專利名稱：用于制備雙嘧達莫的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及活性藥物成分雙嘧達莫。特別地，本發(fā)明涉及用于制備雙嘧達莫的有效方法，該方法能順應(yīng)大規(guī)模商業(yè)生產(chǎn)和提供具有提高的產(chǎn)率和純度的所需產(chǎn)品。本發(fā)明還涉及用于純化雙嘧達莫的新結(jié)晶方法。
背景技術(shù)：
由結(jié)構(gòu)通式(I)表示的雙卩密達莫(dipyridamole)擁有抑制血小板凝集、抗血栓形成和血管擴張劑特性，并且其在市場上作為抗血小板治療劑用于治療和預(yù)防疾病如血栓栓塞。
權(quán)利要求
1.一種用于制備雙嘧達莫的方法，包括在低于130° C的溫度下使2，6-二氯-4，8-二哌啶基-嘧啶并(5，4-d)嘧啶與二乙醇胺反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)溫度為: ⑴在約100° C和低于130° C之間；和/或 (ii)在約100°C和約125° C之間；和/或 (iii)在約110°C和約125° C之間；和/或 (iv)在約110°C和約120° C之間；和/或 (V)在約110° C和約115° C之間；和/或 (vi)在約113° C和約115° C之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中反應(yīng)混合物是兩種反應(yīng)物，2，6-二氯-4，8- 二哌啶基-嘧啶并(5，4-d)嘧啶和二乙醇胺，的凈混合物，沒有附加的反應(yīng)溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中將2，6-二氯-4，8- 二哌啶基-嘧啶并(5，4_d)嘧啶溶解在二乙醇胺中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中使用附加的反應(yīng)溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求 5的方法，其中所述附加的反應(yīng)溶劑是極性非質(zhì)子溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述溶劑是二甲亞砜。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項所述的方法，其中中間體化合物2-氯-6-二乙醇氨基-4，8-二哌啶基-嘧啶并(5，4-d)嘧啶在與二乙醇胺反應(yīng)以形成雙嘧達莫之前被分離。
9.一種用于制備雙嘧達莫的方法，包括以下步驟:(a)提供2，6-二氯-4，8- 二哌啶基-嘧啶并(5，4_d)嘧啶和二乙醇胺的混合物； (b)加熱來自步驟(a)的混合物； (c)向來自步驟(b)的溶液中添加C1-C6烷基醇； (d)向來自步驟(c)的溶液中添加烴溶劑； (e)向來自步驟(d)的溶液中添加水； (f)冷卻來自步驟(e)的混合物；和 (g)分離得到的固體。
10.一種用于制備雙嘧達莫的方法，包括以下步驟: (a)提供2，6-二氯-4，8- 二哌啶基-嘧啶并(5，4_d)嘧啶、二乙醇胺以及或者是極性非質(zhì)子溶劑或者是烴溶劑的混合物； (b)加熱來自步驟(a)的混合物； (C)向來自步驟(b)的溶液中添加C3-C8烷基酮或C3-C8烷基腈溶劑； (d)向來自步驟(c)的溶液中添加水； (e)冷卻來自步驟(d)的混合物；(f)分離得到的2-氯-6-二乙醇氨基-4，8- 二哌啶基-嘧啶并(5，4-d)嘧啶； (g)優(yōu)選地干燥上述固體； (h)提供2-氯-6-二乙醇氨基-4，8- 二哌啶基-嘧啶并(5，4-d)嘧啶 和二乙醇胺的混合物； (i)加熱來自步驟(h)的混合物； (j)向來自步驟⑴的溶液中添加C1-C6烷基醇；(k)向來自步驟(j)的溶液中添加烴溶劑；(I)向來自步驟(k)的溶液中添加水；(m)冷卻來自步驟⑴的混合物；和(η)分離得到的固體。
11.一種用于純化雙嘧達莫的方法，包括以下步驟:(a)加熱粗雙嘧達莫和二乙醇胺的混合物以獲得澄清溶液；(b)向來自步驟(a)的溶液中添加C1-C6烷基醇；(c)向來自步驟(b)的溶液中添加烴溶劑；(d)向來自步驟(c)的溶液中添加水；(e)冷卻來自步驟(d)的混合物；和(f)分離得到的固體。
12.通過根據(jù)前述任一權(quán)利要求的方法制備的雙嘧達莫。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的 雙嘧達莫:(i)具有大于99%的化學(xué)純度；和/或( )具有大于99.5%的化學(xué)純度；和/或(iii)具有大于99.8%的化學(xué)純度；和/或(iv)具有大于99.9%的化學(xué)純度；和/或(V)包括小于0.1%的一種或多種雜質(zhì)A-G ;和/或(vi)包括小于0.05%的一種或多種雜質(zhì)A-G。
14.具有大于99%的化學(xué)純度的雙嘧達莫。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的雙嘧達莫:(i)具有大于99.5%的化學(xué)純度；和/或( )具有大于99.8%的化學(xué)純度；和/或(iii)具有大于99.9%的化學(xué)純度；和/或(iv)包括小于0.1%的一種或多種雜質(zhì)A-G ;和/或(V)包括小于0.05%的一種或多種雜質(zhì)A-G。
16.包括小于0.1%的一種或多種雜質(zhì)A-G的雙嘧達莫。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的雙嘧達莫:(i)包括小于0.05%的一種或多種雜質(zhì)A-G ;和/或( )具有大于99%的化學(xué)純度；和/或(iii)具有大于99.5%的化學(xué)純度；和/或(iv)具有大于99.8%的化學(xué)純度；和/或(V)具有大于99.9%的化學(xué)純度。
18.根據(jù)權(quán)利要求12-17任一項的雙嘧達莫，用于:⑴在醫(yī)藥中使用；和/或( )治療或預(yù)防血小板凝集；和/或(iii)預(yù)防血栓形成、缺血性中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作。
19.一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求12-18任一項的雙嘧達莫。
20.根據(jù)權(quán)利要求12-18任一項的雙嘧達莫在制備用于治療或預(yù)防血小板凝集或用于預(yù)防血栓形成、缺血性中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作的藥物中的用途。
21.一種用于治療或預(yù)防血小板凝集或用于預(yù)防血栓形成、缺血性中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作的方法，所述方法包括向需要的患者給予治療或預(yù)防有效量的根據(jù)權(quán)利要求12-18任一項所述的雙嘧達莫、或 治療或預(yù)防有效量的根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及活性藥物組分雙嘧達莫。特別地，其涉及用于制備雙嘧達莫的有效方法，該方法可順應(yīng)大規(guī)模的商業(yè)生產(chǎn)和提供具有提高產(chǎn)率和純度的所需產(chǎn)品。本發(fā)明還涉及用于純化雙嘧達莫的新結(jié)晶方法。
文檔編號C07D487/04GK103108874SQ201180034487
公開日2013年5月15日 申請日期2011年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月31日
發(fā)明者維納亞克·戈文德·戈雷, 賓杜·馬諾杰庫馬, 達塔特雷·科卡內(nèi) 申請人:基因里克斯(英國)有限公司