專(zhuān)利名稱(chēng)：：雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)：
：雙嘧達(dá)莫(dipyridamole,簡(jiǎn)稱(chēng)DIP)又名潘生丁，其化學(xué)名為2，2'，2"，2'〃_[(4，8-二哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基)雙次氮基]-四乙醇。分子式為C24H4。N804，分子量為504.62。結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>雙嘧達(dá)莫，為黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，對(duì)光不穩(wěn)定。易溶于甲醇、乙醇、氯仿，微溶于丙酮。該藥呈弱堿性，pKa為6.4，其在水中溶解度有pH依賴(lài)性，在酸性條件下(如pH〈3)溶解，在中性或堿性條件下難溶。按生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)有報(bào)道認(rèn)為該藥應(yīng)屬于IV類(lèi)(水溶性差、生物膜穿透性差的一類(lèi)藥物(SugawaraM，etal.EurJPharmSci.2005,26(1):1-8)。雙嘧達(dá)莫由西德貝林格公司于1961年開(kāi)發(fā)的，屬抗血小板聚集藥、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥，用于預(yù)防和治療慢性冠脈循環(huán)機(jī)能不全、心肌梗塞。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外臨床上還用于治療病毒性上呼吸道感染、水痘、出血性結(jié)膜炎、小兒皰疹性咽峽炎等疾病，都取得了良好的效果，臨床應(yīng)用泛。目前，雙嘧達(dá)莫國(guó)內(nèi)上市的制劑為《中華人民共和國(guó)藥典》2005版二部收錄的片劑和注射劑，均為傳統(tǒng)制劑。近年來(lái)開(kāi)發(fā)申報(bào)專(zhuān)利的有中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0113017.x公開(kāi)了一種名為"雙嘧達(dá)莫栓及其生產(chǎn)方法"的發(fā)明專(zhuān)利，是加入脂溶性栓劑基質(zhì)，用于治療輪狀病毒性腸炎。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮?00310106369.2公開(kāi)了一種名為"注射用雙嘧達(dá)莫凍干劑及其制備方法"的發(fā)明專(zhuān)利，是加入磷酸及其酸式鹽、乳酸、乳糖等藥用輔料，而后凍干制成。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?00410021224.7公開(kāi)了一種"雙嘧達(dá)莫粉針劑及制備方法"的發(fā)明專(zhuān)利，是注射用粉針劑。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?00410068903.x公開(kāi)了一種"雙嘧達(dá)莫軟膠囊制劑及其制備方法"的發(fā)明專(zhuān)利，是將雙嘧達(dá)莫藥液包入囊殼內(nèi)制成軟膠囊。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?00510025929.0公開(kāi)了一種"雙嘧達(dá)莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物及其制備方法"的發(fā)明專(zhuān)利，是選擇環(huán)糊精或其衍生物為包合材料，將雙嘧達(dá)莫制成環(huán)糊精包合物。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?00680052486.7公開(kāi)了"雙嘧達(dá)莫緩釋制劑及其制備方法"的發(fā)明專(zhuān)利，將雙嘧達(dá)莫制成緩釋制劑。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?00810101946.1公開(kāi)了一種"雙嘧達(dá)莫口崩片及制備方法"的發(fā)明專(zhuān)利，將雙嘧達(dá)莫制成口崩片。由于雙嘧達(dá)莫在水中溶解度有pH依賴(lài)性，在酸性條件下(如pH<3)溶解，在中性或堿性條件下難溶，而且生物膜穿透性差，同時(shí)該藥為P-糖蛋白的底物，造成其口服生物利用度低，個(gè)體差異大。有文獻(xiàn)報(bào)道其口服生物利用度為11-44%(TerhaagBetal.，IntJClinPharmacolTherToxicol，1986，24(6):298—302)。自乳化給藥系統(tǒng)(Self-emulsifyingDrugDeliverySystems,SEDDS)是由油相、表面活性劑、助表面活性劑形成的熱力學(xué)穩(wěn)定、澄明的、各向同性的液體?？诜笤隗w內(nèi)胃腸道的蠕動(dòng)下能自發(fā)形成粒徑小于500nm的乳滴。自乳化給藥系統(tǒng)作為一新型給藥載體，越來(lái)越受到關(guān)注。其劑型特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)在于1、顯著提高水溶性差或脂溶性藥物的口服生物利用度；2、減少給藥個(gè)體差異；3、減少水不穩(wěn)定性藥物的水解；5、相對(duì)普通乳劑，具有更高的穩(wěn)定性，吸收更迅速完全；6、制備工藝簡(jiǎn)單，適合于大規(guī)模生產(chǎn)；7、形式多樣，在自乳化藥物濃縮液的基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步制成軟膠囊、硬膠囊、片劑、顆粒劑、口服液、緩釋制劑等。因此，自乳化給藥系統(tǒng)為口服吸收差的藥物(尤其是按生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)屬于II類(lèi)或IV類(lèi)的藥物)提供了一個(gè)很有發(fā)展前景的給藥載體。本發(fā)明采用自乳化技術(shù)，顯著改善了雙嘧達(dá)莫的溶出度，提高了其口服生物利用度，提高了藥物的療效，為雙嘧達(dá)莫的開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供了更為闊的前景。本發(fā)明涉及的雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)，從目前我們能檢索到的文獻(xiàn)資料來(lái)看，尚無(wú)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)或?qū)＠?，其制備方法亦無(wú)相關(guān)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)及其制備方法，口服后，通過(guò)胃腸道的蠕動(dòng)能自發(fā)形成粒徑為10500nm的乳滴，顯著改善了雙嘧達(dá)莫的溶出度，提高口服生物利用度。本發(fā)明是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的，一種雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于各組分所占質(zhì)量百分?jǐn)?shù)范圍為雙嘧達(dá)莫O.5%10%、油相20%80%、表面活性劑10%70%、助表面活性劑0%50%。所述的油相選用以下一種或若干種混合物油酸乙酯、油酸、辛酸/葵酸甘油三酯、山崳酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙脂、油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇甘油酯、植物油、LabrafacCC、LabrafilM1944CS、LabrafilM2125、Miglyol812N、Maisine35-1、C即royol90。所述的表面活性劑選用以下一種或若干種混合物聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、乳化劑0P、Tween80、Labrasol、Plurol01eiqueCC497、Gelucire44/14、Gelucire55/13。所述的助表面活性劑選用以下一種或若干種混合物丙二醇、異丙醇、乙醇、甘油、乙二醇單乙基醚、PEG400、PEG200。其制備方法為準(zhǔn)確稱(chēng)取處方量的油相、表面活性劑、助表面活性劑，混合均勻后，得到一澄明油狀液，再加入處方量的雙嘧達(dá)莫，室溫下充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙?，即得到雙嘧達(dá)莫自乳化濃縮液。本發(fā)明加水后經(jīng)輕微攪拌或口服給藥后在體內(nèi)通過(guò)胃腸道蠕動(dòng)能自發(fā)形成乳滴粒徑為10500nm的乳液。本發(fā)明在自乳化藥物濃縮液的基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步制成軟膠囊、硬膠囊、片劑、顆粒劑、口服液、緩釋制劑。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明采用雙嘧達(dá)莫、油相、表面活性劑、助表面活性劑所制備的自乳化膠囊在水中崩解后經(jīng)輕微攪拌或口服給藥后在體內(nèi)通過(guò)胃腸道蠕動(dòng)能自發(fā)形成乳滴粒徑為10500nm的乳液，能顯著改善雙嘧達(dá)莫的溶出度；口服后能顯著促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用度，減小個(gè)體差異；制備工藝簡(jiǎn)單，適于醫(yī)藥企業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。圖1為本發(fā)明的空白自乳化給藥系統(tǒng)加水乳化后的乳滴粒度分布圖。圖2為本發(fā)明的雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)加水乳化后的乳滴粒度分布圖。圖3為本本發(fā)明的雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)加水乳化形成的乳液的透射電鏡掃描圖(SOOOO倍)。圖4為本發(fā)明的雙嘧達(dá)莫自乳化膠囊和原料藥的體外溶出圖。圖5為本發(fā)明的雙嘧達(dá)莫自乳化制劑和原料藥大鼠灌胃給藥的平均血藥濃度_時(shí)間曲線圖。具體實(shí)施方式實(shí)施例1處方組成雙嘧達(dá)莫18g油酸120gLabrafaclipophileWL134960gSolutolHS15260g異丙醇160g_共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱(chēng)取處方量的各輔料，混合均勻，再加入處方量的藥物，攪拌使藥物完全溶解，制成軟膠囊，即得雙嘧達(dá)莫自乳化軟膠囊。制備的雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)的特征<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>透射電鏡觀察取50ill雙嘧達(dá)莫自乳化濃縮液加入到100ml的容量瓶中，用蒸餾水稀釋至刻度，輕輕搖勻，即形成澄明的微乳。取一滴到銅網(wǎng)上，復(fù)染，電鏡觀察。測(cè)得藥物粒徑為68nm。電鏡掃描圖見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖3。溶出度實(shí)驗(yàn)按《中華人民共和國(guó)藥典》2005版二部附錄XC第一法，轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為100r/min，采用pH=6.8的磷酸緩沖液900ml作為溶出介質(zhì)，溫度設(shè)為37°C，將藥物裝入硬膠囊，放進(jìn)轉(zhuǎn)籃溶出。在設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)取樣，微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液，用高效液相色譜法測(cè)定，計(jì)算其累積溶出百分?jǐn)?shù)。結(jié)果表明，雙嘧達(dá)莫自乳化膠囊在(pH=6.8)的磷酸緩沖溶液中l(wèi)小時(shí)的累積溶出百分?jǐn)?shù)大于90%，而原料藥只有10%左右。雙嘧達(dá)莫自乳化膠囊和雙嘧達(dá)莫原料藥的體外溶出度圖見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖4。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)選250±20g的SD大鼠，雌雄各半，隨機(jī)分成自乳化藥物組和原料藥混懸液對(duì)照組，每組6只。分別灌胃給予雙嘧達(dá)莫自乳化濃縮液和雙嘧達(dá)莫原料藥混懸液，藥物劑量為80mg/kg。分別在0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24、36、48h的時(shí)間點(diǎn)眼眶靜脈取血0.5ml，離心，取血漿0.2ml，樣品處理后測(cè)定藥物濃度。所得數(shù)據(jù)通過(guò)DAS藥物代謝動(dòng)力學(xué)軟件分析。結(jié)果表明，雙嘧達(dá)莫自微乳制劑與雙嘧達(dá)莫原料藥相比，相對(duì)生物利用度顯著提高，達(dá)191.67%。雙嘧達(dá)莫自乳化濃縮液和雙嘧達(dá)莫原料藥混懸液大鼠灌胃給藥后的平均血藥濃度_時(shí)間曲線圖見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖5，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。表2、灌胃給藥(80mg/kg)雙嘧達(dá)莫自乳化制劑和原料藥在大鼠體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>(mg/L^h)AUMC(o-ti191065.88757945.60311314039976.283MRT(■()—.,)(h)14.5433.14316.5333.244VRT'o-p(h2)161.95824.642219.05552.556t,/2z(h)23.9321.10641.04260.822T,薦(h)1.1670.6831.4580.843CLz/F(Lh-、')0.005O細(xì)0.0090.003Vz/F(Lkg-')0.1720.1460.3010.206Cmax(mgL-')1821.0831165.4271052.417744.125實(shí)施例2處方組成雙嘧達(dá)莫20g油酸140gLabrafaclipophile134940gSolutolHS15240g異丙醇180g制備工藝稱(chēng)取處方量的各輔料，混合均勻成軟膠囊，即得雙嘧達(dá)莫自乳化軟膠囊。實(shí)施例3處方組成雙嘧達(dá)莫油酸Labrafaclipophile1349SolutolHS15異丙醇160g_共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱(chēng)取處方量的各輔料，混合均勻，再加入處方量的藥物，攪拌使藥物完全溶解，制成軟膠囊，即得雙嘧達(dá)莫自乳化軟膠囊。實(shí)施例4處方組成雙嘧達(dá)莫13g油酸100gLabrafaclipophile134960gSolutolHS15280g7共制成1000粒軟膠囊再加入處方量的藥物，攪拌使藥物完全溶解，制16g120g60g260g共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱(chēng)取處方量的各輔料，混合均勻，再加入處方成軟膠囊，即得雙嘧達(dá)莫自乳化軟膠囊。:o085]實(shí)施例5處方組成雙嘧達(dá)莫20g油酸160gLabrafaclipophileWL134980gSolutolHS15280g異丙醇120g0080]0081]:0082]:0083]:0084]異丙醇140g的藥物，攪拌使藥物完全溶解，制0086]0087]0088]0089]0090]0091]0092]0093]:0094]:0095]共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱(chēng)取處方量的各輔料，混合均勻，再加入處方:成軟膠囊，即得雙嘧達(dá)莫自乳化軟膠囊。:o096]實(shí)施例6處方組成雙嘧達(dá)莫16g油酸120gLabrafaclipophileWL134960gSolutolHS15260g異丙醇160g:的藥物，攪拌使藥物完全溶解，制:0097]0098]0099]0100]0101]0102]0103]0104]0105]0106]共制成1000粒軟膠制備工藝稱(chēng)取處方量的各輔料，混合均勻，再加入處方:成軟膠囊，即得雙嘧達(dá)莫自乳化軟膠囊。:0107]實(shí)施例7:0108]處方組成:0109]雙嘧達(dá)莫18g0110]油酸140gO川]labrafaclipophile134960g0112]SolutolHS15250g0113]異丙醇130g0114]_0115]:的藥物，攪拌使藥物完全溶解，制共制成iooo粒軟膠，8[0116[0117成軟月:[om:[oii9:[0120:[0121:[0122:[0123:[0124:[0125:[0126:[0127:[0128:成軟月:[0129:[0130:[0131:[0132:[0133:[0134:[0135:[0136:[0137:[0138:[0139:成軟月:[0140:[0141:[0142:[0143:[0144:[0145:[0146:[0147:[0148:[0149:[0150:制備工藝稱(chēng)取處方量的各輔料，混合均勻囊，即得雙嘧達(dá)莫自乳化軟膠囊。實(shí)施例8處方組成雙嘧達(dá)莫油酸Labrafaclipophile1349SolutolHS15異丙醇再加入處方量的藥物，攪拌使藥物完全溶解，制14g120g60g220g140g共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱(chēng)取處方量的各輔料，混合均勻，再加入處方量的藥物，攪拌使藥物完全溶解，制囊，即得雙嘧達(dá)莫自乳化軟膠囊。實(shí)施例9處方組成雙嘧達(dá)莫12.5g油酸120gLabrafaclipophile134980gSolutolHS15200g異丙醇100g共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱(chēng)取處方量的各輔料，混合均勻，再加入處方量的藥物，攪拌使藥物完全溶解，制囊，即得雙嘧達(dá)莫自乳化軟膠囊。實(shí)施例10處方組成雙嘧達(dá)莫19g油酸100gLabrafaclipophile134980gSolutolHS15270g異丙醇150g共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱(chēng)取處方量的各輔料，混合均勻，再加入處方量的藥物，攪拌使藥物完全溶解，制成軟膠囊，即得雙嘧達(dá)莫自乳化軟膠囊。9權(quán)利要求一種雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于各組分所占質(zhì)量百分?jǐn)?shù)范圍為雙嘧達(dá)莫0.5％～10％、油相20％～80％、表面活性劑10％～70％、助表面活性劑0％～50％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)，其特征是所述的油相選用以下一種或若干種混合物油酸乙酯、油酸、辛酸/葵酸甘油三酯、山崳酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙脂、油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇甘油酯、植物油、LabrafacCC、LabrafilM1944CS、LabrafilM2125、Miglyo1812N、Maisine35-1、Caproyol90。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)，其特征是所述的表面活性劑選用以下一種或若干種混合物聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、乳化劑0P、Tween80、Labrasol、PlurolOleiqueCC497、Gelucire44/14、Gelucire55/13。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)，其特征是所述的助表面活性劑選用以下一種或若干種混合物丙二醇、異丙醇、乙醇、甘油、乙二醇單乙基醚、PEG400、PEG200。5.—種權(quán)利要求1所述的一種雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征是準(zhǔn)確稱(chēng)取處方量的油相、表面活性劑、助表面活性劑，混合均勻后，得到一澄明油狀液，再加入處方量的雙嘧達(dá)莫，室溫下充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙猓吹玫诫p嘧達(dá)莫自乳化濃縮液。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于加水后經(jīng)輕微攪拌或口服給藥后在體內(nèi)通過(guò)胃腸道蠕動(dòng)能自發(fā)形成乳滴粒徑為10500nm的乳液。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)，其特征是在自乳化藥物濃縮液的基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步制成軟膠囊、硬膠囊、片劑、顆粒劑、口服液、緩釋制劑。全文摘要一種雙嘧達(dá)莫自乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于各組分所占質(zhì)量百分?jǐn)?shù)范圍為雙嘧達(dá)莫0.5％～10％、油相20％～80％、表面活性劑10％～70％、助表面活性劑0％～50％。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明采用雙嘧達(dá)莫、油相、表面活性劑、助表面活性劑所制備的自乳化膠囊在水中崩解后經(jīng)輕微攪拌或口服給藥后在體內(nèi)通過(guò)胃腸道蠕動(dòng)能自發(fā)形成乳滴粒徑為10～500nm的乳液，能顯著改善雙嘧達(dá)莫的溶出度；口服后能顯著促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用度，減小個(gè)體差異；制備工藝簡(jiǎn)單，適于醫(yī)藥企業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61P9/10GK101780037SQ201010105210公開(kāi)日2010年7月21日申請(qǐng)日期2010年2月3日優(yōu)先權(quán)日2010年2月3日發(fā)明者郭鋒,鐘海軍申請(qǐng)人:南昌大學(xué)