專利名稱：新的自乳化藥物釋放體系的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的乳液預濃縮物形式的藥物組合物、包含所述組合物的單位劑型、其在治療中的應用及其制備方法。
背景技術：
通?？s寫為NSAID的非甾類抗炎藥是用于治療疼痛和炎癥的眾所周知的藥物。NSAID的主要缺點之一是它們具有嚴重的胃腸道副作用。用NSAID，例如萘普生進行長期治療的患者通常遭受胃腸道副作用的問題。
最近發(fā)現(xiàn)，釋放一氧化氮的NSAID化合物(下面稱NO-釋放性NSAID)具有減輕的副作用，參見，如WO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831和WO 95/30641。
NO-釋放性NSAID是具有不良水溶性的親脂性化合物。按照Amidon等建議的生物藥分類體系(Biopharmaceutical ClassificationSystem)，可將它們分為第2類(Pharm.Res.12(1995)pp.413-420)。該類化合物的特征在于它們具有較低的水溶性，但具有相當好的滲透性。這些生物藥化合物的問題是，口服后它們在胃腸道(GIT)的吸收可能限制其溶出率，導致較差的生物利用度。
WO 95/08983公開了一種口服的自乳化組合物，當與生物液體接觸時，該組合物就地形成微乳。該組合物是一種自微乳化藥物釋放體系(SMEDDS)，并且至少包括-活性化合物，-包括甘油酯和脂肪酸酯的親脂相，-表面活性劑，-輔助表面活性劑，和-攝取后通過消化介質(zhì)的生理液體獲得的親水相。
本發(fā)明在數(shù)方面與WO 95/08983中的和其它SMEDDS存在區(qū)別。WO95/08983中公開的組合物就地形成微乳，但本發(fā)明的組合物形成乳液。WO 95/08983中的SMEDDS需要存在增溶活性化合物的親脂相。本發(fā)明不需要這種親脂性增溶劑相，因為活性化合物-NO-釋放性NSAID能單獨地就地構成乳液的油相。WO 95/8983的組合物除包含表面活性劑外，還包含輔助表面活性劑。本發(fā)明的組合物無需存在輔助表面活性劑，這將與毒理學有關的問題減到最小。
EP 274870公開了一種包含非甾類抗炎藥(NSAID)和表面活性劑的藥物組合物，該組合物口服后能形成包含NSAID的膠束。發(fā)現(xiàn)這些膠束呈現(xiàn)特定的適當形式，用于口服NSAID，緩解了它們對胃腸道(GIT)的副作用。膠束是聚集體，其中的表面活性劑分子通常以在核心具有疏水性區(qū)域的球形結(jié)構排列，在水溶液中通過外部親水性區(qū)域的外幕阻擋水。藥物一般增溶于表面活性劑中。膠束在結(jié)構上與本發(fā)明組合物形成的乳液相對照。膠束是熱力學穩(wěn)定的單相系統(tǒng)(根據(jù)Gibbs相定律)，其中聚集體的直徑一般約為形成該聚集體的表面活性劑分子長度的兩倍，即數(shù)十至數(shù)百埃()級的。而乳液較聚集體大得多，其直徑為納米至微米級，包括被一層或數(shù)層表面活性劑包圍的油性核。乳液通常是兩相體系，并且它們是熱力學不穩(wěn)定的(但也可能是動力學穩(wěn)定的)。EP 274870與本發(fā)明的組合物之間的另一個主要區(qū)別是活性化合物的性質(zhì)。雖然NSAID在性質(zhì)上是結(jié)晶粉末，但本發(fā)明使用的NO-釋放性NSAID或者NO-釋放性NSAID的混合物是油或者受熱軟化的半固體形式的。此外，與形成乳液所需的油∶表面活性劑比相比，膠束一般需要高得多的藥物∶表面活性劑比。
NO-釋放性NSAID的獨特性質(zhì)之一是這些化合物中的許多是油或者受熱軟化的半固體，它們實際上不溶于水。高劑量的NO-釋放性NSAID，如當劑量超過約350mg時，難以配制成大量油或半固體的適合大小的片劑。然而，可將親脂性NO-釋放性NSAID配制成水包油乳液，其中該化合物或該化合物的一部分構成通過一種或多種表面活性劑在水中乳化的油相。
藥動學研究出人意料地發(fā)現(xiàn)，與未乳化的物質(zhì)相比，NO-釋放性NSAID的水包油乳液顯示出高得多的生物利用度。但乳液的問題是它們是熱力學不穩(wěn)定的并且具有較差的長期貯存穩(wěn)定性，因為它們常趨于聚并、乳液分層/沉淀或者相分離。再者，它們不代表一種方便的口服劑型，因為需要較大的體積來結(jié)合一劑藥物，并且令人不快的苦味或皂味也可能是個主要問題。將水包油乳液填充到明膠膠囊中尤為不可能，因為乳液中較高的水含量與膠囊殼不相容，會將膠囊殼溶解。
發(fā)明概述上述問題現(xiàn)已通過提供一種新的適于口服的自乳化藥物釋放體系(通常已知為SEDDS)得到解決。更具體地，本發(fā)明涉及一種適于口服的乳液預濃縮物形式的藥物組合物，它包含(i)式(I)化合物； (ii)一種或多種表面活性劑；(iii)可任選的油或半固體脂肪；所述組合物與水性介質(zhì)，如胃腸液接觸時就地形成水包油乳液。
本發(fā)明的組合物還可任選地包含一種或多種短鏈醇。
與胃腸液接觸時，組合物就地形成納米至微米大小的小液滴的水包油乳液，該小液滴包括形成小滴核芯的上式(I)化合物，該核芯被一層或數(shù)層表面活性劑覆蓋。就地形成的水包油乳液經(jīng)口服提供式(I)化合物的良好的生物利用度。該乳液的貯存穩(wěn)定性不是一個令人擔憂的問題，因為直至患者服用預濃縮物，即在服用的片刻才開始形成乳液。當填充到膠囊中時，預濃縮物的可能令人不快的味道也不是個問題。
在給患者服用時，本發(fā)明的藥物組合物是一種乳液預濃縮物。該乳液預濃縮物可填入單位劑型，例如膠囊、飲用安瓿和夾芯包裝(dosecushions)，或者也可以形成其它適宜的劑型，如咀嚼軟丸和耐嚼基錠劑。
與水性介質(zhì)，如胃腸液接觸時，乳液預濃縮物轉(zhuǎn)化為水包油乳液。因此，組合物將在胃腸道(GI道)形成原位水包油乳液。組合物的藥物釋放率取決于原位乳液的液滴的大小和乳液液滴的極性，以及表面活性劑的濃度；液滴極性受藥物/表面活性劑混合物的親水-親脂性平衡(HLB)控制。通常，小液滴的大小和高極性導致高藥物釋放率(N.H.Shah等，Int.J.Pharm.106(1994)，pp.15-23)。
上式(I)化合物由萘普生、丁基間隔基和NO-釋放性部分組成，所述三部分連接在一起形成一個分子。萘普生在性質(zhì)上是粉末形式的，而上式(I)的NO-釋放性萘普生由于間隔物，提供了在室溫下是油形式的化合物。這種獨特的性質(zhì)提供了無需將另外的親脂性油或半固體基質(zhì)加入乳液預濃縮物中的優(yōu)點，因為這是藥物固有的性質(zhì)。此外，藥理學惰性的油或半固體脂肪可依靠填充劑或作為粘度調(diào)節(jié)劑加到藥物組合物中。對于低劑量化合物，需要填充劑提高給藥準確度。為調(diào)整填充到例如膠囊中的組合物的最佳粘度，需要粘度調(diào)節(jié)劑。尤其是，對于高速填充膠囊的液體，需要小心地將粘度調(diào)整至防止低粘度液體的飛濺和高粘度液體絲線狀物的形成。再者，為得到可泵抽制劑，須選擇粘度范圍。對于填充膠囊的液體，粘度范圍通常是0.1至25Pas。
本發(fā)明組合物中使用的式(I)化合物的總量優(yōu)選為每單位劑量50-1500mg。在更優(yōu)選的實施方案中，該組合物中使用的式(I)化合物的量是每單位劑量125-500mg。
“單位劑量”一詞定義為一枚膠囊或溶于一杯水中給藥的活性化合物的量。
“表面活性劑”一詞定義為表面活性的兩親化合物，例如嵌段共聚物。本發(fā)明優(yōu)選的表面活性劑是非離子表面活性劑，例如包含聚乙二醇(PEG)鏈的那些，尤其是嵌段共聚物，例如泊洛沙姆。
適宜的泊洛沙姆的實例是泊洛沙姆407(Pluronic F127)；泊洛沙姆401(Pluronic L121)；泊洛沙姆237(Pluronic F87)；泊洛沙姆338(Pluronic F138)；泊洛沙姆331(Pluronic L101)；泊洛沙姆231(Pluronic L81)；乙二胺的四官能團聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物，已知是Poloxamine 908(Tetronic 908)；Poloxamine1307(Tetronic 1307)；Poloxamine 1107聚氧乙烯聚氧丁烯嵌段共聚物，已知是Polyglycol BM45。列出的實例僅僅作為本發(fā)明可使用的表面活性劑的舉例，而不應認為是以任何方式窮舉或限制本發(fā)明。
上述的所有表面活性劑均有市售，可得自，例如BASF、DowChemicals和Gattefossé。
本發(fā)明的表面活性劑的總量可以為12.5-6000mg；優(yōu)選為100-500mg。NO-釋放性NSAID∶表面活性劑的比例為1∶0.1-1∶10，優(yōu)選為1∶0.3-1∶3。
如果將另外的油加到本發(fā)明的藥物組合物中，則這另外的油可以是任何油，只要它是惰性的并且與膠囊材料相容，以及是可藥用的。對于預期的目的，本領域普通專業(yè)技術人員清楚選擇何種油?？捎糜诒景l(fā)明的適宜油的實例是植物油，如椰子油、玉米油、豆油、菜籽油、紅花油和蓖麻油。對于本發(fā)明的目的而言，動物油，例如魚油和甘油三酯也是適宜的。
如果使用半固體脂肪作為藥物組合物的填充劑，它們優(yōu)選選自甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，以及脂肪酸醇，例如硬脂醇Gelucires33/01、39/01、43/01，甘油棕櫚酸硬脂酸酯，例如Precirol ATO5。Gelucire是通過混合甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，PEG單酯和PEG二酯或者游離PEG得到的混合物。
如果本發(fā)明的藥物組合物中使用油或半固體脂肪，它們可作為填充劑或粘度調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明中使用的“短鏈醇”一詞定義為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的一元、二元或三元醇。用于本發(fā)明的這類短鏈醇的實例是乙醇、丙二醇和甘油。
如果將短鏈醇加到本發(fā)明的藥物組合物中，溶解度將提高并且需要較少量的表面活性劑。
將本發(fā)明的藥物組合物填充到適于口服的單個劑型，例如膠囊、飲用安瓿和夾芯包裝中，或者可配制成其它適宜的口服劑型，例如可咀嚼軟丸和耐嚼錠劑。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，將藥物組合物填充到硬明膠膠囊中，但膠囊也可以是由其它材料制成，例如甲基纖維素基的殼，也可使用軟明膠膠囊。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，將藥物組合物溶于，例如一杯水中，這樣使預濃縮物形成乳液，以該乳液形式服用?？蓪⒎们叭芙獾慕M合物填充到，例如軟明膠膠囊、塑料的或鋁的夾芯包裝、或者塑料或玻璃安瓿中。這種性質(zhì)對于需要大膠囊的高劑量組合物、對于吞咽膠囊困難的患者，以及對于兒童患者特別有益。
在一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的藥物組合物填充到膠囊中。優(yōu)選的膠囊是明膠膠囊，它們可以是軟的或硬的。硬明膠膠囊由兩個部分組成，一個是膠囊冒，一個是膠囊體，一個與另一個的內(nèi)部尺寸相吻合。生產(chǎn)的硬明膠膠囊是空心的，以單獨的操作步驟進行填充。軟明膠膠囊是以一步操作完成制造和填充的膠囊。
如上所述，當與胃腸液接觸時，乳液預濃縮物轉(zhuǎn)化為水包油乳液，活性藥物在此釋放。因此，組合物將在胃腸道(GI道)就地形成水包油乳液。
本發(fā)明的藥物組合物尤其可用于治療疼痛和炎癥?！疤弁础币辉~應包括，但不限于感受傷害性和神經(jīng)病性疼痛或其組合；急性、間歇性和慢性疼痛；癌癥性疼痛；偏頭痛和類似起源的頭痛?！把装Y”一詞應包括，但不限于類風濕關節(jié)炎；骨關節(jié)炎和少年性關節(jié)炎。制備方法本發(fā)明的藥物組合物主要可通過下列或選方法制備I.混合Ia)將油狀式(I)化合物放入容器中，加入固體表面活性劑和固體/油狀脂肪(任選的)。將該混合物加熱至相應于所述賦形劑的熔點溫度，使制劑成液體，充分混合直至均勻(肉眼檢查)并將預濃縮物填充到適于口服的膠囊中。Ib)或者，將油狀式(I)化合物放入容器中，并加入液體表面活性劑。將該混合物充分攪拌直至均勻(肉眼檢查)，并將該預濃縮物填充到適于口服的膠囊中。c)在另一種方法中，將油狀式(I)化合物放入容器中，加入粉碎得很細的(粒徑＜177μm)固體表面活性劑。將該液體混合物充分攪拌直至均勻(肉眼檢查)，并將該預濃縮物填充到適于口服的膠囊中。Id)在另一種方法中，將半固體/固體表面活性劑放入容器中，并加入一種或多種醇。將該混合物加熱至相應于所述賦形劑的熔點溫度，使制劑成液體，充分混合直至均勻(肉眼檢查)。加入油狀式(I)化合物，并將該混合物充分混合直至均勻(肉眼檢查)。將該預濃縮物填充到適于口服的膠囊中。Ie)在另一種方法中，將液體表面活性劑放入容器中，并加入一種或多種醇。將該混合物充分混合直至均勻(肉眼檢查)。加入油狀式(I)化合物，并將該混合物充分混合直至均勻(肉眼檢查)。將該預濃縮物填充到適于口服的膠囊中。
為將液體填充到兩部分的膠囊或軟凝膠膠囊中，在適合方法的填充溫度下，如制造商測定，制劑需具有一定的粘度。對于兩部分膠囊，最高的填充溫度大約為70℃。在填充方法選擇的溫度下，制劑的粘度通常應在50-1000厘泊(cPoise)(＝0.05-1Pas)。對于制劑填充到軟凝膠膠囊中，加工溫度不超過30-40℃(確切溫度取決于制造商)。制劑須是液體的，并且應具有使其在填充溫度下可泵入的粘度。為使制劑液體具有可接受的粘度，可使用數(shù)種添加劑，例如Cremophor EL。II.填充對于填充過程，需要組合物在填充溫度下是液體形式的。因此，在高于液化溫度下填充半固體的受熱軟化的組合物。以一步操作制造并填充軟明膠膠囊，可在最高達40℃的溫度下進行填充，而硬明膠膠囊可在最高達70℃的溫度下進行填充。填充有在貯存溫度下仍是液體的組合物的硬明膠膠囊需要，例如用明膠帶密封，以防止泄漏。硬明膠膠囊的液體填充方法和產(chǎn)品要求記載于，例如W.J.Bowtle，Pharmaceutical Technology Europe.October 1998；V.M.Young，Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer，March1999；和E.T.Coole.Pharmaceutical Technology International，September/October 1989。使用兩部分膠囊允許填充一種以上的相到同一膠囊中，這可能是兩相或多相藥物釋放要求的(W.J.Bowtle等，Int.J.Pharm.141(1996)，pp.9-16)?？稍趩蝹€步驟中填充數(shù)相的固化物料。如果需要，最終相可以是液體。相的數(shù)目僅受到膠囊尺寸和每個相的體積的限制。這種特殊性也可以用于控釋或者分隔配制在同一膠囊中的不同藥物物質(zhì)。此外，膠囊還可用腸溶衣處理。III.制劑特性分析為分析制劑特性，測定與模擬胃液SGF(不含酶)接觸時，制劑形成水包油乳液所需的時間，并描述所形成乳液的性質(zhì)。SGF包含7毫升濃鹽酸、2克氯化鈉和使溶液總體積為1L的蒸餾水。在試管(燒杯)中用磁力攪拌進行“乳液形成試驗”。在包含小磁體的試管中，加入12.5ml不含酶的SGF，該體積相應于人胃液平均體積的十分之一，加入相應于式(I)活性化合物劑量十分之一的制劑。
乳液形成的時間從30秒至15分鐘不等，這取決于制劑的組成。如果加入了一種或多種短鏈醇，乳液形成的時間將變?yōu)?-3秒至3-4分鐘不等。用激光衍射(Laser Diffraction，LD)或光子相關光譜(Photon Correlation Spectroscopy，PCS)研究形成的乳液的平均粒徑。根據(jù)粒徑，可使用兩種方法之一。
發(fā)明詳述下面通過實施例更詳細地描述本發(fā)明，這些實施例不構成對本發(fā)明的限制。
制備下列乳液預濃縮物。實施例1量[g](i)式(I)化合物 1000(ii)Pluronic F1271000通過加熱至62℃，熔融1kg Pluronic F127(泊洛沙姆407)獲得半固體制品。充分攪拌該熔融物，以確保沒有固體顆粒存在。將1kg式(I)化合物加到熔融的Pluronic F127中，并使該混合物達到62℃?；旌显撘后w制劑直至均勻(經(jīng)肉眼檢查)。然后將所得液體制劑填充到硬明膠膠囊中。隨著冷卻，制劑變?yōu)榘牍腆w(在膠囊中)。特性分析將150毫克制劑放入12.5毫升SGF(不含酶)中并進行磁力攪拌。獲得下列結(jié)果乳化時間13分鐘平均粒徑2-3μm在Stress Tech錐板式粘度計中，以C 404 PC測量系統(tǒng)和20s-1剪切速率，測定粘度。流動或多或少為牛頓性的。實施例2量[g](i)式(I)化合物 1000(ii)Pluronic L1211000在室溫下混合1kg液體表面活性劑泊洛沙姆401與1kg式(I)化合物制備液體制劑?；旌显撘后w制劑直至均勻(經(jīng)肉眼檢查)。然后將所得液體制劑填充到硬明膠膠囊中。特性分析將150毫克制劑放入12.5毫升SGF(不含酶)中并進行磁力攪拌。獲得下列結(jié)果乳化時間20秒平均粒徑11μm實施例3量[g](i)式(I)化合物 1000(ii)Polyglycol BM 451000(iii)月桂基硫酸鈉 40混合1kg Polyglycol BM 45(Poloxamine 1107)、作為輔助表面活性劑的40克月桂基硫酸鈉和1kg式(I)化合物獲得制劑。混合液體制劑直至均勻(經(jīng)肉眼檢查)。然后將所得液體制劑填充到硬明膠膠囊中。特性分析將150毫克制劑放入12.5毫升SGF(不含酶)中并進行磁力攪拌。獲得下列結(jié)果乳化時間15分鐘平均粒徑0.7μm實施例4量[g](i)式(I)化合物 1000(ii)Pluronic F127500(iii)Cremophor EL500為能夠?qū)牍腆w制劑填充到軟明膠膠囊中，加工溫度必須低于30-40℃(具體溫度取決于制造商)。這意味著制劑必須是液體并且在低于30-40℃可泵入。為獲得在該溫度下的制劑液體，用Cremophor EL代替一些表面活性劑。如實施例1所述制備熔融物，不同的是用等量的Cremophor EL代替0.5kg表面活性劑。特性分析將150毫克制劑放入12.5毫升SGF(不含酶)中并進行磁力攪拌。獲得下列結(jié)果乳化時間9分鐘平均粒徑4-5μm實施例5量[g](i)式(I)化合物 1250(ii)Pluronic F1271500(iii)分餾椰子油 1880為確保低劑量制劑具有良好的填充精確性，并且為填充到一定體積的膠囊中以使空氣存在量降到最低，可使用等分份數(shù)的椰子油使活性化合物填充達到一定體積。通過加熱到62℃，熔融1.500kgPluronic F127(泊洛沙姆407)制得半固體制品。充分攪拌熔融物以確保沒有固體顆粒存在。將1.250kg式(I)化合物和1.880kg分餾椰子油加到熔融Pluronic F127中，并使該混合物達到62℃?；旌弦后w制劑直至均勻(經(jīng)肉眼檢查)。然后將所得液體制劑填充到硬明膠膠囊中。特性分析將十分之一的制劑加到12.5毫升SGF(不含酶)中并進行磁力攪拌。獲得下列結(jié)果乳化時間10分鐘平均粒徑5μm實施例6量[g](i)式(I)化合物 62.5(ii)泊洛沙姆407375(iii)分餾椰子油312.5如實施例5所述制備該制劑。特性分析如實施例5所述進行特性分析。獲得下列結(jié)果乳化時間10分鐘平均粒徑36μm實施例7量[g](i)式(I)化合物62.5(ii)泊洛沙姆407375(iii)分餾椰子油 312.5如實施例5所述制備該制劑。特性分析如實施例5所述進行特性分析。獲得下列結(jié)果乳化時間10分鐘平均粒徑81μm實施例8量[g](i)式(I)化合物 3(ii)Pluronic L1270.843(iii)失水山梨糖醇單月桂酸酯 0.282(iv)甘油 0.375通過加熱到62℃，熔融0.843克Pluronic F127(泊洛沙姆407)、0.282克失水山梨糖醇單月桂酸酯和0.375克甘油制備半固體制劑。充分攪拌熔融物以確保沒有固體顆粒存在。往該混合物中加入3克式(I)化合物。使該混合物達到62℃?；旌弦后w制劑直至均勻(肉眼檢查)。使所得液體制劑冷卻到30℃，然后填充到軟明膠膠囊中。冷卻下，制劑變成半固體(在膠囊中)。特性分析將112毫克制劑放入12.5毫升SGF(不含酶)中并且進行磁力攪拌。獲得下列結(jié)果乳化時間2.5-3.5分鐘實施例9量[g](i)式(I)化合物 3(ii)Pluronic L1270.843(iii)失水山梨糖醇單月桂酸酯 0.282(iv)丙二醇 0.375通過加熱到62℃，熔融0.843克Pluronic F127(泊洛沙姆407)、0.282克失水山梨糖醇單月桂酸酯和0.375克丙二醇制備液體制劑。充分攪拌熔融物以確保沒有固體顆粒存在。往該混合物中加入3克式(I)化合物。使該混合物達到62℃。混合液體制劑直至均勻(肉眼檢查)。使所得液體制劑冷卻到30℃，然后填充到軟明膠膠囊中。冷卻下，制劑保持為液體(在膠囊中)。特性分析將112毫克制劑放入12.5毫升SGF(不含酶)中并且進行磁力攪拌。獲得下列結(jié)果乳化時間20秒內(nèi)實施例10量[g](i)式(I)化合物 3(ii)Pluronic L1010.506(iii)失水山梨糖醇單月桂酸酯 0.169(iv)乙醇0.225制備液體制劑?；旌?.506克Pluronic L101(泊洛沙姆331)、0.169克失水山梨糖醇單月桂酸酯和0.225克乙醇，直至均勻(肉眼檢查)。在室溫下，往該混合物中加入3克式(I)化合物。將所得液體制劑填充到軟明膠膠囊中。特性分析將97毫克制劑放入12.5毫升SGF(不含酶)中并且進行磁力攪拌。獲得下列結(jié)果乳化時間20秒內(nèi)小豬體內(nèi)的制劑研究對禁食小豬口服給藥后，研究本發(fā)明制劑的生物利用度。
使用6只雄性Gttingen SPF小豬進行研究。在馴化期開始時，動物為4月齡，體重為7.7至10.1kg。處理前使動物禁食12小時，直至處理后4小時開始采血樣。每天也供應加壓滅菌的干草。每天兩次向動物提供馴養(yǎng)用飲用水。
給每只動物施用填充到本發(fā)明適宜單位劑型中的本發(fā)明藥物組合物。劑量約為15μmol/kg體重。為有助于膠囊或相應單位劑型的吞咽，給予10ml自來水。
每天記錄所有可見的疾病、健康跡象和所有行為變化。記錄任何偏離正常的跡象和行為發(fā)作的時間、持續(xù)時間和嚴重程度。每天健康檢查包括觀察糞便的均勻性。在達到時和每次處理的第一天對所有動物進行稱重。
將得自頸靜脈的血樣(5ml)采集到含有肝素的Vacutainer管中。在處理前(0)以及處理后15、30和45分鐘；1、1.5、2、4、7和24小時采集血樣。
權利要求
1.一種適于口服的乳液預濃縮物形式的藥物組合物，它包含(i)式(I)化合物； (ii)一種或多種表面活性劑；(iii)可任選的油或半固體脂肪；所述組合物與水性介質(zhì)，如胃腸液接觸時就地形成水包油乳液。
2.權利要求1的藥物組合物，它還包含一種或多種短鏈醇。
3.權利要求1或2的藥物組合物，其中式(I)化合物的量是每單位劑量50-1500mg。
4.權利要求3的藥物組合物，其中式(I)化合物的量是每單位劑量125-500mg。
5.前述任一項權利要求的藥物組合物，其中表面活性劑是嵌段共聚物。
6.前述任一項權利要求的藥物組合物，其中表面活性劑是非離子表面活性劑。
7.權利要求6的藥物組合物，其中非離子表面活性劑是泊洛沙姆。
8.權利要求7的藥物組合物，其中表面活性劑選自泊洛沙姆407；泊洛沙姆401；泊洛沙姆237；泊洛沙姆338；泊洛沙姆331；泊洛沙姆231；Poloxamine 908；Poloxamine 1307和Poloxamine 1107；以及聚氧乙烯和聚氧丁烯嵌段共聚物。
9.前述任一項權利要求的藥物組合物，其中表面活性劑的總量為12.5-6000mg。
10.權利要求9的藥物組合物，其中表面活性劑的總量為100-500mg。
11.前述任一項權利要求的藥物組合物，其中式(I)化合物表面活性劑的比例為1∶0.1-1∶10。
12.權利要求11的藥物組合物，其中式(I)化合物表面活性劑的比例為1∶0.3-1∶3。
13.前述任一項權利要求的藥物組合物，其中存在油。
14.權利要求13的藥物組合物，其中油是植物油。
15.權利要求14的藥物組合物，其中植物油選自椰子油、玉米油、豆油、油菜籽油、紅花油和蓖麻油。
16.權利要求13的藥物組合物，其中油是動物油。
17.權利要求16的藥物組合物，其中動物油是魚油或者一種或多種甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯。
18.前述任一項權利要求的藥物組合物，其中使用半固體脂肪作為填充劑。
19.權利要求18的藥物組合物，其中半固體脂肪選自甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯。
20.權利要求19的藥物組合物，其中甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯選自甘油棕櫚酸硬脂酸酯，或者甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，PEG單酯和PEG二酯或游離PEG的混合物。
21.權利要求2-20任一項的藥物組合物，其中短鏈醇選自乙醇、丙二醇或甘油。
22.前述任一項權利要求的藥物組合物，還包含輔助表面活性劑。
23.一種單位劑型，其中填充有前述任一項權利要求的藥物組合物。
24.權利要求23的單位劑型，選自膠囊、飲用安瓿、夾芯包裝、咀嚼軟丸和耐嚼錠劑。
25.權利要求24的單位劑型，是膠囊形式的。
26.權利要求25的單位劑型，其中所述膠囊是硬明膠膠囊。
27.權利要求25的單位劑型，其中所述膠囊是軟明膠膠囊。
28.一種口服溶液，包含溶于水中的權利要求1-22任一項的藥物組合物。
29.一種治療疼痛的方法，包括將前述任一項權利要求的藥物組合物施用于需此治療的患者。
30.一種治療炎癥的方法，包括將前述任一項權利要求的藥物組合物施用于需此治療的患者。
全文摘要
本發(fā)明要求保護和公開一種適于口服的乳液預濃縮物形式的藥物組合物，它包含(i)式(I)化合物；(ii)一種或多種表面活性劑；(iii)可任選的油或半固體脂肪；所述組合物與水性介質(zhì)，例如胃腸液接觸時就地形成水包油乳液。該組合物還可任選地包含一種或多種短鏈醇。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療疼痛和炎癥。
文檔編號A61K31/22GK1416336SQ0180629
公開日2003年5月7日 申請日期2001年3月6日 優(yōu)先權日2000年3月8日
發(fā)明者C·霍姆貝里, B·西克曼 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司