專利名稱：抵抗轉(zhuǎn)換的微粒和微片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于微粒和/或微片的口服藥物制劑用于減少其中含有的至少一種活性成分的濫用的用途。所考慮的活性成分是藥物活性成分，例如那些歸類于麻醉物質(zhì)的活性成分，其因此可以引起人類的依賴性。所述活性成分是那些能夠引起使用不當?shù)幕钚猿煞?。更特別地，所考慮的活性成分是鎮(zhèn)痛活性成分。
背景技術(shù)：
在成癮行為中(例如在吸毒者中)產(chǎn)生了用于口服使用的固體藥物制劑的濫用。眾所周知，對于產(chǎn)生依賴性作用而言，通常在胃腸道外或鼻腔施用的情況下比在 口服施用的情況下更重要。力圖轉(zhuǎn)換(d6tourner)含有至少一種產(chǎn)生依賴性的活性成分的固體口服藥物制劑的使用方式的人們通常嘗試或者將所述固體藥物制劑縮小為能夠被吸入或吞入的粉末態(tài)，或者將活性成分提取到溶劑(例如水)中，以便于能夠使用注射器將其注射。由固體口服藥物制劑獲得可注射的液體制劑經(jīng)歷了目標活性成分的水性提取或有機提取的步驟。所述提取通常在研磨之后進行。吸毒者通常使用吸入或注射，因為這些濫用方法有可能加強活性成分所追求的效果，這歸因于比口服施用的情況更快的體內(nèi)吸收。因此，存在與藥物濫用，特別是固體口服藥物濫用，并且更特別是在鎮(zhèn)痛活性成分的情況下濫用相關(guān)的公共衛(wèi)生問題。本發(fā)明的目的是防止基于微粒和/或微片的口服藥物制劑的濫用，所述口服藥物制劑含有至少一種能夠引起依賴性的活性成分、膠凝劑和膠凝活化劑。所述膠凝劑和膠凝活化劑僅與通過粉碎而轉(zhuǎn)換的情況相關(guān)。所述明智地選擇的賦形劑對賦予制劑粘度，使得所述制劑不能夠通過注射施用，或者當其通過鼻腔途徑施用而與黏膜接觸時，由于形成凝膠而不能迅速釋放活性成分?，F(xiàn)有技術(shù)描述了數(shù)種嘗試作為對于藥物轉(zhuǎn)換，特別是含有阿片樣物質(zhì)的藥物轉(zhuǎn)換的回應(yīng)。專利FR2361914描述了含有甲基纖維素衍生物(在水中膨脹的物質(zhì))的普魯匹蘭(Propiram)片劑，用于防止活性成分被水提取。這樣的片劑的粉碎使得活性成分容易提取。PCT申請W02008150526描述了一種含有膠凝劑、脂質(zhì)和活性物質(zhì)的口服藥物制劑。所述膠凝劑可以是透明質(zhì)酸、羧甲基纖維素、瓜爾膠或瓜爾膠和黃原膠的組合。所述脂質(zhì)可以是液體或固體的動物油、植物油或礦物油。在存在水的條件下，形成粘性凝膠形式以便于防止活性物質(zhì)的提取。PCT申請W02006056712描述了一種含有結(jié)團劑(agent mottant)、增粘劑以及不可壓縮的和惰性的，不溶于水性或水醇性介質(zhì)的珠子的藥物制劑。
所述結(jié)團劑可以是油或蠟。所述增粘劑可以是聚丙烯酸、聚亞烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、多糖(例如海藻酸鈉、果膠、瓜爾豆膠、黃原膠、角叉菜膠、結(jié)冷膠和纖維素衍生物(例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素))及其混合物?，F(xiàn)有技術(shù)文獻中提供的方案是以在存在或不存在疏水性物質(zhì)的條件下使用膠凝劑物質(zhì)來減少活性成分的提取為基礎(chǔ)的。然而，這些方案不是完全令人滿意的，因為固體藥物制劑的研磨材料的粘度增加并因此是否能夠回收活性成分唯一地取決于膠凝劑固有的增粘性質(zhì)及其在制劑中的量
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個基本目的是提出一種含有活性成分的藥物制劑，所述藥物制劑不可能通過粉碎和隨后的注射或吸入而濫用。 該目的通過一種口服藥物制劑來實現(xiàn)，所述口服藥物制劑基于兩種具有相同外觀的微?；蛭⑵谝环N(I)包含至少一種膠凝劑和至少一種能夠引起依賴性的活性成分，并且第二種(2)不含活性成分和膠凝劑，但包含膠凝活化劑。人們可以進一步考慮所述第一種微?；蛭⑵兄辽僖环N膠凝活化劑和至少一種活性成分，并且所述第二種微?；蛭⑵缓钚猿煞趾湍z凝活化劑，但含有膠凝劑。獲得降低使用方式轉(zhuǎn)換的可能性的膠凝并非通過增加制劑中膠凝劑的量來實現(xiàn)(如在背景技術(shù)中所述)，而是通過優(yōu)化使用凝膠的增粘性質(zhì)來實現(xiàn)。當本發(fā)明的藥物制劑向身體中釋放所述微粒和/或微片時，特別是釋放到胃液中時，第(I)和(2)種不接觸。因此，不發(fā)生藥物制劑的膠凝化。第(I)種作為完全分離的藥物制劑被釋放到體內(nèi)因此其可以被配制成如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何速釋或緩釋藥物制劑。從現(xiàn)有技術(shù)可知，膠凝劑的添加能夠調(diào)節(jié)藥物制劑的緩釋。與現(xiàn)有技術(shù)不同，膠凝劑的性質(zhì)和膠凝劑的用量不會調(diào)節(jié)釋放到體內(nèi)的第(I)種活性成分的釋放行為。本發(fā)明說明書中的定義藥物制劑“口服藥物制劑”是指能夠由包含活性成分的微粒和/或微片制備的任何口服藥物制劑，特別是混懸劑、糖漿劑、片劑、膠囊劑。中性載體(support neutre) “中性載體”或“中性核”或甚至簡單的“中性”是指尺寸在50 y m至3mm之間，優(yōu)選在100至1000 之間的惰性球形或準球形載體，如通常在制藥工業(yè)中作為活性成分的基本載體使用，用于構(gòu)成微粒的那些載體。微粒本發(fā)明的微粒是指球形藥劑單位，其中心由中性載體構(gòu)成，并且采用至少一層包覆所述中性載體。本發(fā)明的微粒還可以通過其本身已知的方法獲得，例如擠出-滾圓法(extrusion-spheronisation)^^!^^^^^!^^.^
撤垃本發(fā)明的微片是指由粉末或顆粒壓縮得到的藥劑單位，并且具有IOmm以下的尺寸。緩釋在本申請中，相比于單獨存在于如歐洲藥典所定義的速釋系統(tǒng)(45分鐘釋放的活性成分的量至少等于75%，歐洲藥典，第6版2. 9. 3)中的活性成分的釋放行為，術(shù)語緩釋用來指代所述活性成分的被調(diào)節(jié)的釋放行為。月交凝活化劑
在本申請中，術(shù)語“膠凝活化劑”用來指代能夠增加給定膠凝劑的膠凝力的化合物。例如，能夠使用下列膠凝活化劑離子型試劑，如多價陽離子，通常為二價或三價，如鈣離子或鋁離子，其將其自身附著于大分子鏈的某些明確的位點(其被稱作固定位點或交聯(lián)位點)上，由此形成所述鏈之間的橋。由此形成的凝膠有時被稱為“離子移變凝膠(gelsionotropes)^在這些凝膠中，人們可以引用海藻酸鹽、果膠、角叉菜膠、羧甲基纖維素和殼聚糖。在海藻酸鹽的情況下，例如，所述多價陽離子(如鈣離子Ca2+)在多糖鏈的某些明確的位點形成橋,相當于聚多醣序列，由此形成凝膠。在本申請中，術(shù)語活化劑也被用于指代pH調(diào)節(jié)劑，例如能夠基本上調(diào)節(jié)溶液/水性混懸液的pH的有機的或無機的酸或堿。在本申請中，術(shù)語膠凝活化劑也能夠被用于指代礦物來源的化合物。例如，在黃原膠的情況下，以協(xié)同的方式使用黏土衍生物(例如Veegumte)來增加將混合物分散于水中一次獲得的混懸劑的粘度。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種基于微粒和/或微片的口服藥物制劑，所述口服藥物制劑包含兩種具有相同外觀的微?；蛭⑵?，第一種(I)包含至少一種能夠引起依賴性的活性成分和至少一種膠凝劑，并且第二種(2)不含活性成分和膠凝劑，但包含至少一種膠凝活化劑。還可以考慮所述第一種微?；蛭⑵?I)包含至少一種能夠產(chǎn)生依賴性的活性成分和至少一種膠凝活化劑，并且第二種微?；蛭⑵?2)不含活性成分和膠凝活化劑，但包含至少一種膠凝劑。根據(jù)本發(fā)明的第一項實施方案，所述口服藥物制劑由兩種微?；騼煞N微片組成。更準確地，所述第一種微?？梢园行暂d體和至少一個包含至少一種活性成分和任選地藥學上可接受的粘合劑的裝配層(couche demontage),以及或者存在于裝配層中或者存在于分離層(couche deseparee)中的膠凝劑。所述第二種微?？梢园行暂d體和至少一個裝配層，所述裝配層包含至少一種膠凝活化劑和任選地藥學上可接受的粘合劑。如果發(fā)生口服藥物制劑的轉(zhuǎn)換，例如通過在水或另一種溶劑(例如醇)存在的條件下的微粒粉碎，第一種微粒釋放活性成分和膠凝劑，所述活性成分和膠凝劑以伴隨的方式被釋放并且沒有分離的可能，第二種微粒釋放膠凝引發(fā)劑，以便于減少或優(yōu)選地防止微粒中含有的活性成分的溶解。任選地，第一種微粒含有基于至少一種疏水性聚合物或水溶性聚合物的包衣。所述疏水性聚合物防止活性成分的速釋并且延緩釋放(緩釋)。膠凝劑的性質(zhì)和用量不調(diào)節(jié)所述緩釋疏水性聚合物的行為。所述包衣層包含任選地至少一種增塑劑和任選地至少一種表面活性劑。根據(jù)本發(fā)明的另一項實施方案，所述口服藥物制劑由兩種微粒組成。存在足量的所述疏水性聚合物以防止在使用根據(jù)本發(fā)明的口服藥物制劑的常規(guī)條件下活性成分的速釋。在一種有利的方式中，所述中性載體或者由蔗糖和淀粉構(gòu)成，或者由至少一種疏水性賦形劑構(gòu)成，所述疏水性賦形劑選自纖維素、纖維素衍生物(微晶纖維素)、磷酸鹽衍生物(磷酸鈣)、二氧化硅和硅酸鹽衍生物(硅酸鎂、硅酸鋁及其混合物)、或者由能夠形成標準尺寸的球形的任何類型的賦形劑構(gòu)成，例如酒石酸。根據(jù)本發(fā)明的另一項實施方案，所述口服藥物制劑包含微片。制造片劑的不同方法(例如通過直接壓片或通過在濕法或干法造粒后壓片) 存在于 “Remington，s Pharmaceutical Sciences, 16emeEd, 1980, Mack Pub I. Co. ofEaston, PA, USA” 中。根據(jù)本發(fā)明的微片可以通過直接壓片或通過任何其它適當?shù)姆椒▉碇苽洹Ｔ谝环N有利的方式中，根據(jù)本發(fā)明的微片通過將經(jīng)歷了在干式混合器中的均質(zhì)化作用的粉末混合而得到。然后使所述混合物經(jīng)受壓力，其賦予所得片劑令人滿意的強度，所述強度使得無需特別的操作預防措施，即可在常規(guī)條件下能夠?qū)崿F(xiàn)片劑生產(chǎn)和處理的工業(yè)化。根據(jù)本發(fā)明的一個特別的方面，所述口服藥物制劑由兩種具有相同外觀的微片組成，第一種微片包含至少一種活性成分和膠凝劑，并且第二種微片不含活性成分和膠凝劑，但包含至少一種膠凝活化劑。還可以考慮所述口服藥物制劑由兩種具有相同外觀的微片組成，第一種微片包含至少一種活性成分和膠凝活化劑，并且第二種微片不含活性成分和膠凝活化劑，但包含至少一種膠凝劑。如果發(fā)生口服藥物制劑的轉(zhuǎn)換，例如通過在水或另一種溶劑(例如醇)存在的條件下的微片粉碎，第一種微片釋放活性成分和膠凝劑，所述活性成分和膠凝劑以伴隨的方式被釋放并且沒有分離的可能，第二種微片釋放膠凝引發(fā)劑，以減少或優(yōu)選地防止微片中含有的活性成分的溶解。根據(jù)本發(fā)明的另一項實施方案，所述口服藥物制劑由兩種具有相同外觀的微片組成。第一種微片包含至少一種活性成分和膠凝活化劑。第二種微片包含至少一種膠凝劑。根據(jù)本發(fā)明的每一種微片包含至少一種藥學上可接受的稀釋劑。任選地，所述第一種微片包含基于至少一種疏水性聚合物的包衣，所述疏水性聚合物防止活性成分的速釋。所述包衣層包含任選地至少一種增塑劑和任選地至少一種表面活性劑。在一種有利的方式中，所述膠凝劑以I至lOOmg，更優(yōu)選I至50mg，甚至更優(yōu)選I至30mg的比率存在于最終藥物制劑中。在一種有利的方式中，所述膠凝活化劑以I至IOOmg,更優(yōu)選I至50mg,甚至更優(yōu)選I至30mg的比率存在于最終藥物制劑中。
同樣在一種有利的方式中，水溶性聚合物和非水溶性聚合物可以成為微?；蛭⑵陌聦拥慕M分。特別地，所述水溶性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素及其混合物，并且特別地，所述非水溶性聚合物選自丙烯酸和/或甲基丙烯酸樹脂、纖維素聚合物、乙烯基聚合物及其混合物。優(yōu)選地，所述活性成分與藥學上可接受的粘合劑組合被合并到所述微粒的活性層中，所述藥學上可接受的粘合劑如在制藥工業(yè)中通常用于將活性成分固定于中性載體表面的粘合劑。因此，在專利EP 1200071中描述的固定活性層的方法可以被適當?shù)貞?yīng)用于本發(fā)明范圍內(nèi)的活性層的固定。在一種優(yōu)選的方式中，通過噴霧活性成分在溶劑中的分散液(被稱為裝配分散液)來應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的微粒的活性層。有利地，所述分散液還含有粘合劑。在藥學上可接受的粘合劑中，優(yōu)選使用親水性粘合劑，特別是纖維素衍生物，如HPMC,特別是.Pharaiacoat'i603級和Phannacoat'1^606級;聚乙烯卩比略燒酮衍生物，特別是 PVP K 30級；以及聚乙二醇衍生物，特別是分子量在3000和7000之間的聚乙二醇，例如特別是PEG4000和PEG6000，及其衍生物。噴霧裝配分散液的溶劑需要適合于所采用的活性成分或活性成分的混合物。因此，例如可以使用水、有機溶劑，其中乙醇或各種濃度的水-醇溶液用于形成基于活性層的溶液或混懸液?？梢韵蜓b配相中添加表面活性劑以改善活性成分的溶解性或穩(wěn)定裝配混懸液。以O(shè)至50%，并且優(yōu)選O至20%之間的量使用表面活性劑。在可以使用的表面活性劑當中，可以引用脂肪酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽(在硬脂酸鹽中，優(yōu)選鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽或鋅鹽)，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉和多庫酯鈉；聚氧乙烯化油，優(yōu)選氫化聚氧乙烯化蓖麻毒素油、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、山梨聚糖的聚氧乙烯化酯(=聚山梨醇酯)、聚氧乙烯化蓖麻毒素油衍生物；硬脂富馬酸鹽，優(yōu)選硬脂富馬酸鈉；山崳酸甘油酯；苯扎氯銨；乙酰基三甲基溴化銨；鯨蠟醇及其混合物。盡可能地，優(yōu)選使用無毒的并且在干燥過程中通過蒸發(fā)易于除去的溶劑，以便微粒中沒有痕量殘留。在一種有利的方式中，所述膠凝劑選自下列聚合物組-聚丙烯酸及其衍生物，Carbopof:型(被稱為卡波姆或羧基聚甲烯)-聚氧乙烯(Ρ0Ε)，和/或-聚乙烯醇(APV)，-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，和/或-明膠，和/或-纖維素衍生物(例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素)，和/或-多糖，優(yōu)選包含下列物質(zhì)的亞組海藻酸鹽(特別是海藻酸鈉)、果膠、瓜爾豆膠、黃原膠、角叉菜膠、結(jié)冷膠和-其混合物。在一種有利的方式中，當所述膠凝活化劑是海藻酸鹽，例如Protanaf 120或Protanal* 200時，膠凝活化劑是二價陽離子如Ca2+離子、Ba2+離子、Zn2+離子、Cu2+離子、Mg2+離子。當所述膠凝劑是Carbopol 時,膠凝活化劑是堿化劑如氫氧化鉀、碳酸氫鈉、氫氧化
鈉、磷酸鈉或有機胺如三乙醇胺。通常來說，與膠凝劑組合使用的膠凝活化劑能夠在膠凝劑的聚合鏈的某些位點形成橋或者能夠加固聚合網(wǎng)絡(luò)。在一種有利的方式中，根據(jù)本發(fā)明的所述膠凝劑/膠凝活化劑對選自下列組合-羧基聚甲烯(Carbopol*)/碳酸氫鈉，-海藻酸鹽/Ca2+離子，-海藻酸鹽/黏土衍生物,例如Veegum (硅酸鎂和硅酸鋁), -黃原膠/黏土衍生物，例如Veegum (硅酸鎂和硅酸鋁)，-聚乙烯醇/Cu2+離子，-果膠/Ca2+離子，-羧甲基纖維素/Al2+，-結(jié)冷膠/Ca2+，-K-角叉菜膠 /K+，-I-角叉菜膠 /Ca2+根據(jù)本發(fā)明的不同種的微?；蛭⑵哂邢嗤庥^，以便使得含有活性成分的微?；蛭⑵c含有膠凝劑或膠凝活化劑的微粒或微片在物理上難以分辨。其目的在于，鑒于使用方式的轉(zhuǎn)換，不可能實現(xiàn)不同種的微?；蛭⑵姆蛛x。在一種有利的方式中，有可能區(qū)分不同種的微?；蛭⑵陌掠赡軌虮恢木酆衔锬?例如Opadiyft)構(gòu)成。在一種有利的方式中，所述包衣有可能控制微粒或微片中含有的活性成分的釋放。那么，所述包衣含有疏水性聚合物來防止活性成分的速釋，所述活性成分以相當于所述包衣層干重的50%至100%之間，優(yōu)選50%至90%之間，更優(yōu)選50%至80%、50%至70%、或50%至60%之間的量存在。包衣率表示構(gòu)成確?；钚猿煞志忈尩陌碌母芍氐牧颗c包衣前微?；蛭⑵目傊?干重)的量的比率。包衣率在0. 1%至50%m/m之間，優(yōu)選從2%到30%m/m，甚至更優(yōu)選從5%到30%。換言之，構(gòu)成防止活性成分速釋的包衣的干燥包衣料(=以干重計的聚合物和任何添加劑)的重量與包衣前微?；蛭⑵目傊?干重)之間的比率在0. 1%至50%m/m之間，優(yōu)選從2%到30%m/m，甚至更優(yōu)選從5%到30%。用于確?；钚猿煞志忈尩木酆衔锸鞘杷跃酆衔铮瑑?yōu)選地，所述疏水性聚合物選自下列產(chǎn)品非水溶性纖維素衍生物、(甲基)丙烯酸(共)聚合物衍生物、乙烯基衍生物及其混合物。更優(yōu)選地，防止活性成分速釋的疏水性聚合物選自下列產(chǎn)品乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素、乙酸纖維素、以EudragItw作為商品名出售的A型和B型季銨基-甲基丙烯酸酯共聚物(特別是聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯)家族的Eudragit* RS30D、Eudragit NE 30D> EudragitR RL 30D> Eudragif RS PO 和Eudragit* RLPO)、聚乙烯乙酸酯及其混合物。可以向包衣分散液中以相當于包衣聚合物干重的0%至50%m/m，優(yōu)選2%至25%m/m的比率添加增塑劑。特別地，所述增塑劑選自下列產(chǎn)品甘油及其酯，優(yōu)選下列亞組中鏈甘油三酯、乙酰甘油酯、甘油-單-硬脂酸酯、甘油-三乙酸酯、甘油-三丁酸酯；鄰苯二甲酸酯，優(yōu)選下列亞組鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯；檸檬酸酯，優(yōu)選下列亞組乙酰基檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴ァ幟仕崛□?、檸檬酸三乙酯；癸二酸酯，優(yōu)選下列亞組癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯；己二酸酯；壬二酸酯；苯甲酸酯；氯丁醇；聚乙二醇；植物油；富馬酸酯，優(yōu)選富馬酸二乙酯；蘋果酸酯，優(yōu)選蘋果酸二乙酯；草酸酯，優(yōu)選草酸二乙酯；琥珀酸酯，優(yōu)選琥珀酸二丁酯；丁酸酯；鯨蠟醇酯；丙二酸酯，優(yōu)選丙二酸二乙酯；蓖麻毒素油(其為特別優(yōu)選的)；及其混合物。更優(yōu)選地，所述增塑劑選自下列產(chǎn)品單乙酸甘油酯，特別是Myvaeef 9-45、檸檬酸三乙酯(TEC)、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯及其混合物。所述表面活性劑任選地以相當于增塑劑干重的O至30%m/m，優(yōu)選O至20%m/m，甚 至更優(yōu)選5至15%的比率存在于包衣中。優(yōu)選地，所述表面活性劑選自下列產(chǎn)品脂肪酸的堿金屬或堿土金屬鹽(優(yōu)選硬脂酸鹽，優(yōu)選鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽或鋅鹽)，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉和多庫酯鈉；聚氧乙烯化油，優(yōu)選氫化聚氧乙烯化蓖麻毒素油、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、山梨聚糖的聚氧乙烯化酯(=聚山梨醇酯)、聚氧乙烯化蓖麻毒素油衍生物；硬脂酰富馬酸鹽，優(yōu)選硬脂富馬酸鈉；山崳酸甘油酯；苯扎氯銨；乙?；谆寤@；鯨蠟醇及其混合物。惰性填充劑可以以相當于所述包衣聚合物干重的O至50%m/m，優(yōu)選O至20%m/m，甚至更優(yōu)選5至20%的比率存在于包衣中。特別地，均勻分布于包衣中的惰性填充劑選自滑石粉、無水膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯及其混合物。基于根據(jù)本發(fā)明的微粒的口服藥物制劑能夠采用微?；蛘哂晌⒘＋@得的片劑的小袋(sachet)或單劑量包裝、由微粒獲得的片劑或含有微粒的膠囊的形式?；诟鶕?jù)本發(fā)明的微片的口服藥物制劑可以采用微片的小袋或單劑量包裝或含有微片的膠囊的形式?；诟鶕?jù)本發(fā)明的微?；蛭⑵目诜幬镏苿┌哂谢钚猿煞值恼{(diào)節(jié)釋放或活性成分的速釋的微粒或微片。為了制備根據(jù)本發(fā)明的微片，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的賦形劑。例如，由于其令人愉悅的口味，通常使用糖和碳水化合物作為片劑制劑中的粘合劑和崩解劑。直接可壓縮的乳糖是直接壓片中最常用的賦形劑之一然而其與某些活性成分不相容。直接可壓縮的淀粉(或預膠化(pr6g6latinis6)淀粉)經(jīng)歷化學的和機械的處理，以避免淀粉谷粒的聚集。其由5%的直鏈淀粉、15%支鏈淀粉和80%的非改性淀粉構(gòu)成。其用作粘合劑(以粉漿的形式)、稀釋劑或崩解劑。直接可壓縮的蔗糖含有95至98%的蔗糖和如淀粉、麥芽糊精、惰性糖或潤滑劑的添加劑。其用作粘合劑，并且首先用作稀釋劑。用于直接壓片的其它賦形劑有甘露醇、微晶纖維素和磷酸二鈣。人們也已經(jīng)開發(fā)基于果糖、乳糖醇或木糖醇的，具有良好的流動性的，用于直接壓片的顆粒，通過霧化或通過凝聚來制備所述顆粒。根據(jù)本發(fā)明的藥劑單位可以被薄膜包衣，以便或者改善其外觀，或者掩蓋其顏色，或者保護其活性成分免受日光、濕度或空氣中的氧氣的影響?；钚猿煞謽?gòu)成根據(jù)本發(fā)明的微粒的活性層包含至少一種可以具有任何性質(zhì)的藥物活性成分。根據(jù)本發(fā)明的微?；蛭⑵梢园钚猿煞郑龌钚猿煞肿饔糜谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)。優(yōu)選地，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性成分選自(例如)抗癲癇藥、抗帕金森藥、心智 興奮劑、精神藥物、抗抑郁藥、抗焦慮藥和抗精神病藥。鎮(zhèn)痛藥可以選自非阿片類、低阿片類、混合阿片類、嗎啡類或痙攣類鎮(zhèn)痛藥。甚至更精確地，應(yīng)用的活性成分選自下列化合物阿芬太尼、a -甲基芬太尼、丁丙諾啡、可待因、右旋丙氧吩、二氫可待因、氫可酮、氫化嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、舒芬太尼和曲馬朵，所述化合物的藥學上可接受的鹽，以及所述化合物和/或其鹽的混合物。制備微粒的方法本發(fā)明的微粒可以通過保護下列步驟的方法制備_向流化床反應(yīng)室中引入中性球形載體，-在所述中性球形載體上噴射至少一種活性成分在有機和/或水性溶劑中的溶液或混懸液，所述有機和/或水性溶劑中已經(jīng)添加有至少一種水溶性或非水溶性聚合物，-在由前述步驟獲得的包衣粒子上噴射包含至少一種疏水性聚合物的包衣混懸液，-任選地，干燥由此獲得的藥用微粒。裝配分散液的制備所謂根據(jù)本發(fā)明的活性層的裝配步驟有可能獲得微粒，其中的活性成分含量是精確而均勻的。所謂裝配分散液是其中的活性成分將要被溶解或懸浮(分散)的分散液，并且其將被噴射于微粒表面。所述分散液有利地含有同樣溶解于其中的常規(guī)粘合劑?；钚詫拥难b配例如在流化床或穿孔渦輪中，通過噴霧，以常規(guī)方式將活性成分應(yīng)用于顆粒上。通常來說，該方法基于通過噴嘴的，活性成分和任選的粘合劑的同時噴霧，所述活性成分和任選的粘合劑溶解或分散于裝配溶液中，其保證所述方法的該步驟具有完美的含量均質(zhì)性。裝配所需的時間是高度可變的，并且取決于待噴射的活性成分的量及其在裝配溶液中的溶解性。通常來說，其在I至10小時之間。在所述裝配步驟結(jié)束時，在流化床或穿孔渦輪中干燥微粒，然后過篩。根據(jù)本發(fā)明的一個變體，所述膠凝劑層可以或者直接應(yīng)用于中性(顆粒)上，或者在活性層干燥后應(yīng)用于活性層上。膠凝活化劑的應(yīng)用例如，在流化床或穿孔渦輪中，通過噴霧，以常規(guī)方式將膠凝活化劑應(yīng)用于中性(顆粒)上。
微粒的包衣例如，在流化床或穿孔渦輪中，通過噴霧，以常規(guī)方式將包衣聚合物應(yīng)用于前述微粒上。通常來說，該方法基于通過噴嘴的，溶解或分散于適合的溶劑中的包衣聚合物和任選的增塑劑和/或表面活性劑和/或惰性填充劑的同時噴霧。有機聚合物溶液可以用于包衣在這種情況下，所述方法由噴射溶液和在相同設(shè)備中的干燥組成。如果所述媒介(v6hicule)是水，則使用聚合物的水性分散液，必須加入增塑劑以改善包衣的質(zhì)量。那么，所述方法由噴射所述分散液、在相同設(shè)備中的干燥和(如果需要的話)包衣膜的熟化(maturation)步驟(也被稱為固化(curing)),其能夠獲得均質(zhì)和均勻的薄膜。例如，所述固化可以在流化床、渦輪或烘箱中進行。 包衣所需的時間是高度可變的，并且取決于待噴射的聚合物的量。通常來說，其在I至10小時之間。在所述包衣步驟結(jié)束時，在流化床中干燥微粒，然后過篩。
具體實施例方式下列實施例的給出僅用于說明本發(fā)明。其對可能性不構(gòu)成任何形式的限制。實施例實施例Ia :抵抗使用方式轉(zhuǎn)換的緩釋硫酸嗎啡微粒a)包括活性成分和膠凝劑的第I種的制備所使用的活性成分是硫酸嗎啡。所使用的中性核是糖球(中性#30NPPHARM)。所述載體的尺寸為400至600 μ m級。所使用的膠凝劑是聚丙烯酸衍生物，Carbopof 971或Carbopof 974型。所使用的粘合劑是羥丙基甲基纖維素603 (HPMC 603)。將Carbopof'溶解于水中，然后將HPMC 603，以及最后將硫酸嗎啡加入到所述水溶液中，構(gòu)成裝配溶液。在流化床(Glatt)中噴射所述裝配溶液，也就是說，包衣混懸液賦予所述種的微粒緩釋的性質(zhì)。不同種I (包括活性成分和膠凝劑)的配方
權(quán)利要求
1.一種基于微粒和/或微片的口服藥物制劑，其包含兩種微?；蛭⑵谝环N包含至少一種能夠引起依賴性的活性成分和膠凝劑，并且第二種不含活性成分和膠凝劑，但包含至少一種膠凝活化劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其由微?；蛭⑵瑯?gòu)成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于第一種微粒包含中性載體和至少一個包含至少一種活性成分和任選地藥學上可接受的粘合劑的裝配層，以及或者存在于裝配層中或者存在于分離層中的膠凝劑；并且第二種微粒包含中性載體和至少一個裝配層，所述裝配層包含至少一種膠凝活化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項所述的藥物制劑，其特征在于所述膠凝劑選自聚丙烯酸及其衍生物；聚氧乙烯；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮(PVP);明膠；纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素；多糖，優(yōu)選包含下列物質(zhì)的亞組海藻酸鈉、果膠、瓜爾豆膠、黃原膠、角叉菜膠、結(jié)冷膠及其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的藥物制劑，其特征在于所述膠凝活化劑與膠凝劑組合，能夠在所述膠凝劑的聚合鏈的某些位點形成橋或/和能夠加固所述膠凝劑的聚合網(wǎng)絡(luò)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項所述的藥物制劑，其特征在于所述膠凝劑/膠凝活化劑對選自羧基聚甲烯/碳酸氫鈉、海藻酸鹽/Ca2+離子、海藻酸鹽/硅酸鎂和硅酸鋁以及黃原膠/硅酸鎂和硅酸鋁。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項所述的藥物制劑，其特征在于所述膠凝劑以I至IOOmg,更優(yōu)選I至50mg,甚至更優(yōu)選I至30mg的比率存在于劑量單位中。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項所述的藥物制劑，其特征在于所述膠凝活化劑以I至IOOmg,更優(yōu)選I至50mg,甚至更優(yōu)選I至30mg的比率存在于劑量單位中。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項所述的藥物制劑，其特征在于所述微粒和/或微片包含基于至少一種疏水性聚合物的包衣以防止活性成分的速釋。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征在于所述疏水性聚合物選自乙基纖維素；醋酸丁酸纖維素；乙酸纖維素；WEudragitfc作為商品名出售的A型和B型季銨基-甲基丙烯酸酯共聚物，特別是聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯)家族的Eudragit* RS 30D、Eudragit NE 30D>Eudragit RL 30D、Eudragit* RS PO 和Eudragit*RL PO;聚乙烯乙酸酯及其混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其特征在于所述包衣包含至少一種增塑劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至11中任一項所述的藥物制劑，其特征在于所述活性成分選自鎮(zhèn)痛藥，并且特別是非阿片類、低阿片類、混合阿片類、嗎啡類或痙攣類鎮(zhèn)痛藥，特別是氫可酮、氫化嗎啡酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、曲馬朵及其衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其中所述微?；蛭⑵m合于膠囊制劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其中所述微粒或微片適合于多顆粒片劑制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其中所述微?；蛭⑵m合于單劑量包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及基于微粒和/或微片的口服藥物制劑用于減少其中含有的至少一種活性成分的濫用的用途。本發(fā)明的目的在于防止基于微粒和/或微片的，含有至少一種能夠造成依賴性的活性成分、膠凝劑和膠凝活化劑的口服藥物制劑的轉(zhuǎn)換。所述膠凝劑和活化劑僅在通過粉碎的轉(zhuǎn)換事件發(fā)生時相互接觸。所述明智地選擇的賦形劑對賦予制劑粘度，使得所述制劑不能夠通過注射施用，或者當其經(jīng)鼻腔施用而與黏膜接觸時，由于形成凝膠而不能迅速釋放活性成分。
文檔編號A61K31/00GK102970984SQ201180027531
公開日2013年3月13日 申請日期2011年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月7日
發(fā)明者V·比約 申請人:愛的發(fā)制藥集團