專利名稱：纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)及制備方法。
背景技術(shù)：
纈沙坦是新一代非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，可阻止血管緊張素II所引起的 血管收緊及醛固酮釋放，對輕中度高血壓病的降壓效果顯著。臨床研究證實該藥安全性 好，降壓平穩(wěn)、療效強、作用時間長，患者耐受性好，目前在全球已被廣泛用于治療高血壓。目前上市的纈沙坦劑型比較單一，主要是膠囊劑和片劑，由于纈沙坦是屬于生物 藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的第二類，即低溶解性和高透膜性，由于在水中溶解度低，影響了藥物在 體內(nèi)的吸收，口服給藥的生物利用度較低。自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(SEDDS)是由藥物、油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的 液體或固體制劑，在體內(nèi)胃腸道蠕動下或環(huán)境溫度(通常為37°C)的輕微攪拌下自發(fā)乳化形 成乳劑。隨著乳化劑用量的增多，粒徑可進一步減小(粒徑< 100 nm)，此時稱為自微乳化 藥物傳遞系統(tǒng)(SMEDDS)。藥物存在于細小的油滴中，快速分布于整個胃腸道，減少了由于藥 物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激。藥物在油/水兩相之間的分配，依靠細小油滴的巨 大比表面積大大提高了水不溶性藥物的溶出與吸收，從而提高藥物的生物利用度和治療效 果。SEDDS和SMEDDS在提高藥物溶解度和生物利用度方面具有很大優(yōu)勢。故開發(fā)纈沙坦的 自乳化給藥系統(tǒng)，可提高纈沙坦口服給藥的生物利用度，更好的滿足市場需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)，包括液體或固體制劑，以 提高纈沙坦口服給藥的生物利用度。本發(fā)明的另一個目的在于提供纈沙坦自乳化液體或固體制劑的制備方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的
本發(fā)明所提供的纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)，包括以下主要成份纈沙坦為活性成 分；油相為天然植物油、經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造的植物油、中長鏈脂肪酸甘油酯類中的一種或幾種混 合物，如大豆油、花生油、蓖麻油、氫化玉米油、辛酸癸酸三甘油酯(GTCC)、中碳鏈三甘油酯 (MCT)、聚乙二醇月桂酸甘油酯(GeluCire44/14)、亞油酸甘油酯(Maisine)、油酸甘油酯、 椰子油C8/C10甘油三酯(Captex 355)等中的一種或幾種混合物；表面活性劑為聚氧乙烯 甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、聚乙二醇甘油酯等中的一種或幾 種混合物，如聚乙二醇660-12-羥基硬脂酸(Solutol HS-15)、普朗尼克F68、聚乙二醇一 8 一辛酸/癸酸酯(labrasol)、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、TweenSO, Tween20等中的一種或幾種混合物；助表面活性劑為中、短鏈的醇、醚等中的一種或幾種混 合物，如聚乙二醇200-600、乙醇、異丙醇、丙二醇、乙二醇單乙基醚(Transcutol)等中的一 種或幾種混合物；也可加入維生素E、檸檬酸等輔助成分。
本發(fā)明纈沙坦自(微)乳化制劑的各主要組成成份的重量百分比如下 纈沙坦1%-10%
油相10%-60%
表面活性劑 10%-70% 助表面活性劑 0-30% 輔助成份0-5%
纈沙坦自乳化藥液可以直接灌裝成軟膠囊，也可以加入一些吸收劑，包括微晶纖維素、 乳糖、醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、硅橡膠、明膠、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、 醋酸纖維素酞酸酯、微粉硅膠、甘露醇、二氯甲烷及氣相二氧化硅等中的一種或幾種混合 物，將其制成固體自乳化片劑、微丸、微球、散劑、顆粒劑等。所制得的纈沙坦自乳化藥物傳 遞系統(tǒng)在胃腸道內(nèi)或在環(huán)境溫度及輕微攪拌的情況下能自發(fā)形成乳劑。纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)的制備過程為在20°C -50°C的水浴溫度下，將處方 量的油、表面活性劑和助表面活性劑的混合物攪拌使成為均勻的澄清溶液，再加入處方量 的纈沙坦，攪拌使藥物溶解即得?？梢赃M一步將其灌封于軟膠囊中，也可以加入一些固體吸 收劑將其制成固體自乳化片劑、微丸、微球、散劑、顆粒劑等。本發(fā)明的優(yōu)點在于自乳化藥物傳遞系統(tǒng)提高了藥物與胃腸壁的接觸面積，從而加 快藥物的吸收速率，能夠提高纈沙坦的口服生物利用度；且制備工藝簡單，易于工業(yè)化生 產(chǎn)；同時固體自乳化制劑的研究拓展了自乳化制劑發(fā)展的前沿，使其應(yīng)用更為方便。


圖1為實施例1的粒徑數(shù)據(jù)圖，所測得的粒徑為42nm。
具體實施例方式實施例1自乳化軟膠囊的制備
處方組成如下(g)
纈沙坦40
Miglyol 812165
Tween80235
1，2-丙二醇110
共550g，制成1000粒軟膠囊。制備工藝在40°C下，將處方量的的MCT、TWeen80和1，2_丙二醇的混合物攪拌使 成為均勻的澄清溶液，再加入處方量的纈沙坦，攪拌使藥物溶解，后其灌封于軟膠囊中。實施例2自(微)乳化制劑的制備
處方組成如下(g)
纈沙坦10
Miglyol 812220
Tween80320
共550g，制成1000粒軟膠囊。
制備工藝同實施例1。
實施例3自(微)乳化制劑的制備 處方組成如下 (g)
纈沙坦80
Miglyol 812240
Tween80220
1，2-丙二醇60
共600g，制成1000粒軟膠囊。制備工藝同實施例1。實施例4自(微)乳化制劑的制備 處方組成如下 (g)
纈沙坦40
油酸乙酯200
Tween80260
乙二醇單乙基醚100
共600g，制成1000粒軟膠囊。制備工藝同實施例1。實施例5 自(微)乳化制劑的制備 處方組成如下(g) 纈沙坦 40 Gelucire44/14 200 Solutol HS-15 180 Transcutol P 180
共600g，制成1000粒軟膠囊。制備工藝稱取處方量的Gelucire44/14、Solutol HS-15 和 Transcutol P, 40°C 的水浴攪拌均勻，再稱取處方量的纈沙坦，攪拌使藥物溶解，灌裝成軟膠囊。實施例6 自(微)乳化制劑的制備 處方組成如下(g) 纈沙坦 40 Gelucire44/14 180 F68 200 Transcutol P 180
共600g，制成1000粒軟膠囊。制備工藝同實施例5。實施例7 自(微)乳化制劑的制備 處方組成如下(g) 纈沙坦 40 Gelucire44/14 140 Miglyol 812 40 F68 200Transcutol P180
共600g，制成1000粒軟膠囊。制備工藝同實施例5。實施例8:
粒徑測定
用粒徑分析儀測定上述實施例1-8乳劑的粒徑。粒徑采用馬爾文激光散射粒徑測定儀 (Zetasizer 3000)測定，光散射度定為90°，測定溫度為25士 1°C。測得各實施例的自乳化 溶液的粒徑在200 nm以內(nèi)。其中實施例1的粒徑為42nm，附圖。實施例9:
體內(nèi)藥動學(xué)研究
按照實施例一所述的處方和方法制備的制劑為受試制劑，市售的普通膠囊劑為參比制 劑，取大鼠8只，采用雙周期交叉試驗設(shè)計，給藥劑量為8mg/kg，給藥前24h禁食，灌胃給 藥，給藥后的 0，15min, 30min, 60min, 2h, 3h，4h，6h, 8h, IOh 取血，離心，血漿樣品 處理，用HPLC法測定血藥濃度。實驗結(jié)果表明，自制的自乳化制劑和市售膠囊的AUC值分 別為10. 38和5. 32mg/ml*h相對生物利用度約為195%。自乳化制劑的生物利用度明顯高于 市售膠囊，達到了降低劑量，減小副作用的目的。
權(quán)利要求
1.一種纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于包括以下幾個主要成份，其組成為 (重量百分比)纈沙坦1%-10%油相10-60%表面活性劑 10%-70%助表面活性劑 0-30%輔助成份0-5%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述的油相為天 然植物油、經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造的植物油、中長鏈脂肪酸甘油酯類中的一種或幾種混合物；表面活 性劑為聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、聚乙二醇甘油酯等 中的一種或幾種混合物；助表面活性劑為中、短鏈的醇、醚等中的一種或幾種混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述的油相 為大豆油、花生油、蓖麻油、氫化玉米油、三辛酸癸酸甘油酯(GTCC)、聚乙二醇月桂酸甘油酯 (GeluCire44/14)、亞油酸甘油酯(Maisine)、油酸甘油酯、中碳鏈三甘油酯(MCT)，椰子油 C8/C10甘油三酯(Captex 355)等中的一種或幾種混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述的表面 活性劑為聚乙二醇(660)-12-羥基硬脂酸(Solutol HS-15)、普朗尼克F68、聚乙二醇一 8 一辛酸/癸酸酯(labrasol)、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、TweenSO、 Tween20等中的一種或幾種混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述的助表 面活性劑為聚乙二醇200-600、乙醇、異丙醇、丙二醇、乙二醇單乙基醚(Transcutol)等中 的一種或幾種混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述的輔助 成份為維生素E、檸檬酸等。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述纈沙坦自乳 化藥物傳遞系統(tǒng)形成的均勻混合物，直接灌裝成軟膠囊。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于將所制得的自乳 化藥物傳遞系統(tǒng)中加入一些吸收劑將其制成固體自乳化片劑、微丸、微球、散劑、顆粒劑等。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于所述吸收劑包括 微晶纖維素、乳糖、醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、硅橡膠、明膠、醋酸羥丙甲纖維 素琥珀酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、微粉硅膠、甘露醇、二氯甲烷及氣相二氧化硅等中的一種 或幾種混合物。
10.纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)的制備方法，其特征在于在20°C-50°C的水浴溫度 下，將處方量的油、表面活性劑和助表面活性劑的混合物攪拌使成均勻的澄清溶液，再加入 處方量的纈沙坦，攪拌使藥物溶解，即得自乳化藥物傳遞系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)及制備方法。該系統(tǒng)是由纈沙坦、油相、表面活性劑和助表面活性劑、輔助成份形成的液體或(半)固體混合油，在胃腸道內(nèi)或在環(huán)境溫度及輕微攪拌的情況下能自發(fā)形成乳劑。制備方法如下在20℃-50℃的水浴溫度下，將處方量的油、表面活性劑和助表面活性劑的混合物攪拌使成為均勻的澄清溶液，再加入處方量的纈沙坦，攪拌使藥物溶解即得。本發(fā)明的優(yōu)點是纈沙坦自乳化藥物傳遞系統(tǒng)提高了纈沙坦的口服生物利用度，且制備工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/41GK102119926SQ20111005355
公開日2011年7月13日 申請日期2011年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月7日
發(fā)明者袁悅 申請人:沈陽藥科大學(xué)