專利名稱：含有纈沙坦的液體組合物的制作方法
含有纈沙坦的液體組合物本發(fā)明涉及用于治療由血管緊張素II介導(dǎo)的病癥和情況的適合于口服施用的藥 物組合物，其包含纈沙坦或其可藥用鹽，本發(fā)明還涉及通過口服施用這種纈沙坦的藥物組 合物來治療由血管緊張素II介導(dǎo)的病癥和情況的方法。本文提到的所有專利、專利申請(qǐng)和其它出版物的全文均被明確引入本文作為參 考。若本說明書的內(nèi)容與所引入的參考材料出現(xiàn)沖突，則以本說明書為準(zhǔn)。本發(fā)明涉及用于治療由血管緊張素II介導(dǎo)的病癥和情況的組合物，所述組合物 包含纈沙坦的溶液。纈沙坦的化學(xué)名為(S)-N-戊?；?N-{[2' -(1H-四唑-5-基)聯(lián) 苯-4-基]甲基}纈氨酸，適用于本發(fā)明的纈沙坦可商購獲得或者可根據(jù)已知的方法制備。 例如，美國專利US 5，399，578描述了纈沙坦的制備方法，本發(fā)明引入其全文作為參考。纈 沙坦可以以其游離形式或任何適當(dāng)?shù)柠}形式用于本發(fā)明。本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括纈沙坦的鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物、類似物等，特別 是纈沙坦的鈣鹽。美國專利申請(qǐng)US 2003/0207930中公開了纈沙坦的鈣鹽的詳細(xì)描述及其 制備方法，本文引入其全文作為參考。本發(fā)明還涉及治療由血管緊張素II介導(dǎo)的疾病或情況的方法，包括施用有效量 的本發(fā)明的組合物，即含有纈沙坦的液體口服制劑。如美國專利US 5，399，578中所述，通過向需要治療的個(gè)體施用治療有效量的本 發(fā)明的藥物組合物，可以用包括纈沙坦在內(nèi)的一類化合物來治療高血壓、充血性心力衰竭、 心絞痛、心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、外周血管 疾病、中風(fēng)、左心室肥大、認(rèn)知障礙、頭痛或慢性心力衰竭。有些人、特別是兒童和老年人在吞咽固體口服制劑時(shí)有困難。而且，兒童和老年人 群要求mg/kg給藥具有靈活性。因此期望提供穩(wěn)定持久的含有纈沙坦的液體口服制劑用于 在難以吞咽固體口服制劑的個(gè)體中治療上述情況。現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，可制備貨架穩(wěn)定的含有纈沙坦的液體口服制劑。纈沙坦藥物在 水中相對(duì)不溶，而且在水中還發(fā)生降解，因此能夠制備貨架穩(wěn)定的制劑是出人意料的。含有 纈沙坦的液體口服制劑優(yōu)選是纈沙坦溶液劑。纈沙坦的濃度為約lmg/ml至約5mg/ml，優(yōu)選 約3mg/ml。本發(fā)明的制劑還可含有濕潤劑，例如聚山梨醇酯80、泊洛沙姆類，包括泊洛沙姆 188、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氫化蓖麻油以及聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。泊洛沙姆188 的結(jié)構(gòu)為 H0(CH2CH20)a(CH(CH3)CH20H)b(CH2CH20)cH，其中 a 是 75，b 是 30，c 是 75，平均分子 量約8350。濕潤劑的量通常為約0. 至約5%，或者約0.2%至約1%，或者約0.5%。制劑的pH可為約4. 5至7. 0、優(yōu)選約5. 5至約6. 5，更優(yōu)選約5. 5至約6. 0或約 5. 7至約6. 2、最優(yōu)選約5. 9。合適的緩沖劑包括例如堿金屬檸檬酸鹽緩沖劑例如堿金屬檸 檬酸鹽與檸檬酸、堿金屬醋酸鹽緩沖劑例如醋酸鈉與醋酸、堿金屬琥珀酸鹽緩沖劑例如琥 珀酸鈉與琥珀酸，以及它們的混合物。優(yōu)選的緩沖劑包括檸檬酸和檸檬酸鈉。制劑通常含有消泡劑，例如聚二甲基硅氧烷，其通常以乳劑形式例如30%乳劑形 式加入。這種30%乳劑的加入量可以使在最終制劑中其濃度為約0.1%至約0.25%?？?使用甜味劑例如甘露醇、三氯蔗糖、糖精、糖精鈉、阿斯帕坦、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸鉀、葡萄糖、果糖、乳糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。還可加入矯味劑以改善順應(yīng) 性。適用于口服溶液劑的防腐劑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，其包括例如苯甲酸、 山梨酸(及其鹽)、尼泊金酯類(丁酯、乙酯、甲酯、丙酯)、苯甲酸鈉和丙酸鈉。如上所述的 防腐劑或其混合物的存在量可以是約0. 01%至約0. 5%、或者約0. 02%至約0. 25%、或者 約0. 至約0.2%。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑含有約0.02%的尼泊金丙酯和約0. 18%的 尼泊金甲酯。其它實(shí)施方案中，制劑含有0.03%的尼泊金丙酯和0. 12%的尼泊甲酯、含有 0. 148%的尼泊金甲酯和0. 016%的尼泊金丙酯、含有0. 16%的尼泊金甲酯和0. 2%的山梨 酸鉀。本發(fā)明的溶液劑可以在常規(guī)液體制劑設(shè)備中制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明溶 液劑的制備工藝包括將水、藥物混合，然后加入緩沖劑成分、甜味劑和矯味劑并混合?；蛘?將防腐劑、甜味劑、矯味劑和緩沖劑成分溶于水。另外將尼泊金甲酯和纈沙坦藥物在加熱下 溶于丙二醇形成溶液。然后將該丙二醇溶液與水溶液部分混合，制備終溶液劑。緩沖劑成 分可以進(jìn)行調(diào)節(jié)以達(dá)到期望的溶液PH。溶液pH為約4. 5至7. 0之間時(shí)溶液劑中的藥物最 為穩(wěn)定°以下的實(shí)施例舉例說明但不限制本發(fā)明的范圍。這些實(shí)施例只是建議實(shí)施本發(fā)明 的方法。
實(shí)施例實(shí)施例1 制劑表 1表1代文口服溶液劑的組成
4 將泊洛沙姆188、防腐劑、甜味劑、矯味劑、緩沖劑成分溶于水，然后加入纈沙坦藥 物，加熱至90°C，形成溶液。根據(jù)以上所述使用以下成分制備以下制劑表2代文口服溶液劑的組成 pH 5. 9表3代文口服溶液劑的組成 表4代文口服溶液劑的組成 pH 6表5代文口服溶液劑的組成 pH 6表6代文口服溶液劑的組成 pH 5. 0表8代文口服溶液劑的組成 pH 5. 7表9代文口服溶液劑的組成 pH 4. 7表11代文口服溶液劑的組成 pH 5. 7表12代文口服溶液劑的組成 pH 6. 5應(yīng)該理解，盡管結(jié)合詳細(xì)描述對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但以上描述旨在舉例說明本 發(fā)明而無意限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求書定義。其它方面、優(yōu)點(diǎn) 和修改都在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
含有水和纈沙坦的液體口服制劑，其中所述制劑的pH為約4.5至約7.0。
2.權(quán)利要求1的液體口服制劑，其還含有濕潤劑。
3.權(quán)利要求2的液體口服制劑，其中所述濕潤劑選自于聚山梨醇酯80、泊洛沙姆類、聚 氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、丙二醇及其混合物。
4.權(quán)利要求1的液體口服制劑，其中所述制劑的pH為約5.5至約6.2。
5.權(quán)利要求4的液體口服制劑，其中所述制劑的pH為約5.9。
6.權(quán)利要求1的液體口服制劑，其含有緩沖劑系統(tǒng)。
7.權(quán)利要求6的液體口服制劑，其中所述的緩沖劑系統(tǒng)選自于堿金屬檸檬酸鹽與檸檬 酸、堿金屬醋酸鹽與醋酸、堿金屬琥珀酸鹽與琥珀酸及其混合物。
8.權(quán)利要求7的液體口服制劑，其還含有消泡劑。
9.權(quán)利要求7的液體口服制劑，其還含有防腐劑。
10.權(quán)利要求9的液體口服制劑，其中所述的防腐劑選自于苯甲酸、山梨酸、尼泊金丁 酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉、丙酸鈉及其混合物或其鹽。
11.制備含有纈沙坦的液體口服溶液劑的方法，其包括 將水、濕潤劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑和緩沖劑成分混合， 在加熱下加入纈沙坦得到溶液劑。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述的液體口服溶液劑的pH為約5.5至7. 0。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述緩沖劑系統(tǒng)成分是檸檬酸和檸檬酸鈉。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的液體口服溶液劑的pH為約5.9。
15.將纈沙坦水溶液降解程度降至最低的方法，其包括提供纈沙坦水溶液并將所述溶 液的PH調(diào)節(jié)為約4. 5至約7. 0。
16.權(quán)利要求15的方法，其中將所述pH調(diào)節(jié)至約5.9。
17.治療由血管緊張素II介導(dǎo)的病癥或情況的方法，其包括向有需要的患者施用有效 量的含有纈沙坦的液體口服制劑，其中所述制劑的PH為約4. 5至7. 0。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述患者屬于兒童或老年人群。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述制劑的pH為約5.9。
全文摘要
本發(fā)明提供適用于口服施用的含有纈沙坦水溶液的組合物，優(yōu)選用于兒童和老年人群。本發(fā)明還提供制備這種組合物的方法和穩(wěn)定這種組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/41GK101854913SQ200880115379
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2008年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月12日
發(fā)明者G·哈拉希米沃, J·L·杰林斯基, R·F·瓦格納, W·塔拉蒙帝 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司