包含活性劑顆粒的穩(wěn)定的可噴霧的乳液的制作方法
【專利摘要】提供了可噴霧的乳液。所述乳液可以用于治療各種皮膚病癥。所述乳液包含氫氟基推進(jìn)劑、乳化體系、油相、水相和活性劑顆粒。此外，所述乳化體系包含至少一種非離子型乳化劑。所述乳液具有約500厘泊至約10,000厘泊的粘度和約2至約12的親水親油平衡(HLB)值。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)選擇性控制乳化體系的性質(zhì)和乳液的粘度，活性劑顆?？钩两?，從而保持基本上均勻分布的活性劑顆粒，并且一旦施加可以均勻地噴霧到表面上而不流動(dòng)。
【專利說(shuō)明】包含活性劑顆粒的穩(wěn)定的可噴霧的乳液
[0001 ] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2014年2月14日提交的第61/939,829系列號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)， 將其整體引入本文作為參考。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 許多人經(jīng)歷過(guò)皮膚病癥，例如皮疹、壓力性潰瘍、或傷口如切口或一度燒傷，這需 要乳膏或油膏的局部施加以幫助愈合過(guò)程。通常，這些病癥在嬰兒、老人和體弱者中更加普 遍。例如，嬰兒、老人和體弱者可能容易發(fā)展為失禁性皮炎，其當(dāng)皮膚暴露到長(zhǎng)時(shí)間的潮濕， 由于與尿和排泄物接觸導(dǎo)致皮膚PH升高，并致使角質(zhì)層或皮膚的最外層分解時(shí)發(fā)生。同時(shí)， 壓力性潰瘍，也稱為褥瘡潰瘍或褥瘡，也是關(guān)注的問(wèn)題。壓力性潰瘍是皮膚和/或深層組織 的局部損傷，通常由于壓力或壓力結(jié)合剪切力和/或摩擦力發(fā)生在骨性隆起上方。最常見(jiàn)的 部位是骶骨、尾骨、腳跟或髖，但其他部位如肘、膝蓋、踝或后頭蓋骨也會(huì)受到影響。壓力性 潰瘍是由于施加到軟組織的壓力導(dǎo)致到達(dá)軟組織的完全或部分阻塞的血流而發(fā)生的。能夠 有助于形成潰瘍的因素包括蛋白質(zhì)熱量營(yíng)養(yǎng)不良、小氣候（出汗或失禁導(dǎo)致的皮膚潮濕）、 降低到達(dá)皮膚的血流的疾病如動(dòng)脈硬化、或降低在皮膚上的感覺(jué)的疾病如癱瘓或神經(jīng)病 變。
[0005] 可以例如通過(guò)將活性劑施加到皮膚的受影響的區(qū)域可以預(yù)防或治療上述病癥和 其它的皮膚病癥。活性劑可以例如幫助加速傷口愈合過(guò)程并且還可以限制皮膚暴露到過(guò)度 的濕氣。因此，用于治療這些皮膚病癥的一種方法是阻擋濕氣到達(dá)皮膚，例如通過(guò)將油基保 護(hù)劑或防護(hù)霜，包括包含防潮活性劑的各種非處方乳膏或油膏施加到受影響的區(qū)域。然而， 如果皮膚沒(méi)有干透，這些油基保護(hù)劑和乳膏中的一些實(shí)際上可以將濕氣密封到皮膚內(nèi)部而 不是到皮膚外部。進(jìn)一步地，這樣的保護(hù)劑和乳膏非常的粘并且可能是油膩的，導(dǎo)致在施加 到皮膚的受影響的區(qū)域后，難以將保護(hù)劑和乳膏從手上除去。此外，將這些產(chǎn)品擦到皮膚中 可能導(dǎo)致額外的不適或疼痛，并且如果看護(hù)者或保健提供者必須將產(chǎn)品施加到患者，這可 能根據(jù)施加的位置導(dǎo)致患者和看護(hù)者的尷尬。
[0006] 因此，對(duì)能夠向皮膚提供均勻的活性劑的涂層，易于施加并且不引起不適的組合 物存在需要。一種方法是使用活性劑連同推進(jìn)劑以產(chǎn)生可噴霧的組合物。然而，得到的氣溶 膠噴霧組合物的高粘度通常意味著由于在分配器的閥門和噴嘴中的阻塞問(wèn)題，可能難以將 組合物配制成能夠噴霧的介質(zhì)。同時(shí)，為了對(duì)抗該問(wèn)題，配制其他可噴霧的組合物以具有允 許噴霧的低粘度，但這可以產(chǎn)生當(dāng)施加到皮膚的表面時(shí)不夠粘的組合物，產(chǎn)生不能均勻涂 覆或有效地接觸皮膚的流動(dòng)產(chǎn)品。
[0007] 與上述可噴霧的組合物相關(guān)聯(lián)的又一個(gè)問(wèn)題是可噴霧的組合物的活性劑是基于 微粒的，并且通常沉降到其中儲(chǔ)存可噴霧的組合物的容器的底部，特別是當(dāng)粘度較低時(shí)，導(dǎo) 致容器中的產(chǎn)品結(jié)塊，并且不能以均勻的方式遞送活性劑。
[0008] 因此，對(duì)包含保持基本上均勻分布并且能夠作為細(xì)霧均勻地噴霧到皮膚上的包含 活性劑顆粒的穩(wěn)定的可噴霧的組合物存在需要。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，公開(kāi)了可噴霧的乳液。所述乳液包含氫氟基推進(jìn)劑、 乳化體系、油相、水相和活性劑顆粒。另外，所述乳化體系包含至少一種非離子型乳化劑。所 述可噴霧的乳液具有約500厘泊至約10，000厘泊的粘度和約2至約12的親水親油平衡(HLB) 值。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，公開(kāi)了形成可噴霧的乳液的方法。所述方法包括： 形成基礎(chǔ)乳液組合物，將所述基礎(chǔ)乳液組合物引入到噴霧容器中，和將氫氟基推進(jìn)劑注入 到所述容器中。所述基礎(chǔ)乳液組合物包含活性劑顆粒、乳化體系、油相和水相。另外，所述乳 化體系包含至少一種非離子型乳化劑。此外，所述可噴霧的乳液具有約500厘泊至約10,000 厘泊的粘度和約2至約12的親水親油平衡(HLB)值。
[0012] 本發(fā)明的其他特征和方面將在以下更詳細(xì)地闡述。
[0013] 附圖簡(jiǎn)述
[0014]針對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員的本發(fā)明的完整且能夠?qū)崿F(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容，包括其最佳方式， 在說(shuō)明書的剩余部分中參照附圖被更具體地闡述，其中：
[0015] 圖1是根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施方案的噴霧遞送系統(tǒng)的橫截面?zhèn)纫晥D；
[0016] 圖2A是可以用于根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施方案的噴霧遞送系統(tǒng)的促動(dòng)器的前 視圖；
[0017] 圖2B是圖2A的促動(dòng)器的橫截面?zhèn)纫晥D；
[0018] 圖3是根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施方案的噴霧總成的橫截面?zhèn)纫晥D；和
[0019] 圖4是使用圖3的噴霧總成的根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的另一個(gè)實(shí)施方案的噴霧遞送系統(tǒng) 的橫截面?zhèn)纫晥D。
[0020] 在本說(shuō)明書和附圖中的附圖標(biāo)記的重復(fù)使用旨在代表本發(fā)明的相同或類似的特 征或元件。
[0021] 代表性實(shí)施方案的詳述
[0022] 本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解的是當(dāng)前的討論僅為示例性實(shí)施方案的描述，并且 不旨在限制本發(fā)明的更廣泛的方面。
[0023] 一般而言，本發(fā)明涉及可噴霧的乳液，其可以用于例如治療各種皮膚病癥或需要 局部施加活性組合物的任何其他病癥。所述乳液可以用于治療各種皮膚病癥。所述乳液包 含氫氟基推進(jìn)劑、乳化體系、油相、水相和活性劑顆粒。另外，乳液體系包含至少一種非離子 型乳化劑。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)選擇性地控制使用的推進(jìn)劑的類型、乳液體系的性質(zhì)和乳 液的粘度，可以獲得其中活性劑顆?？钩两档目蓢婌F的乳液，從而保持基本上均質(zhì)分布的 活性劑顆粒，并且可以在施加時(shí)均勻地噴霧到表面上而不流動(dòng)。例如，所述可噴霧的乳液可 以是穩(wěn)定的，以使當(dāng)21°C下在容器中儲(chǔ)存3天時(shí)，乳液中少于約3wt.%，如少于約2wt.%、如 少于約Iwt. %的活性劑顆粒沉降。這產(chǎn)生可以均勻地噴霧到表面上作為基本上均勻的活性 劑顆粒的涂層的乳液。此外，所述乳液可以具有約500厘泊至約10，000厘泊，如約1000厘泊 至約8000厘泊，如約1500厘泊至約6000厘泊，如約2000厘泊至約4000厘泊的粘度。
[0024]所述推進(jìn)劑可以例如是氫氟基推進(jìn)劑，如氫氟代烯烴或氫氟代烷烴。另外，所述乳 化體系可以包含至少一種非離子型乳化劑。在一些實(shí)施方案中，一種或多種非離子型親脂 性乳化劑可以與一種或多種非離子型親水性乳化劑聯(lián)合使用，以使整個(gè)可噴霧的乳液的親 水/親油平衡（"HLB"）值可以為約2至約12，如約3至約10，如約4至約9，如約5至約8。同時(shí)，使 用的親脂性乳化劑與親水性乳化劑之比可以為約5至約30,如約7.5至約25,如約10至約20。
[0025] I.可噴霧的乳液
[0026] a.推進(jìn)劑
[0027] 本發(fā)明的可噴霧的乳液包含推進(jìn)劑以提供幫助將活性劑顆粒遞送到受到皮膚病 癥如皮疹、潰瘍、傷口或創(chuàng)傷影響的皮膚的表面所需的能量。換言之，所述推進(jìn)劑可以提供 將活性劑噴霧到皮膚上所需的推進(jìn)力。因此，所述推進(jìn)劑具有足夠的分散能量以克服可噴 霧的乳液的液體組分的表面張力。
[0028] 所述乳液包含對(duì)于促進(jìn)活性劑顆粒的噴霧特別有用的推進(jìn)劑。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā) 現(xiàn)，通過(guò)選擇性地控制推進(jìn)劑的某些方面，如比重、蒸汽壓和/或分子量，可以獲得具有基本 上均勻分布的活性劑顆粒的組合物。
[0029] 所述推進(jìn)劑的比重與所述乳液的比重之比可以為約0.7至約1.6，如約0.8至約 1.5,如約0.9至約1.4。這樣的比重之比導(dǎo)致所述推進(jìn)劑具有與整個(gè)乳液相似的比重，其意 味著所述推進(jìn)劑可以基本上均勻地分布在整個(gè)乳液中。由于所述推進(jìn)劑以這種方式分布在 整個(gè)乳液中，可以防止所述可噴霧的乳液中包含的活性劑顆粒和其他微粒的沉降。進(jìn)一步 地，如在21°C下測(cè)定且基于水在21°C具有1.0的密度，所述推進(jìn)劑可以具有約1.03至約1.3， 如約1.05至約1.25，如約1.07至約1.2的比重。同時(shí)，如在21°C下測(cè)定，所述可噴霧的乳液可 以具有約〇. 8至約1.3，如約0.85至約1.25，如約0.9至約1.2的比重。
[0030] 此外，所述推進(jìn)劑可以提供對(duì)于所述乳液足夠高的蒸汽壓，以使它可以被霧化并 且以氣溶膠的形式噴霧，但是所述蒸汽壓沒(méi)有如此高，使得當(dāng)噴霧到皮膚上時(shí)，得到的噴霧 產(chǎn)生過(guò)多的飛霧或不適，或需要專門設(shè)計(jì)的氣溶膠容器。例如，在室溫(2ΓΟ下，所述蒸汽 壓可以低于約60psi。在一些實(shí)施方案中，例如，所述蒸汽壓可以為約30psi至約60psi，如約 35psi至約55psi，如約40psi至約50psi。不被理論限制，認(rèn)為通過(guò)使用在室溫下與其他推進(jìn) 劑相比具有更低的蒸汽壓的推進(jìn)劑，所述推進(jìn)劑可以在可噴霧的乳液中大量使用，這將產(chǎn) 生更平穩(wěn)的、更容易控制的噴霧并且還確保其中儲(chǔ)存可噴霧的乳液的容器的完全抽空。另 外，由于所述推進(jìn)劑的低蒸汽壓，沒(méi)必要使用高壓力的氣溶膠容器，這是當(dāng)使用其他的推進(jìn) 劑時(shí)所需的。
[0031] 此外，所述推進(jìn)劑的分子量可以大于100克每摩爾，如約100克每摩爾至約400克每 摩爾，如約105克每摩爾至約300克每摩爾，如約110克每摩爾至約200克每摩爾。通過(guò)使用具 有在該范圍內(nèi)的分子量的推進(jìn)劑，可以進(jìn)一步防止活性劑顆粒的沉降。
[0032]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述推進(jìn)劑可以包含至少一種氫氟代烯烴。在一個(gè)具體的實(shí) 施方案中，所述推進(jìn)劑包含含有3至4個(gè)碳原子，如三個(gè)碳原子的氫氟代烯烴。當(dāng)本發(fā)明的氫 氟代烯烴推進(jìn)劑包含至少一個(gè)氫、至少一個(gè)氟并且沒(méi)有氯時(shí)，其可以被稱為"HFO'HFO是烯 烴的衍生物。在一些實(shí)施方案中，HFO推進(jìn)劑可以包含兩個(gè)碳-碳雙鍵。
[0033] 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的可噴霧的乳液包含由下式I表示的推進(jìn)劑：
[0034]
[0035] 其中，每個(gè)R獨(dú)立地為氫或鹵素，如氟(F)、溴（Br)、碘（I)或氯（Cl)，和優(yōu)選地氟 (F)，
[0036] R，為（CR2)nY,
[0037] Y 為 CRF2JP
[0038] n為〇或 1。
[0039] 另外，在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，Y為CF3, η為0,且剩余的R中至少一個(gè)為F。在另一 個(gè)具體的實(shí)施方案中，Y為CF3,在不飽和末端碳上的至少一個(gè)R是Η，且剩余的R中至少一個(gè) 是F。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的氟代烯烴推進(jìn)劑可以包含一種或多種四氟丙烯，并且 這樣的推進(jìn)劑在本文中可以被稱為HF0-1234推進(jìn)劑。本發(fā)明所考慮的四氟丙烯的實(shí)例為以 順式和/或反式形式的HF0-1234yf (在21°C下的比重為1.092)和HF0-1234ze(在21°C下的比 重為1.17)。應(yīng)理解的是HF0-1234ze指I，I，1，3-四氟丙烯，無(wú)論其為順式-還是反式-形式， 且在本文中使用術(shù)語(yǔ)"順式HFO-1234ze"和"反式HF0-1234z e"分別描述1，1，1，3_四氟丙烯 的順式和反式形式。
[0040] 在一些實(shí)施方案中，HF0-1234ze可以包含反式HF0-1234ze和順式HF0-1234ze的組 合，如基于總HF0-1234ze的約90 %至約99 %的反式異構(gòu)體，以及占相同基礎(chǔ)的約1 %至約 10%的順式異構(gòu)體。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的推進(jìn)劑可以包含順式HF0-1234ze和 反式HF0-1234ze的組合，優(yōu)選地順式與反式重量比為約1:99至約10:99,如約1:99至約5: 95,如約1:99至約3:97。
[0041 ] 雖然順式HF0-1234ze和反式HF0-1234ze的性質(zhì)至少在一些方面不同，但預(yù)期的是 這些化合物的每個(gè)適合單獨(dú)或者與其他的化合物(包括其立體異構(gòu)體)一起用作在本發(fā)明 的可噴霧的乳液中的推進(jìn)劑。例如，雖然反式HFO-1234z e具有相對(duì)低的沸點(diǎn)（-19 °C )，但是 可以預(yù)期的是，具有9°C的沸點(diǎn)的順式HF0-1234ze也可以用作在本發(fā)明的可噴霧的乳液中 的推進(jìn)劑。進(jìn)一步地，應(yīng)理解的是術(shù)語(yǔ)HF0-1234ze和I，I，1，3_四氟丙烯均指立體異構(gòu)體，并 且這些術(shù)語(yǔ)的使用覆蓋順式和反式形式。
[0042] 可以使用的另一種類型的推進(jìn)劑是氫氟代烷烴，其可以稱為"HFA" AFA推進(jìn)劑也 稱為氫氟代碳或"HFC"推進(jìn)劑。適合的HFC推進(jìn)劑的一個(gè)實(shí)例是1，1，1，2_四氟乙烷，其還可 以稱為HFC-134a?？梢允褂玫牧硪粋€(gè)類型的HFC推進(jìn)劑是I，I，1，2，3，3，3-七氟丙烷，其還可 以被稱為HFC-227ea。
[0043] 無(wú)論使用的具體推進(jìn)劑如何，在本發(fā)明的可噴霧的乳液中包含的推進(jìn)劑的量可以 為基于所述乳液的總重量計(jì)約5wt. %至約95wt. %，如IOwt. %至約80wt. %，如約15wt. % 至約60wt · %。
[0044] b.活性劑顆粒
[0045]本發(fā)明的可噴霧的乳液還包含活性劑顆粒，其可以指一旦接觸活體生物(例如，哺 乳動(dòng)物））如人類時(shí)，產(chǎn)生生理結(jié)果的任何化合物或化合物的混合物?；钚詣╊w粒可以區(qū)別 于可噴霧的乳液的其他組分，如防腐劑、調(diào)理劑、潤(rùn)膚劑、粘度改性劑、乳化劑等?；钚詣╊w 粒可以包括能夠調(diào)節(jié)生物過(guò)程的任何分子，以及其結(jié)合部分或片段。在一些實(shí)施方案中，所 述活性劑顆?？梢杂糜诩膊〉脑\斷、治療或預(yù)防中，或用作藥物、藥品、化妝品或藥用化妝 品的組分。另外，活性劑顆?？梢允桥c活體對(duì)象中的靶點(diǎn)相互作用，或影響或以另外的方式 調(diào)節(jié)活體對(duì)象中的靶點(diǎn)的化合物。所述靶點(diǎn)可以是許多不同類型的天然存在的結(jié)構(gòu)，其中 感興趣的靶點(diǎn)包括細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外靶點(diǎn)兩者?；钚詣╊w粒可以包括例如，防潮劑、抗真菌 劑、抗細(xì)菌劑、鎮(zhèn)痛劑、抗菌劑、麻醉劑、抗炎劑、止癢劑等。活性劑顆?？梢跃哂屑s20納米至 約1000納米，如約25納米至約500納米，如約30納米至約250納米的平均粒徑。
[0046] 在一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑顆?？梢园ㄑ趸\顆粒，其驅(qū)除濕氣并且在皮膚和 環(huán)境之間建立屏障以保護(hù)皮膚免受過(guò)多的濕氣。所述氧化鋅顆粒可以具有約20納米至約 200納米，如約25納米至約150納米，如約30納米至約100納米的平均粒徑。
[0047] 所述氧化鋅顆?？梢允鞘杷?，例如，通過(guò)在所述氧化鋅顆粒的表面上施加疏水 涂層，如以下更詳細(xì)地描述。所述顆粒還可以攜帶無(wú)機(jī)涂層，獨(dú)立地或者與所述疏水涂層結(jié) 合，如以下更詳細(xì)地描述。所述氧化鋅顆?？梢允褂醚趸X、二氧化硅、有機(jī)材料、聚硅氧烷 或其組合涂覆。其他適合的表面處理可以包括:磷酸酯（包括卵磷脂）、全氟烷基醇磷酸酯、 氟硅烷、三異硬脂酸異丙氧鈦酯、硬脂酸或其他脂肪酸、硅烷、二甲聚硅氧烷和相關(guān)的聚硅 氧烷聚合物或其組合。
[0048] 例如，氧化鋅顆?？梢允褂闷渌氐难趸?，如鋁、鋯或硅的氧化物或其混合物 如氧化鋁和二氧化硅涂覆。供選擇地，在將氧化鋅顆粒嵌入到微粒的孔隙中之前，可以使用 氮化硼或其他已知的無(wú)機(jī)涂層單獨(dú)或組合處理該氧化鋅顆粒。所述無(wú)機(jī)涂層可以使用本領(lǐng) 域已知的技術(shù)施加。典型的方法可以包括在無(wú)機(jī)元素的可溶性鹽的存在下，形成氧化鋅顆 粒的水分散體，所述無(wú)機(jī)元素的氧化物將形成所述涂層。該分散體通常是酸性的或堿性的， 取決于所選的鹽的性質(zhì)，并且通過(guò)酌情添加酸或堿來(lái)調(diào)節(jié)所述分散體的PH獲得無(wú)機(jī)氧化物 的沉降。所述無(wú)機(jī)涂層如果存在，可以作為第一層施加到所述氧化鋅顆粒的表面。
[0049] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述氧化鋅顆?？梢园ㄌ峁┦杷挠袡C(jī)涂層。所述有機(jī) 涂層可以施加到無(wú)機(jī)涂層(如果存在），或直接施加到所述氧化鋅。所述疏水涂層劑可以是 例如聚硅氧烷、硅烷、金屬皂、鈦酸酯、有機(jī)蠟或其組合。所述疏水涂層可以供選擇地包含脂 肪酸，例如，含有10到20個(gè)碳原子的脂肪酸，如月桂酸、硬脂酸、異硬脂酸和這些脂肪酸的 鹽。所述脂肪酸可以是三異硬脂酸異丙氧鈦酯。對(duì)于聚硅氧烷，所述疏水涂層可以是聚甲基 硅氧烷、二甲聚硅氧烷、它們的共聚物或其混合物。所述聚硅氧烷還可以是有機(jī)硅化合物， 例如具有重復(fù)的-Me 2SiO-單元骨架的二甲基聚硅氧烷（"Me"為甲基，CH3),具有重復(fù)的-MeHSiO-單元骨架的甲基氫聚硅氧烷和式R n0SiH(4-n)的烷氧基硅烷，其中"R" 為烷基且"η" 為整數(shù)1、2或3。對(duì)于硅烷，所述疏水涂層劑可以為烷氧基硅烷，例如可獲得自O(shè)SI Special ties或PCR的烷基二乙氧基或烷基二甲氧基硅烷。所述烷氧基硅烷可以為具有C3至 C12烷基的三乙氧基辛酰基硅烷或全氟烷基乙基三乙氧基硅烷，其可以是直鏈的或支鏈的。 具有三乙氧基辛酰基硅烷涂層的氧化鋅顆?？梢砸悦QZAN0?10Plus商購(gòu)自Umicore Zinc Chemicals。
[0050] 可以用于可噴霧的乳液中的其他的活性劑顆?？梢园ㄊ灐⑽⒕?、凡士林、蜂 蠟或其組合。這樣的活性劑顆?？梢猿洚?dāng)防潮材料。
[0051] 無(wú)論所使用的活性劑顆粒的類型如何，在本發(fā)明的可噴霧的乳液中包含的活性劑 顆粒的量可以為基于所述乳液的總重量計(jì)約〇 . Iwt. %至約30wt. %，如Iwt. %至約 25wt. %，如約2wt. %至約20wt. %。
[0052] c.油相和水相
[0053] 所述可噴霧的乳液還可以包括油相和水相。油相和水相可以形成油包水乳液或水 包油乳液?？梢栽谌橐旱挠拖嘀惺褂玫倪m合的油包括礦物油、植物性油、硅油或其組合。根 據(jù)本發(fā)明可以使用的可商購(gòu)的礦物油（其為液體石油的衍生物））的實(shí)例可以包括 WitcoCorporation的CARNATION?礦物油或Penreco Corporation的DRAKEOL?礦物油?？梢?使用的適合的植物性油為非石油生物質(zhì)衍生的油，包括植物或水果油，如扁桃仁油(almond oil)、花生油、小麥胚芽油、亞麻籽油、荷荷芭油、杏核油、核桃油、棕櫚果油、開(kāi)心果油、芝麻 籽油、菜籽油、杜松油、玉米油、桃核油、罌粟油、松油、蓖麻油、豆油、鱷梨油、紅花油、椰子 油、榛子油、橄欖油、葡萄籽油、向日葵油、杏仁油、天竺葵油、米糠油及其混合物?？梢允褂?的硅油包括二硅氧烷、環(huán)甲基硅氧烷、二甲聚硅氧烷及其衍生物和聚二甲基硅氧烷流體。環(huán) 甲基硅氧烷是揮發(fā)性的化合物并且當(dāng)施加到皮膚的表面時(shí)蒸發(fā)，以使得到的涂層觸摸起來(lái) 是較干燥的?？梢允褂玫钠渌愃频膿]發(fā)性化合物包括異十二烷。
[0054] 水還可以與上述的任何油聯(lián)合用作油包水乳液或水包油乳液的部分。水相可以僅 包含水，或水相可以除了可噴霧的乳液的一種或多種水溶性組分以外還包含水。
[0055] 當(dāng)形成包含油和水的乳液時(shí)，所述油可以以基于所述乳液的總重量計(jì)約Iwt. %至 約35wt. %，如約3wt. %至約30wt. %，如約5wt. %至約25wt. %的量存在于所述乳液中。同 時(shí)，所述水可以以基于所述乳液的總重量計(jì)少于約50wt. %，如約Iwt. %至約50wt. %，如約 5wt. %至約45wt. %，如約IOwt. %至約40wt. %的量存在。另外，存在于乳液中的油相和水 相的總量可以為基于所述乳液的總重量計(jì)約IOwt. %至約70wt. %，如約15wt. %至約 65wt. %，如約20wt. %至約60wt. %。
[0056] d.乳化體系
[0057]所述可噴霧的乳液還包含乳化體系。所述乳化體系可以包含一種或多種乳化劑， 以通過(guò)防止可噴霧的乳液分離到構(gòu)成相中幫助建立所述推進(jìn)劑和所述活性劑顆粒的穩(wěn)定 的、基本上均質(zhì)的、均勻的分散體。所述乳化體系還包含一種或多種非離子的、陰離子的和/ 或兩性的乳化劑，包括含有不同的種類的混合物或相同種類內(nèi)的不同表面活性劑的混合 物。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，乳化體系包含一種或多種非離子型乳化劑。
[0058] 通常具有疏水基（如長(zhǎng)鏈烷基或烷基化芳基）和親水鏈（如含有乙氧基和/或丙氧 基部分的鏈）的非離子型表面活性劑可以是特別適合的?？梢允褂玫囊恍┻m合的非離子型 表面活性劑包括但不限于，乙氧基化烷基酚、乙氧基化和丙氧基化脂肪醇、甲基葡萄糖的聚 乙二醇醚、山梨糖醇的聚乙二醇醚、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、脂肪酸(C 8-C18)的乙氧 基化酯、環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈胺或酰胺的縮合產(chǎn)物、環(huán)氧乙烷與醇的縮合產(chǎn)物、脂肪酸酯、長(zhǎng)鏈 醇的甘油單酯或甘油二酯及其混合物。特別適合的非離子型乳化劑可以包括脂肪醇的環(huán)氧 乙烷縮合物(例如，以商品名Lubro 1出售）、脂肪酸(特別是C12-C2Q脂肪酸）的聚氧乙烯醚，聚 氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(如以商品名TWEEN?出售）以及山梨糖醇酐脂肪酸酯(如以 商品名SPAN?或ARLACEL?)出售)等。用于形成這樣的乳化劑的脂肪組分可以是飽和的 或不飽和的，取代的或未取代的，并且可以包含6至22個(gè)碳原子，在一些實(shí)施方案中為8至18 個(gè)碳原子，和在一些實(shí)施方案中為12至14個(gè)碳原子。
[0059]盡管通?？梢允褂萌魏稳榛瘎景l(fā)明人已發(fā)現(xiàn)的是親水性和親脂性非離子型 乳化劑的某些組合在穩(wěn)定所述乳液中特別地有效。如本領(lǐng)域已知的，乳化劑的相對(duì)親水性 或親脂性可以通過(guò)度量化合物的親水性和親脂性溶液傾向之間的平衡的親水/親油平衡 ("HLB"）尺度來(lái)表征。所述HLB尺度范圍為0.5至約20,較小的數(shù)目表示高的親脂性傾向且較 高的數(shù)目表示高的親水性傾向。希望地，本發(fā)明的乳液可以包含至少一種"親水性的"乳化 劑，其具有約10至約20,在一些實(shí)施方案中約12至約19,和在一些實(shí)施方案中，約14至約18 的HLB值。同樣地，所述乳液還可以包含至少一種"親脂性的"乳化劑，其具有約0.5至約10， 在一些實(shí)施方案中約1至約9,和在一些實(shí)施方案中，約2至約8的HLB值。如果期望，可以使用 兩種或多種表面活性劑，這些表面活性劑具有在期望值以上或以下的HLB值，但在一起具有 在該期望范圍內(nèi)的平均HLB值。無(wú)論如何，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在所述可噴霧的乳液中的親脂 性乳化劑與親水性乳化劑的重量比通常在約5至約30,在一些實(shí)施方案中約7.5至約25,和 在一些實(shí)施方案中，約10至約20的范圍內(nèi)。進(jìn)一步地，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)的是，所述可噴霧的 乳液的總HLB值通常為親脂性的并且范圍為約2至約12,如約3至約10,如約4至約9,如約5至 約8 〇
[0060] 一組特別有用的"親脂性的"乳化劑是山梨糖醇酐脂肪酸酯（如單酯、二酯、三酯 等），其通過(guò)將山梨糖醇脫水得到M-山梨糖醇酐，然后與一個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的脂肪酸反應(yīng)制 備。所述脂肪酸取代的部分可以與環(huán)氧乙烷進(jìn)一步反應(yīng)以得到第二組表面活性劑。所述脂 肪酸取代的山梨糖醇酐表面活性劑通過(guò)1，4-山梨糖醇酐與脂肪酸如月桂酸、棕櫚酸、硬脂 酸、油酸或類似的長(zhǎng)鏈脂肪酸反應(yīng)以產(chǎn)生1，4_山梨糖醇酐單酯、l，g-山梨糖醇酐倍半油酸 酯或1，4-山梨糖醇酐三酯制得。這些表面活性劑的常見(jiàn)的名稱包括例如山梨糖醇酐單月桂 酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇倍 半油酸酯和山梨糖醇三油酸酯。這樣的表面活性劑以名稱SPAN?或ARLACEL?商購(gòu)獲得，通 常具有區(qū)分各種單、二和三酯取代的山梨糖醇酐的字母或數(shù)字標(biāo)號(hào)。SPAN?和ARLACEL?表 面活性劑是親脂性的，且通常在油中是可溶的或可分散的，但是在水中一般是不可溶的。一 種特別合適的表面活性劑是山梨糖醇酐單油酸酯，其可以作為SPAN? 80商購(gòu)獲得。通常這 些表面活性劑將具有1.8至8.6范圍中的HLB值。
[0061] 可以使用的其他的有用的親脂性乳化劑可以包括，例如，聚硅氧烷油包水乳化劑。 聚硅氧烷是指包含至少一個(gè)硅氧烷(-Si-O-)重復(fù)單元和另外包含疏水部分和親水部分的 分子。聚硅氧烷油包水乳化劑的HLB值相對(duì)低。例如，在一些實(shí)施方案中，所述聚硅氧烷乳化 劑可以具有2至9范圍內(nèi)的HLB值。
[0062] 適合的聚硅氧烷油包水乳化劑的實(shí)例可以包括非交聯(lián)的二甲聚硅氧烷共聚醇如 烷氧基二甲聚硅氧烷共聚醇，具有側(cè)面的親水性部分的聚硅氧烷如具有聚醚側(cè)基的線性聚 硅氧烷，支化聚醚和烷基改性的聚硅氧烷，支化的甘油聚合物和烷基改性的聚硅氧烷，及其 組合物。可商購(gòu)獲得的非交聯(lián)的二甲聚硅氧烷共聚醇的實(shí)例包括以下來(lái)自Midland， Michigan的Dow Corning的：作為DC 5225C可獲得的環(huán)戊硅氧烷和PEG/PPG-18/18二甲聚硅 氧烷，和作為DC9011可獲得的環(huán)戊硅氧烷和PEG-12二甲聚硅氧烷交聯(lián)聚合物。某些非交聯(lián) 的二甲聚硅氧烷共聚醇是十六烷基二甲聚硅氧烷共聚醇如以名稱ABIL? EM-90出售的十六 烷基PEG/PPG-10/1二甲聚硅氧烷，支化聚醚和烷基改性的聚硅氧烷如以名稱KF-6038出售 的十二烷基PEG-9聚二甲基硅氧乙基二甲聚硅氧烷，和支化的甘油聚合物和烷基改性的硅 氧烷如以名稱KF-6105出售的十二烷基聚甘油-3聚二甲基硅氧乙基二甲聚硅氧烷。其他的 非交聯(lián)的二甲聚硅氧烷共聚醇包括，例如以名稱ABIL? EM-97出售的雙-PEG/PPG-14/二甲 聚硅氧烷共聚醇，和以名稱ABIL? WE 09出售的聚甘油-4異硬脂酸酯/十六烷基二甲聚硅氧 烷共聚醇/月桂酸己酯混合物。ABIL? EM-90、ABIL? EM-97和ABIL? WE 09可以獲得自 Essen ,Germany 的Evonik Goldschmidt GmWLKF-6038 和 KF-6105 可以獲得自 Akron ,Ohio 的 Shin-Etsu Silicones。用于本發(fā)明的一種特別適合的乳化劑為ABIL? WE 09,其具有約5的 HLB值。另一種特別適合的乳化劑是ABIL? EM 90,其也具有約5的HLB值。
[0063]在本發(fā)明的可噴霧的乳液中可能包含的又一種適合的非離子型親脂性乳化劑為 辛基十二烷醇/辛基十二醇木糖苷/PEG-30,其以名稱EASYN0V?商購(gòu)自Seppic S.A.。
[0064]同時(shí)，已經(jīng)被聚乙二醇改性的山梨糖醇酐脂肪酸酯（如單酯、二酯、三酯等）同樣地 是一組特別有用的"親水性"乳化劑。這些材料典型地通過(guò)將環(huán)氧乙烷加成到M-山梨糖醇 酐酯制備。聚乙二醇的加成將親脂性的山梨糖醇酐酯表面活性劑轉(zhuǎn)化為親水性的表面活性 劑，其在水中通常是可溶的或可分散的。這樣的材料以名稱TWEEN?(如TWEEN? 80、聚山梨 糖醇酯80或聚乙烯(20)山梨糖醇酐單油酸酯)商購(gòu)獲得。TWEEN?表面活性劑通常具有9.6至 16.7范圍內(nèi)的HLB值。例如，TWEEN? 80具有15的HLB值。還有其他適合的親水性乳化劑可以 包括蔗糖脂肪酸酯，如蔗糖單棕櫚酸酯(HLB為15)和蔗糖單硬脂酸酯(HLB為11)或PEG-32甘 油月桂酸酯(HLB為14)以及BRIJ?家族的聚乙二醇(PEG)n-烷醇酯，如BRIJ?35、56、58、76、 78和99,其具有12.4至16.9范圍的ΗΙ^ΒΚυ?56是聚乙二醇[10]十六烷基醚，例如，具有 12.9 的 HLB 值。
[0065]不論在乳化體系中使用的具體的乳化劑如何，可以存在于所述可噴霧的乳液中的 乳化體系的量為基于所述乳液的總重量計(jì)約0 . Iwt. %至約20wt. %，如約0.5wt. %至約 15wt. %，如約Iwt. %至約IOwt. %。另外，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)在所述可噴霧的乳液的乳化體系 組分中的親脂性乳化劑與親水性乳化劑的重量比典型地在約5至約30,在一些實(shí)施方案中 約7.5至約25,和在一些實(shí)施方案中，約10至約20的范圍內(nèi)。
[0066] e.粘度改性劑
[0067] 此外，所述乳液可以包含一種或多種粘度改性劑，其還可以幫助防止所述乳液的 各種組分的分離。例如，在一些實(shí)施方案中，可以將一種或多種粘度改性劑添加到所述乳液 的油相或水相以調(diào)節(jié)所述粘度，以使在所述乳液中的分開(kāi)的組分更易混溶。另外，可以調(diào)節(jié) 整個(gè)乳液的粘度，從而使其沒(méi)有高到使得所述乳液不能噴霧到表面上，但是也沒(méi)有低到使 得所述乳液太稀從而不能均勻地涂覆到所述表面。因此，所述乳液可以具有約500厘泊至約 10，000厘泊，如約1000厘泊，如約1000厘泊至約8000厘泊，如約1500厘泊至約6000厘泊，如 約2000厘泊至約4000厘泊的粘度。
[0068] 當(dāng)油包水乳液或水包油乳液形成時(shí)，可以將一種或多種粘度改性劑添加到油包水 乳液或水包油乳液的水相，以增強(qiáng)水相和油相之間的可混溶性，這促進(jìn)了所述可噴霧的乳 液的組分基本上均勻的分布。然而，還應(yīng)理解的是，可以根據(jù)需要將粘度改性劑添加到已經(jīng) 形成的水包油或油包水乳液以調(diào)節(jié)所述粘度。
[0069] 適合的粘度改性劑包括羧酸聚合物，其為包含源自丙烯酸，取代的丙烯酸和這些 丙烯酸，和取代的丙烯酸的鹽和衍生物的一種或多種單體的交聯(lián)化合物。它們可以是丙烯 酸或其衍生物，如丙烯酰胺丙磺酸的交聯(lián)均聚物。它們還可以是具有以下的交聯(lián)共聚物： (i) 第一單體，其選自（甲基)丙烯酸、其衍生物、短鏈(即C1-C4)丙烯酸酯單體及其混合物;和 (ii) 第二單體，其為長(zhǎng)鏈(即C8-C4q)取代的聚乙二醇丙烯酸酯單體。
[0070] 可商購(gòu)的羧酸聚合物的實(shí)例包括可獲得自Lubrizol Corp.的CARB0P0L? 1342、 PEMULEN? TR-I和PEMULEN? TR-2;可獲得自Seppic S.A.的Sepigel 305、SMULGEL? EG、 SIMULGEL? NS和SIMULGEL? 600;可獲得自 Lamberti S.p.A的VISCOLAM? ATlOOP和 VIS⑶LAM? AT64/P。一種可商購(gòu)的粘度改性劑可以以SMULGEL? NS獲得自Seppic S.A·。 S頂U(kuò)LGEL? NS包含丙烯酸羥乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸鈉共聚物、角鯊?fù)?、和聚山梨糖醇?60,其可以添加到油包水或水包油乳液的油相。
[0071] 可以使用的其他適合的粘度改性劑包括玉米淀粉(局部淀粉）、滑石、大米淀粉、燕 麥淀粉、木薯淀粉、馬鈴薯淀粉、豆類淀粉、大豆淀粉、蘿卜淀粉、微晶纖維素、高嶺土、淀粉辛 烯基琥珀酸鋁及其混合物。水溶性的淀粉辛烯基琥珀酸鋁可以以DRY FLO? Pure、DRY FLO? XT、DRY FLO? PC和/或DRY FLO? AF(無(wú)鋁級(jí)）商購(gòu)自National Starch&Chemical Co，并且其為水溶性的，以使它們可以包含在油包水乳液或水包油乳液的水相中。
[0072] 不論使用的具體的粘度改性劑如何，所述粘度改性劑可以以基于所述可噴霧的乳 液總重量計(jì)約0.05wt. %至約15wt. %，如約0.1 wt. %至約IOwt. %，如約0.5wt. %至約 5wt. %范圍的量存在于所述可噴霧的乳液中。
[0073] f.調(diào)理劑
[0074] 所述可噴霧的乳液還可以包含一種或多種調(diào)理劑以幫助調(diào)節(jié)皮膚。例如，所述可 噴霧的乳液可以包含百里酚碘、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂、羊毛脂、羊毛脂油、羊毛脂蠟、羊毛 脂醇、羊毛脂酸、羊毛脂酸異丙酯、乙氧基化羊毛脂、乙氧基化羊毛脂醇、乙氧基化膽固醇、 丙氧基化羊毛脂醇、乙?；蛎?、羊毛脂醇亞油酸酯、羊毛脂醇蓖麻酸酯、羊毛脂醇的 乙酸酯、蓖麻酸酯、乙氧基化醇酯的乙酸酯、羊毛脂的氫解產(chǎn)物、乙氧基化氫化羊毛脂、乙氧 基化山梨糖醇羊毛脂或其組合。百里酚碘和硫酸鎂可以是特別有用的。一種或多種調(diào)理劑 可以以基于所述乳液總重量計(jì)約0.05wt. %至約IOwt. %，如約0.1 wt. %至約7.5wt. %，如 約0.5wt. %至約5wt. %的量存在于所述可噴霧的乳液中。
[0075] g.另外的組分
[0076] 在所述可噴霧的乳液中的其他任選的組分可以包含皮膚護(hù)理添加劑如潤(rùn)膚劑以 及芳香劑和防腐劑。例如，潤(rùn)膚劑如辛酸/癸酸三酸甘油酯可以包含在可噴霧的乳液中。其 他適合的潤(rùn)膚劑包括硬脂氧基三甲基硅烷、十六烷基乳酸酯和烷醇乳酸酯，如C 12-C15烷基 乳酸酯。當(dāng)使用潤(rùn)膚劑時(shí)，將所述可噴霧的乳液施加到皮膚時(shí)，觸感可以是光滑的。一種或 多種潤(rùn)膚劑可以以基于所述可噴霧的乳液的總重量計(jì)約〇. Iwt. %至約25wt. %，如約 0.5wt. %至約20wt. %，如約Iwt. %至約15wt. %的量存在于所述可噴霧的乳液中。
[0077] 另外，芳香劑可以以基于所述可噴霧的乳液的總重量計(jì)約0.0 0 5 w t. %至約 2?^.%，如約0.0]^1:.%至約1.5￥1:.%，如約0.02￥1:.%至約1￥1:.%的量存在于所述可噴霧 的乳液中。
[0078] 同時(shí)，防腐劑可以以基于所述乳液的總重量計(jì)約0.Olwt. %至約6wt. %，如約 0.02wt. %至約4wt. %，如約0.05wt. %至約Iwt. %的量存在于所述可噴霧的乳液中。適合 的防腐劑包含基于對(duì)羥基苯甲酸酯的防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
[0079] 此外，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)在所述乳液中可以包含防凍劑以限制任何固體組分的結(jié)晶 量，其隨后可以減少或限制所述乳液噴霧時(shí)的阻塞。如果需要，可以使用一種或多種防凍 劑，如二醇類(如乙二醇、丙二醇、丁二醇、三甘醇、己二醇、聚乙二醇、乙氧基二甘醇、雙丙二 醇等）；乙二醇醚類(如甲基乙二醇醚、乙基乙二醇醚、異丙基乙二醇醚等）；等等。這樣的防 凍劑可以以基于所述乳液的總重量計(jì)約〇 . Iwt. %至約15wt · %，如約0.5wt. %至約 IOwt. %，如約lwt. %至約5wt. %的量存在于所述乳液中。
[0080] II.可噴霧的乳液的形成
[0081] -般而言，本發(fā)明的可噴霧的乳液可以通過(guò)以下制備:形成基礎(chǔ)乳液，然后將所述 基礎(chǔ)乳液組合物引入到噴霧容器中，接著將推進(jìn)劑注入到所述容器中。例如，當(dāng)所述基礎(chǔ)乳 液組合物為油包水乳液或水包油乳液的形式時(shí)，所述基礎(chǔ)乳液組合物可以由首先分別形成 油相和水相制備。
[0082] 如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，乳液形成的方式可以變化。在一個(gè)實(shí)施方案中，例如， 通過(guò)將一種或多種油與上述的乳化體系的一種或多種組分共混形成油相。然而，還應(yīng)理解 的是，在另一個(gè)實(shí)施方案中，乳化體系的一種或多種組分可以添加到水相。還可以添加潤(rùn)膚 劑、調(diào)理劑等以形成油相。在這樣的實(shí)施方案中，所述油相可以包含基于所述油相的總重量 計(jì)約30wt. %至約80wt. %，如約35wt. %至約70wt. %，如約40wt. %至約60wt. %的量的油。 進(jìn)一步地，所述油相可以包含基于所述油相總重量計(jì)約5wt. %至約35wt. %，如約IOwt. % 至約30wt. %，如約15wt. %至約25wt. %的量的乳化劑。所述乳化劑的添加可以導(dǎo)致油相具 有約6至約7的HLB值。此外，所述油相可以包含基于所述油相總重量計(jì)約IOwt. %至約 45wt. %，如約15wt. %至約40wt. %，如約20wt. %至約35wt. %的量的潤(rùn)膚劑。此外，所述油 相可以包含基于所述油相總重量計(jì)約〇.5wt. %至約IOwt. %，如約Iwt. %至約7.5wt. %，如 約1.5wt. %至約5wt. %的量的調(diào)理劑。
[0083]同時(shí)，所述水相可以通過(guò)將水和可噴霧的乳液的任何水溶性組分，如調(diào)理劑、粘度 改性劑、乳化劑等共混來(lái)形成。然而，還應(yīng)理解的是，在其他實(shí)施方案中，水相可以僅包含 水。因此，水相可以包含約50wt. %至約IOOwt. %，如約55wt. %至約99wt. %，如約60wt. % 至約98wt. %的量的水。所述水相還可以包含基于所述水相總重量計(jì)約0.5wt. %至約 15wt. %，如約Iwt. %至約IOwt. %，如約1.5wt. %至約7.5wt. %的量的調(diào)理劑。此外，所述 水相可以包含基于所述水相總重量計(jì)約0.25wt. %至約IOwt. %，如約0.5wt. %至約 7.5wt. %，如約Iwt. %至約5wt. %的量的粘度改性劑。
[0084] 在所述油相和水相單獨(dú)形成后，可以將水相添加到油相以形成油包水乳液。通過(guò) 攪動(dòng)（如攪拌)和控制每種混合物的溫度可以促進(jìn)相的結(jié)合。然后，可以將活性劑顆粒添加 到油包水乳液中。所述活性劑顆?？梢砸曰谒龌A(chǔ)乳液組合物總重量計(jì)約〇 . 25wt. % 至約35wt. %，如約0.5wt. %至約30wt. %，如約Iwt. %至約25wt. %，如約5wt. %至約 15wt. %的量存在于所述油包水乳液中。
[0085] 然后，如果需要，可以將其他組分如芳香劑、防腐劑、防凍劑和另外的粘度改性劑 添加到所述乳液。所述芳香劑可以以基于所述基礎(chǔ)乳液組合物總重量計(jì)約〇.Olwt. %至約 5wt. %，如約0.05wt. %至約2.5wt. %，如約0.1 wt. %至約Iwt. %的量添加。同樣地，所述防 腐劑可以以基于所述基礎(chǔ)乳液組合物總重量計(jì)約〇.Olwt. %至約5wt. %，如約0.05wt. %至 約2.5wt. %，如約0.1 wt. %至約Iwt. %的量添加。此外，防凍劑可以以基于所述基礎(chǔ)乳液組 合物總重量計(jì)約〇.5wt. %至約15wt. %，如約Iwt. %至約IOwt. %，如約2wt. %至約8wt. % 的量添加。另外，所述粘度改性劑可以以基于所述基礎(chǔ)乳液組合物總重量計(jì)約O.lwt. %至 約15wt. %，如約0.5wt. %至約IOwt. %，如約Iwt. %至約8wt. %的量添加。因此，應(yīng)理解的 是，在一些實(shí)施方案中，可以在水相形成過(guò)程中添加第一粘度改性劑，同時(shí)可以在通過(guò)將水 和油相結(jié)合形成乳液后添加第二粘度改性劑以形成所述基礎(chǔ)乳液組合物。
[0086] 無(wú)論所形成的相如何，所述溫度為約15°C至約40°C，如約18°C至約35°C，如約20°C 至約30°C。在將單獨(dú)的相如上所述混合后，可以隨后將得到的基礎(chǔ)乳液組合物填充到噴霧 容器，如氣溶膠噴霧容器中。然后可以如通過(guò)閥門將所述推進(jìn)劑引入到容器中后，將容器密 封。可以在約130psi至約230psi，如約HOpsi至約220psi，如約150psi至約210psi的壓力下 使用推進(jìn)劑填充所述容器。
[0087] III.噴霧遞送系統(tǒng)
[0088]可以使用各種氣溶膠噴霧容器結(jié)合可噴霧的乳液以形成用于將乳液噴霧到表面 如皮膚上的系統(tǒng)。參考圖1描述本發(fā)明考慮的噴霧遞送系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方案。噴霧遞送系統(tǒng) 100可以包括由金屬或強(qiáng)化塑料形成的噴霧容器101。噴霧容器101具有其中安裝噴頭102的 上部開(kāi)口。噴頭102以這樣的方式固定到噴霧容器101上，使得噴頭的法蘭104圍繞噴霧容器 101中的上部開(kāi)口的邊緣連接到通過(guò)焊接或其它可能的連接方法形成的箍103。這在噴頭 102和噴霧容器101之間產(chǎn)生了密封連接。
[0089]噴頭102提供了通過(guò)法蘭104保留的閥105。閥105在它的正常狀態(tài)下通過(guò)彈簧106 提供的能量力（energizing force)保持關(guān)閉，但是當(dāng)按壓噴頭102時(shí)其打開(kāi)。噴頭102還具 有噴嘴107,其與閥105通過(guò)導(dǎo)管108相通。同時(shí)，吸管109連通到閥105并且延伸到噴霧容器 101的底部。通過(guò)向下按壓噴頭102緊靠彈簧106,閥105打開(kāi)以形成從吸管109的較低的端口 到噴嘴107通過(guò)閥105和導(dǎo)管108的流體通路。
[0090] 如上討論形成的可噴霧的乳液110可以被填充到噴霧容器101中。然后，通過(guò)按壓 噴頭102,通過(guò)與推進(jìn)劑相關(guān)聯(lián)的壓力將可噴霧的乳液以細(xì)霧的形式從噴嘴107通過(guò)上述流 體通路排出，所述推進(jìn)劑基本上均勻地分布在可噴霧的乳液110中。
[0091] 參考圖2A、2B、3和4描述噴霧遞送系統(tǒng)的另一個(gè)實(shí)施方案。由于使用活性劑顆粒， 可能的是可噴霧的乳液可能阻塞一些噴霧遞送系統(tǒng)。例如，標(biāo)準(zhǔn)的氣溶膠噴霧遞送系統(tǒng)通 常使用不旨在遞送含有高濃度的微粒材料例如本發(fā)明的活性劑顆粒的組合物的促動(dòng)器(噴 霧按鈕）。這樣的促動(dòng)器通常使用機(jī)械的破碎插入件以精細(xì)霧化包含低水平的微粒的可噴 霧的乳液。例如，促動(dòng)器可以包含小通道以引起旋流效應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)霧噴霧。然而，當(dāng)使用含有 較高量的活性劑顆粒的可噴霧的組合物和乳液時(shí)，活性劑顆?；蛉魏纹渌w?？梢宰枞?動(dòng)器并防止來(lái)自容器的平穩(wěn)的噴霧。因此，由圖2A、2B、3和4表示的本發(fā)明的噴霧遞送系統(tǒng) 不包括上述促動(dòng)器通道并且沒(méi)有機(jī)械的破碎插入件。反而，該噴霧遞送系統(tǒng)使用閥和閥桿 系統(tǒng)，其中所述閥桿設(shè)計(jì)允許在閥噴霧時(shí)，在閥內(nèi)部的閥桿自動(dòng)擦拭，這預(yù)防了在閥內(nèi)部積 累固體，從而降低了阻塞的風(fēng)險(xiǎn)。此外，該閥包括具有足夠大的直徑的閥孔，使得可噴霧的 乳液的活性劑顆粒和其他顆粒沒(méi)有阻塞容器內(nèi)部，并且使得平穩(wěn)的霧可以實(shí)現(xiàn)。另外，閥包 括氣孔以允許在噴霧過(guò)程中增強(qiáng)推進(jìn)劑蒸汽的共混并預(yù)防在閥內(nèi)部積累顆粒。增加氣孔還 產(chǎn)生了來(lái)自遞送系統(tǒng)的可噴霧的乳液的更均勻的遞送。該氣孔還允許所使用的推進(jìn)劑的重 量百分比增加，這有助于在遞送到皮膚的表面時(shí)，產(chǎn)生更干燥的、更少流動(dòng)的產(chǎn)品。進(jìn)一步 地，該氣孔產(chǎn)生了感覺(jué)更暖的噴霧，因?yàn)樵谒鋈橐旱竭_(dá)皮膚的表面之前，它有助于揮發(fā)推 進(jìn)劑和溶劑。
[0092]以下參考圖2A、2B、3和4更詳細(xì)地討論所述噴霧系統(tǒng)。圖2A顯示了可以用于根據(jù)本 公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施方案的噴霧遞送系統(tǒng)的非機(jī)械破碎促動(dòng)器200的前視圖。促動(dòng)器200是 可以用于按下閥總成的閥桿部件以啟動(dòng)可噴霧的乳液的引入的部件，如以下參考圖3和4更 詳細(xì)地討論的。促動(dòng)器200包括鎖緊環(huán)201、插入件202和圓頂蓋203。鎖緊環(huán)201阻止促動(dòng)器 被不經(jīng)意地按下。促動(dòng)器圓頂蓋203可以含有插入件202,并且插入件202可以確定可噴霧的 乳液的噴霧特性。圖2A和2B的插入件202是非機(jī)械的破碎插入件。插入件202限定了開(kāi)口 204,本發(fā)明的可噴霧的乳液可以從所述開(kāi)口 204離開(kāi)促動(dòng)器，并且該開(kāi)口在下文中被稱為 促動(dòng)器孔或出口孔204。出口孔204可以具有基于可噴霧的乳液中的微粒組分如活性劑顆粒 的粒徑選擇的直徑，使得可噴霧的乳液的顆粒和其他組分可以從出口孔204噴霧，而不會(huì)引 起噴霧遞送系統(tǒng)阻塞。進(jìn)一步地，通過(guò)選擇性地控制出口孔204的直徑，還可以影響得到的 噴霧模式的大小。例如，太小的直徑可以產(chǎn)生非常狹窄的噴霧模式，而太大的直徑可以產(chǎn)生 太寬的噴霧模式，產(chǎn)生過(guò)量的噴霧進(jìn)入周圍的環(huán)境中而不是將要噴霧的表面，如衣服，寢具 等。
[0093] 例如，出口孔204可以具有約0.3毫米至約0.6毫米的直徑，如約0.35毫米至約0.55 毫米，如約0.4毫米至約0.5毫米。圖2B為圖2A的促動(dòng)器的橫截面?zhèn)纫晥D，其顯示與位于圓頂 蓋203內(nèi)部的插入件202相關(guān)的出口孔204的布置。出口孔通過(guò)離開(kāi)路徑205連接到閥總成的 閥桿302，其將在圖3中更詳細(xì)地討論。
[0094]現(xiàn)在轉(zhuǎn)到圖3和4,顯示了包括噴霧閥總成300和安裝杯301的噴霧遞送系統(tǒng)的橫截 面?zhèn)纫晥D，其與圖2A和2B的促動(dòng)器200聯(lián)合使用。促動(dòng)器200通過(guò)如圖2B中示出的離開(kāi)路徑 205連接到閥總成300。噴霧閥總成300包括容納閥桿302、閥桿墊圈304和彈簧307的殼體或 主體305。吸管311也通過(guò)尾管309連接到殼體305。安裝杯301將噴霧閥總成300容納在一起 并且卷曲到容器401上以提供密封。一般而言，當(dāng)配置在安裝杯301上的促動(dòng)器203(參見(jiàn)圖 2A和2B)被按壓緊靠彈簧307時(shí)，閥總成300的閥桿302向下移動(dòng)，打開(kāi)了閥桿墊圈303和閥桿 302之間的密封，使得在閥桿302中的閥桿孔303通過(guò)閥桿墊圈304以下。這使得可噴霧的乳 液的推進(jìn)劑組分推動(dòng)基礎(chǔ)乳液組合物沿吸管311上升通過(guò)尾管孔310,進(jìn)入閥體305。在閥體 305中形成的氣孔306提供了到閥體305的另外的推進(jìn)劑，并且有助于在閥體305中混合液體 基礎(chǔ)乳液組合物和推進(jìn)劑，這能夠產(chǎn)生更均勻的分布并減少任何活性劑顆粒阻塞的危險(xiǎn)。 由于蒸汽推動(dòng)基礎(chǔ)乳液組合物向下，氣孔306還保持基礎(chǔ)乳液組合物在靜止時(shí)在閥體305 外，并起到防止產(chǎn)物沉降的作用。一旦可噴霧的乳液（即基本上均勻地共混的推進(jìn)劑和基礎(chǔ) 乳液組合物)通過(guò)閥桿孔303到達(dá)閥桿，則它作為不阻塞噴霧遞送系統(tǒng)400的細(xì)霧通過(guò)離開(kāi) 路徑205并離開(kāi)出口孔204。
[0095]可以選擇各種部件的尺寸，以進(jìn)一步減少阻塞的風(fēng)險(xiǎn)。例如閥桿302可以具有約3 毫米至約5.5毫米，如約3.5毫米至約5毫米，如約4毫米至約4.5毫米的直徑。同時(shí)，閥桿孔 303可以具有約0.5毫米至約0.75毫米，如約0.55毫米至約0.7毫米，如約0.6毫米至約0.65 毫米的直徑。此外，尾管孔310可以具有約0.75毫米至約2毫米，如約1毫米至約1.75毫米，如 約1.25毫米至約1.5毫米的直徑。進(jìn)一步地，氣孔306可以具有約0.1毫米至約0.5毫米，如約 0.15毫米至約0.45毫米，如約0.2毫米至約0.4毫米的直徑。通過(guò)選擇性地控制上述尺寸，可 噴霧的乳液的推進(jìn)劑可以保持基本上均勻地分布在整個(gè)乳液中以減少活性劑顆粒的沉降， 并且可噴霧的乳液可以作為細(xì)霧離開(kāi)出口孔204而較少地飛離，并且與例如使用促動(dòng)器相 比，能夠更均勻地分布。
[0096] IV.可噴霧的乳液的應(yīng)用
[0097]由于所使用的噴霧遞送系統(tǒng)的類型和可噴霧的乳液的特性的組合，可以將所述乳 液的基本上一致的涂層施加到表面。例如，本發(fā)明的乳液可以施加到皮膚的表面用于治療 各種皮膚病癥或刺激，如尿布疹、皮膚干燥、潰瘍、淺表割傷、刮傷、創(chuàng)傷和一級(jí)燒傷等。可以 治療的皮膚區(qū)域包括臀部，尤其是在尿布疹/失禁性皮炎的情況下，以及手臂、肘部、手、腹 部、背部、骶骨、尾骨、髖部、膝蓋、腳、腳踝、腳跟等。一旦乳液到達(dá)皮膚的表面，推進(jìn)劑可以 揮發(fā)，在皮膚上留下活性劑顆粒的基本上均勻的涂層。另外，活性劑顆?？梢砸曰旧暇鶆?的方式分布在整個(gè)涂層中。在所述乳液以基本上均勻的涂層的形式噴霧到皮膚上之后，存 在于皮膚上的乳液中的活性劑顆粒的量為基于得到的涂層(如排除了揮發(fā)的組分如推進(jìn)劑 的可噴霧的乳液）的總重量計(jì)約〇.25wt. %至約35wt. %，如約0.5wt. %至約30wt. %，如約 Iwt. %至約25wt. %，如約5wt. %至約 15wt. %。
[0098]通過(guò)參考以下實(shí)施例可以更好地理解本發(fā)明。
[0099] 實(shí)施例1
[0100] 由基礎(chǔ)乳液組合物形成可噴霧的乳液，其中添加推進(jìn)劑，該基礎(chǔ)乳液組合物包括 防腐劑相、油相、水相和活性劑顆粒。首先，為了制備基礎(chǔ)乳液組合物的防腐劑相，將防凍劑 添加到燒杯并使用螺槳攪動(dòng)。然后，將防腐劑添加到燒杯并使用配備錨式側(cè)擊式攪拌器的 攪拌機(jī)開(kāi)始混合。攪動(dòng)持續(xù)至少15分鐘直到溶液完全溶解。然后將防腐劑相靜置。
[0101] 接下來(lái)，為了制備基礎(chǔ)乳液組合物的油相，將潤(rùn)膚劑添加到單獨(dú)的燒杯并使用螺 槳攪動(dòng)以開(kāi)始混合，同時(shí)維持溫度在20°C和23°C之間，然后添加聚甘油-4異硬脂酸酯/十六 烷基二甲聚硅氧烷共聚醇/月桂酸己酯乳化劑，接著是十六烷基PEG/PPG-10/1二甲聚硅氧 烷乳化劑、山梨糖醇酐油酸酯乳化劑、聚山梨糖醇酯80乳化劑和辛基十二烷醇/辛基十二醇 木糖苷/PEG-30乳化劑。繼續(xù)通過(guò)攪動(dòng)混合，同時(shí)維持溫度在20 °C和25 °C之間。接下來(lái)，將硅 油添加到燒杯，同時(shí)維持溫度在20°C和23°C之間。然后使用均質(zhì)器攪動(dòng)，使用冷卻水維持溫 度在20°C和25°C之間，然后添加調(diào)理劑。繼續(xù)攪動(dòng)至少15分鐘直到溶液完全溶解，維持溫度 在20 °C和28 °C之間。得到的基礎(chǔ)乳液組合物的油相具有6至7的HLB值。
[0102] 接下來(lái)，在單獨(dú)的燒杯中制備基礎(chǔ)乳液組合物的水相。將水添加到該燒杯中，同時(shí) 將溫度維持在20°C至28°C。使用配備不銹鋼三螺槳刀片的攪拌器開(kāi)始混合。將水溶性調(diào)理 劑添加到燒杯并繼續(xù)混合至少15分鐘直到所有的固體溶解。然后將包含丙烯酸羥乙酯/丙 烯酰二甲基?；撬徕c共聚物、角鯊?fù)楹途凵嚼嫣谴减?0的粘度改性劑添加到燒杯中，并繼 續(xù)混合至少15分鐘。
[0103] 為了制備基礎(chǔ)乳液組合物，將油相燒杯的溫度維持在20°C至25°C。然后在均質(zhì)器 攪動(dòng)下，將水相緩慢轉(zhuǎn)移到油相燒杯，其中轉(zhuǎn)移時(shí)間為至少20分鐘。根據(jù)需要增加均質(zhì)器的 速度，同時(shí)將溫度維持在20 °C至25°C。然后將得到的油包水乳液遮蓋并混合至少30分鐘。然 后，將防腐劑相添加到燒杯，同時(shí)持續(xù)混合至少15分鐘，并維持溫度為20°C至25°C。在確保 所有的粉末離開(kāi)表面，并且根據(jù)需要增加混合速度之后，在均質(zhì)器攪動(dòng)下添加氧化鋅顆粒 并混合至少5分鐘，根據(jù)需要增加速度，并維持溫度在20°C至25°C。然后在均質(zhì)器攪動(dòng)下，添 加粘度改性劑淀粉辛烯基琥珀酸鋁并混合至少5分鐘，根據(jù)需要增加速度，并維持溫度在20 °(：至25°(：。之后，在均質(zhì)器攪動(dòng)下，將芳香劑添加到燒杯，并將乳液混合至少15分鐘。得到的 基礎(chǔ)乳液組合物具有7.42的HLB值。
[0104] 在基礎(chǔ)乳液組合物形成后，將其填充到氣溶膠噴霧容器，之后將容器的閥密封或 卷曲到容器的頂部。然后在約200鎊的壓力下，通過(guò)閥將HF0-1234ze推進(jìn)劑壓力填充到容器 中。得到的可噴霧的乳液包含推進(jìn)劑和活性劑顆粒的基本上均質(zhì)的共混物，并且包含 22wt. %的推進(jìn)劑和78wt. %的基礎(chǔ)乳液組合物?？蓢婌F的乳液具有約1.045的比重。在可噴 霧的乳液中使用的組分的重量百分比總結(jié)于下表1中。一旦作為基本上均勻的涂層噴霧到 表面(如皮膚)上，由于推進(jìn)劑的揮發(fā)，所述乳液包含10.4wt. %的氧化鋅顆粒。
[0106] 表1-可噴霧的乳液組分
[0107] 本發(fā)明的這些和其他修飾和改變可以被本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員實(shí)施，而不脫離本 發(fā)明的精神和范圍。此外，應(yīng)理解的是各種實(shí)施方案的方面可以整體或部分地互換。此外， 本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解的是前述描述僅以實(shí)例的方式，并且不旨在限制在這樣的所 附的權(quán)利要求中進(jìn)一步描述的本發(fā)明。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種可噴霧的乳液，其包含氫氟基推進(jìn)劑、乳化體系、油相、水相和活性劑顆粒，其中 所述乳化體系包含至少一種非離子型乳化劑，其中所述乳液具有約500厘泊至約10，000厘 泊的粘度和約2至約12的親水親油平衡(HLB)值。2. 權(quán)利要求1所述的可噴霧的乳液，其中所述乳化體系包含一種或多種非離子型親脂 性乳化劑和一種或多種非離子型親水性乳化劑，其中所述非離子型親脂性乳化劑與所述非 離子型親水性乳化劑的重量比為約5至約30。3. 權(quán)利要求2所述的可噴霧的乳液，其中所述非離子型親脂性乳化劑包括非交聯(lián)的二 甲聚硅氧烷多元醇、山梨糖醇酐脂肪酸酯、辛基十二烷醇或其組合。4. 權(quán)利要求2或3所述的可噴霧的乳液，其中所述非離子型親水性乳化劑包含使用聚甲 醛改性的山梨糖醇酐脂肪酸酯。5. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中所述推進(jìn)劑均勻地分布在整個(gè)乳 液中。6. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中所述活性劑顆粒均勻地分布在整 個(gè)乳液中。7. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中所述推進(jìn)劑以基于乳液的總重量 計(jì)約5wt. %至約95wt. %的量存在，和所述活性劑顆粒以基于乳液的總重量計(jì)約0.5wt. % 至約30wt.%的量存在。8. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中所述乳液為油包水乳液。9. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中所述油相占乳液總重量的約 lwt. %至約35wt. %，和所述水相占乳液總重量的約lwt. %至約50wt. %。10. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中所述油相包含硅油。11. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中所述水相包含水。12. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中水以基于乳液的總重量計(jì)低于 約50wt.%的量存在。13. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中所述乳液還包含粘度改性劑。14. 權(quán)利要求13所述的可噴霧的乳液，其中所述粘度改性劑包括羧酸聚合物、淀粉或其 組合。15. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中當(dāng)所述乳液在約21°C下在容器 中儲(chǔ)存3天時(shí)，所述乳液中的少于約3wt. %的活性劑顆粒沉降。16. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中所述推進(jìn)劑具有第一比重和所 述可噴霧的乳液具有第二比重，其中所述第一比重與所述第二比重之比為約0.7至約1.6。17. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中所述推進(jìn)劑在約21°C下具有低 于約60psi的蒸汽壓。18. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中所述推進(jìn)劑包含氫氟代烯烴或 氫氟代烷烴。19. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中所述活性劑顆粒包括防潮劑、抗 真菌劑、抗細(xì)菌劑、鎮(zhèn)痛劑、抗菌劑、麻醉劑、抗炎劑、止癢劑或其組合。20. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可噴霧的乳液，其中所述乳液還包含一種或多種潤(rùn) 膚劑、調(diào)理劑、防凍劑、防腐劑或其組合。21. -種形成可噴霧的乳液的方法，其包括： 形成基礎(chǔ)乳液組合物，其中所述基礎(chǔ)乳液組合物包含活性劑顆粒、乳化體系、油相和水 相，其中所述乳化體系包含至少一種非離子型乳化劑； 將所述基礎(chǔ)乳液組合物引入到噴霧容器中；和 將氫氟基推進(jìn)劑注入到所述容器中，其中所述可噴霧的乳液具有約500厘泊至約10， 〇〇〇厘泊的粘度和約2至約12的親水親油平衡(HLB)值。22. 權(quán)利要求21所述的方法，其中所述乳化體系包含至少一種非離子型親脂性乳化劑 和至少一種非離子型親水性乳化劑。23. 權(quán)利要求22所述的方法，其中所述非離子型親脂性乳化劑與所述非離子型親水性 乳化劑的重量比為約5至約30。24. 權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述非離子型親脂性乳化劑包括非交聯(lián)的二甲 聚硅氧烷多元醇、山梨糖醇酐脂肪酸酯、辛基十二烷醇或其組合。25. 權(quán)利要求22、23或24所述的方法，其中所述非離子型親水性乳化劑包括使用聚甲醛 改性的山梨糖醇酐脂肪酸酯。26. 權(quán)利要求21至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述乳化體系添加到油相。27. 權(quán)利要求21至26中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述基礎(chǔ)乳液體系還包含粘度改性劑。28. 權(quán)利要求27所述的方法，其中所述粘度改性劑包括羧酸聚合物、淀粉或其組合。29. 權(quán)利要求27或28所述的方法，其中將所述粘度改性劑添加到水相。30. 權(quán)利要求21至29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述活性劑顆?；旧暇鶆虻胤稚⒃?整個(gè)可噴霧的乳液中。31. 權(quán)利要求21至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述推進(jìn)劑基本上均勻地分散在整個(gè) 可噴霧的乳液中。32. 權(quán)利要求21至31中任一項(xiàng)所述的方法，還包括將一種或多種防腐劑、潤(rùn)膚劑、皮膚 調(diào)理劑、防凍劑或其組合添加到乳液。33. 權(quán)利要求21至32中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述推進(jìn)劑具有第一比重和所述可噴 霧的乳液具有第二比重，其中所述第一比重與所述第二比重之比為約0.7至約1.6。34. 權(quán)利要求21至33中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述可噴霧的乳液在約15 °C至約40 °C 的溫度下形成。
【文檔編號(hào)】A61K47/02GK105979932SQ201580007957
【公開(kāi)日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2015年2月11日
【發(fā)明人】T·丹恩, R·尼爾森, B·沃納, M·沃爾特
【申請(qǐng)人】明申醫(yī)藥公司