權利要求1、2或3所述的方法，其中所述化合物通過腸胃外或經(jīng)皮途徑施用。
14.如權利要求13所述的方法，其中所述腸胃外途徑選自靜脈內、肌內、腹膜內和皮下施用。
15.如權利要求1、2或3所述的方法，其中所述化合物通過口服途徑或通過吸入施用。
16.如權利要求1、2或3所述的方法，其中，針對口服施用，所述化合物配制為選自膠囊劑、片劑、酏劑、懸浮劑和糖漿劑的制劑。
17.如權利要求1、2或3所述的方法，其中所述化合物配制為控釋制劑。
18.如權利要求1、2或3所述的方法，其中所述化合物與用于治療所述疾病的第二藥劑組合施用。
19.如權利要求18所述的方法，其中所述第二藥劑選自祛痰藥、粘液溶解藥、抗生素、抗組胺劑、類固醇、消炎劑和減充血劑。
20.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中R為氫、羥基、溴、氯、甲氧基、氨基、-NH-S (O) 2-R2或-C (O) NH-S (O) 2-R2，其中R2選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、氨基和取代氨基。
21.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中R為-NH-S(O)2-R2,其中R2選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、氨基和取代氨基。
22.如權利要求21所述的方法，其中取代芳基用選自以下取代基的取代基取代鹵素、燒基、燒氧基、齒素、氛基、氣基、取代氣基、雜環(huán)基和取代雜環(huán)基。
23.如權利要求21所述的方法，其中取代烷基用鹵素或芳基取代。
24.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中R為-C(O)NH-S(O)2-R2,其中R2選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、氨基和取代氨基。
25.如權利要求24所述的方法，其中取代芳基用選自以下取代基的取代基取代烷基、烷氧基、齒素、氰基、氨基、取代氨基、雜環(huán)基和取代雜環(huán)基。
26.如權利要求24所述的方法，取代烷基用鹵素或芳基取代。
27.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中R1選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基。
28.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其中R1和L與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)或取代雜環(huán)。
29.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中R1為用芳基或取代芳基取代的取代烷基。
30.如權利要求29所述的方法，其中R1為用苯基或鹵素取代的苯基取代的取代烷基。
31.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中R1為用選自苯基、4-氯苯基、4-苯氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基和3-三氟甲基苯基的取代基取代的取代烷基。
32.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中L選自烯基、取代烯基、-O-、-NR3-、-S-、-NR3C (O)-和-C (OH) R3-;其中 R3選自氫！、燒基、取代燒基、芳基、取代芳基、燒氧基、取代燒氧基、稀基、取代稀基、塊基、取代塊基、雜芳基、取代雜芳基、環(huán)燒基、取代環(huán)燒基、環(huán)燒基氧基、取代環(huán)燒基氧基、環(huán)稀基、取代環(huán)稀基、環(huán)稀基氧基、取代環(huán)稀基氧基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、取代雜環(huán)基氧基、芳氧基和取代芳氧基； 或R1和R3與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)或取代雜環(huán)。
33.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中L選自-0-、NR3-和-NR3C(O)-,其中R3選自氫、甲基和乙基。
34.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中L為-O-或-N(CH2CH3)_。
35.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中η為I或2。
36.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述化合物具有式II
37.如權利要求36所述的方法，其中L為-O-或-NR3-，其中R3選自氫、甲基和乙基。
38.如權利要求36或37所述的方法，其中R1為用苯基或鹵素取代的苯基取代的取代燒基。
39.如權利要求36-38中任一項所述的方法，其中R4為-NH-S(O) 2-R2或-C (O)NH-S (O) 2-R2，其中R2選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、氨基和取代氨基。
40.如權利要求39所述的方法，其中L為-O-或-NR3-，其中R3選自氫、甲基和乙基為用苯基或鹵素取代的苯基取代的取代烷基；以及R4為-NH-S (O) 2-R2或-C (O) NH-S (O) 2-R2，其中R2選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、氨基和取代氨基。
41.如權利要求39所述的方法，其中L為-O-或-NR3-，其中R3選自氫、甲基和乙基；R1為用苯基或鹵素取代的苯基取代的取代烷基；R4為-NH-S (O) 2-R2或-C (O) NH-S (O) 2_R2，其中R2選自烷基；用鹵素或芳基取代的取代烷基；芳基；用鹵素、烷基、烷氧基、氰基或酰胺基取代的取代芳基；雜芳基；用雜環(huán)基取代的取代雜芳基；氨基；和用烷基取代的取代氨基。
42.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其中所述化合物具有式III
43.如權利要求42所述的方法，其中L為-O-或-NR3-，其中R3選自氫、甲基和乙基。
44.如權利要求42或43所述的方法，其中R1為用苯基或鹵素取代的苯基取代的取代燒基。
45.如權利要求42至44中任一項所述的方法，其中R5為-NH-S(O) 2-R2或-C (O)NH-S (O) 2-R2，其中R2選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、氨基和取代氨基。
46.如權利要求42所述的方法，其中L為-O-或-NR3-，其中R3選自氫、甲基和乙基為用苯基或鹵素取代的苯基取代的取代烷基；R5為-NH-S (O) 2-R2或-C (O) NH-S (O) 2_R2，其中R2選自烷基、取代烷基、芳基和取代芳基。
47.如權利要求42所述的方法，其中L為-O-或-NR3-，其中R3選自氫、甲基和乙基為用苯基或鹵素取代的苯基取代的取代烷基；R5為-NH-S (O) 2-R2或-C (O) NH-S (O) 2_R2，其中R2選自燒基、用齒素取代的取代燒基、芳基、用齒素或燒基取代的取代芳基。
48.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其中所述化合物選自以下化合物N-(3-(6-(4-氯苯乙氧基)咕嗪-3-基)苯基)甲磺酰胺； N-(3-(6-(4-氯苯乙氧基)噠嗪-3-基)苯基)-1，1，1_三氟甲磺酰胺； N- (3- (6- (4-氯苯乙氧基)咕嗪-3-基)苯基)-4-氰基苯磺酰胺； N- (3- (6- (4-氯苯乙氧基)噠嗪-3-基)苯基)-6-嗎啉吡啶-3-磺酰胺； N-(4-(N-(3-(6-(4-氯苯乙氧基)噠嗪-3-基)苯基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺； 4-(6-(4-氯苯乙氧基)咕嗪-3-基)-2-甲氧基苯酹; N-(3-(6-(芐基(乙基)氨基)噠嗪-3-基)苯基)二甲基氨基磺酰胺； N-(3-(6-(芐基(乙基)氨基)噠嗪-3-基)苯基)甲磺酰胺； N- (3- (6-(芐基(乙基)氨基)噠嗪-3-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺； N- (3- (6-(芐基(`乙基)氨基)噠嗪-3-基)苯基)-3-溴苯磺酰胺； N- (3- (6-(芐基(乙基)氨基)噠嗪-3-基)苯基)-1, I,1-三氟甲磺酰胺； 3-(6-(4-氯苯乙氧基)咕嗪-3-基)-N-(4-甲氧基苯基磺?；?苯甲酰胺； 3-(6-(4-氯苯乙氧基)咕嗪-3-基)-N-(4-氟苯基磺酰基)苯甲酰胺； 3- (6- (4-氯苯乙氧基)噠嗪-3-基)-N-(乙基磺酰基)苯甲酰胺； N-(4-叔丁基苯基磺?；?-3-(6-(4-氯苯乙氧基)咕嗪-3-基)苯甲酰胺； 3-(6-(4-氯苯乙氧基)咕嗪-3-基)-N-(3，4-二氟苯基磺酰基)苯甲酰胺； N- (3- (6-(苯基氨基)噠嗪-3-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺； N-(苯基磺?；?-3-(6-(4-氯苯乙氧基)咕嗪-3-基)苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3- (6- (4-氯苯乙氧基)咕嗪-3-基)苯基)苯磺酰胺； 3-(6-(4-氯苯乙氧基)咕嗪-3-基)-N-(3，4-二氟苯基磺酰基)苯甲酰胺； N-(3-(6-(4-氯苯乙氧基)咕嗪-3-基)苯基)_2，2，2-二氟乙磺酰胺； 3-(6-(4-氯苯乙氧基)咕嗪-3-基)-N-(2，4-二氟苯基磺?；?苯甲酰胺； N-(4-(6-(4-氯苯乙氧基)噠嗪-3-基)苯基)-1，1，1_三氟甲磺酰胺； 4-(6-(4-氯苯乙氧基)咕嗪-3-基)-N-甲苯磺?；郊柞０?； 芐基-{6-[3-(1，1-二氧-異噻唑烷-2-基)-苯基]-噠嗪-3-基}-乙胺；和 N-(4-(6-(4-氯苯乙氧基)噠嗪-3-基)苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺； 或其藥學可接受的鹽、同分異構體或互變異構體。
49.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其中所述化合物在組合物中，所述組合物還包含藥學可接受的載體。
50.如權利要求3或5中任一項所述的方法，其中所述離子選自鹵素離子、HCO3'SCN'NO3-,水、氨基酸和有機滲透物。
51.如權利要求2或4中任一項所述的方法，其中所述鹵素離子為Cl'
52.如權利要求2-3中任一項所述的方法，其中所述方法為體外的、體內的或先體外后體內的。
53.如權利要求2-5中任一項所述的方法，其中所述通道存在于動物細胞中，所述動物細胞選自上皮細胞、雙極細胞、平滑肌細胞，淚腺、腮腺、頜下腺和/或舌下腺的腺泡細胞和導管細胞、內皮細胞和腎細胞。
54.如權利要求2-5中任一項所述的方法，其中所述通道存在于哺乳動物細胞中，所述哺乳動物細胞選自腸上皮細胞和結腸上皮細胞。
55.式I的化合物用于治療動物疾病的用途，所述疾病響應于氯離子通道的阻滯，所述用途包括對有需要的動物施用有效量的式I的化合物
56.式I的化合物在制備用于治療動物疾病的藥物中的應用，所述疾病響應于氯離子通道的阻滯，所述應用包括向有需要的動物施用有效量的式I的化合物
57.式I的化合物在阻滯鹵素離子通過鈣激活的氯離子通道(CaCC)轉運中的用途，包括使所述CaCC與有效量的式I的化合物接觸
58.式I的化合物在制造用于阻滯鹵素離子通過鈣激活的氯離子通道(CaCC)轉運的藥物中的應用，包括使所述CaCC與有效量的式I的化合物接觸
59.式I的化合物用于阻滯離子通過體積調節(jié)性陰離子通道(VRAC)轉運的用途，包括使所述VRAC與有效量的式I的化合物接觸
60.式I的化合物在制造用于阻滯離子通過體積調節(jié)性陰離子通道(VRAC)轉運的藥物中的應用，包括使所述VRAC與有效量的式I的化合物接觸
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療動物疾病的方法，所述疾病響應于氯離子通道的阻滯，所述方法是通過對有需要的動物施用有效量的本發(fā)明限定的化合物(包括表1-3所列的或式I-III所涵蓋的那些化合物)或其組合物。
文檔編號A61P1/12GK103068390SQ201180027539
公開日2013年4月24日 申請日期2011年4月19日 優(yōu)先權日2010年4月20日
發(fā)明者歐金尼奧·德奧斯托斯, 圖·H.·尼古恩 申請人:寰宇一家健康研究所