專利名稱：麻醉藥組合物、制劑和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)化學(xué)領(lǐng)域，更具體的是，涉及用于施行麻醉的制劑和組合物。
背景技術(shù)：
麻醉藥組合物的使用及其施用為時(shí)已久且應(yīng)用廣泛。特定的手術(shù)，包括醫(yī)學(xué)手術(shù)和口腔手術(shù)使用局部麻醉，其中所述手術(shù)的性質(zhì)只要求局部地靠近該手術(shù)的組織脫敏 (desensitized)。相反地，更全面地，和相應(yīng)地，侵入性手術(shù)將需要通過全身麻醉得到更全面的和全身性脫敏。在兩種情況中，麻醉藥的給藥和脫敏的獲得出現(xiàn)的一個(gè)困難是麻醉或脫敏狀態(tài)建立的速度。一般來說，麻醉藥必須穿過細(xì)胞壁并進(jìn)入以開始脫敏，獲得這樣的效果的時(shí)間是不同的。同樣地，特別在涉及通過注射局部給藥的情況下，得到麻醉效果的延遲時(shí)間延長。公知各種麻醉藥組合物和相應(yīng)的給藥方法，然而，最新提及的問題還沒有被有效地克服。另外，在涉及可注射劑型的情況下，麻醉師理想地希望具有這樣的劑型，其能預(yù)計(jì)量(pre-measure)并制備得用于立刻使用。然而，因?yàn)槟承┞樽硭幗M合物的儲(chǔ)存期有限，這些劑型必須保持在低溫下，或者保持在非制劑狀態(tài)，僅在將要實(shí)際給藥前制備。在涉及危重癥護(hù)理和急救室手術(shù)的情況下，由于需要配制劑型而延遲手術(shù)開始，這樣會(huì)提高手術(shù)的危險(xiǎn)性。另外，該劑型可以配制和冷藏保存，然而，保存在低溫或冷藏的這樣的劑型在給藥之前必須回到室溫，否則它們就沒有效果。因此，需要開發(fā)一種用于施與麻醉藥的劑型和組合物，其實(shí)現(xiàn)了貯存期的改善，又可以不需要冷藏保存，從而給藥到患者后能立即起效。本發(fā)明旨在實(shí)現(xiàn)上述目的。發(fā)明簡述根據(jù)本發(fā)明，公開了一種用于改善的麻醉藥劑型的組合物和相應(yīng)的制劑。相應(yīng)地， 這樣的劑型包含一種在使用時(shí)混合的儲(chǔ)存穩(wěn)定的組合物。該組合物包含一定量的儲(chǔ)存穩(wěn)定形式的透明質(zhì)酸酶，例如在第一隔室(compartment)中的，和在第二隔室中的常用麻醉藥組分例如利多卡因等，單獨(dú)或與其它輔藥或添加劑的混合物。兩個(gè)隔室優(yōu)選是密封的，在給藥時(shí)，隔室破裂以混合該組合物中的組分，之后給藥，例如通過注射。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，前述的組合物和制劑放置在多室注射器或類似裝置中，其實(shí)現(xiàn)該組合物的分離組分混合，其后便于將得到的溶液例如通過針等注射給藥， 以施與患者。透明質(zhì)酸酶制備成儲(chǔ)存穩(wěn)定的形式，如通過轉(zhuǎn)化到干燥狀態(tài)。可以例如通過冷凍干燥該液體形式，并將其轉(zhuǎn)化成粉末或顆粒狀態(tài)來完成這樣的制備。該組合物的其它組分可以以液體形式放置，當(dāng)將所述組分混合在一起時(shí)，其能夠與透明質(zhì)酸酶快速形成溶液。本發(fā)明的組合物、制劑和裝置也包含在試劑盒中，其中，例如，合適的單位劑型例如多室注射器可以是在室溫下預(yù)先制造或儲(chǔ)存的，用于即刻使用。已證實(shí)本發(fā)明的制劑顯著地改善儲(chǔ)存期和儲(chǔ)存穩(wěn)定性，并且在使用前不需要 冷藏。此外，認(rèn)為在所述麻醉藥組合物中存在的透明質(zhì)酸酶加速和促進(jìn)麻醉狀態(tài)的開始，因此改善了脫敏的品質(zhì)和對(duì)患者的相應(yīng)起始治療。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該劑型被放置在混合室分配器中，例如多室注射器，其中一些目前可購買得到。該劑型中成分的量和濃度可以變化，示例為5cc和IOcc 的注射器。因此，本發(fā)明的一個(gè)主要的目的是制備用于施與麻醉藥的制劑和組合物，其實(shí)現(xiàn)的加速和麻醉狀態(tài)的快速開始。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供前述的制劑和組合物，其證實(shí)在使用前改善儲(chǔ)存穩(wěn)定性。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供前述的組合物和制劑，其能改善儲(chǔ)存期而不需要冷藏。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供單元?jiǎng)┬秃拖鄳?yīng)的試劑盒，其包含放置在給藥裝置例如注射器的分離的容器中的本發(fā)明的制劑和組合物。參見隨后的詳細(xì)說明，其它目的和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將變得顯而易見。本發(fā)明的詳細(xì)說明根據(jù)本發(fā)明，容易獲得前述的目的和優(yōu)點(diǎn)。在其最寬泛的方面，本發(fā)明涉及一種用于改善的麻醉藥的組合物和制劑。更具體的是，本發(fā)明的組合物的特征在于，調(diào)配了麻醉劑和增強(qiáng)其給藥速率和范圍及相應(yīng)效果的成分的劑型。在一個(gè)具體的方面，得到的組合物顯示了一種意料不到的有效時(shí)間的增加，其優(yōu)于已知的麻醉藥組合物。認(rèn)為增強(qiáng)和延長本發(fā)明麻醉藥組合物的壽命和效果的成分是透明質(zhì)酸酶，其衍生自一組已知降解稱為葡糖胺多糖的特定的組織多糖的酶。某些透明質(zhì)酸酶的活性是非特異性的，其分解透明質(zhì)酸、軟骨素和相關(guān)的多糖，而其它的透明質(zhì)酸酶對(duì)透明質(zhì)酸是特異性的。另外，透明質(zhì)酸是在動(dòng)物細(xì)胞外結(jié)締組織中廣泛存在的多糖，認(rèn)為起將細(xì)胞連接在一起的作用。之前，透明質(zhì)酸酶被認(rèn)為是一種鋪展劑(spreading agent)，由于其能夠分解玻璃體液，其被用于治療青光眼等。有趣的是，透明質(zhì)酸酶與α-腎上腺素能受體拮抗劑組合已經(jīng)被用于輔助促進(jìn)由麻醉的恢復(fù)(參見US專利No. 6，432，401)。雖然這些作用具有特別和特定的治療重要性，但是其沒有暗示本文證實(shí)的透明質(zhì)酸酶的有價(jià)值的作用，并且事實(shí)上其中的教導(dǎo)與本文相反。具體的是，本發(fā)明的組合物是透明質(zhì)酸酶和麻醉藥制劑，例如利多卡因、普魯卡因等的協(xié)同組合，其獲得了預(yù)料不到的在麻醉藥給藥和起效方面的增強(qiáng)。更具體的是，本發(fā)明的組合物可以通過制備成多組分單元?jiǎng)┬停A(yù)料不到地改善貯存期和得到給藥容易性。相應(yīng)地，本發(fā)明提供通過注射器等給藥的單元?jiǎng)┬?，其包含在使用和給藥之前保持彼此分離的第一透明質(zhì)酸酶組分和第二麻醉藥組分。該第一透明質(zhì)酸酶組分可以制備成固體或干粉形式，并放置在一個(gè)液體不能透過的室或容器中。粉末形式的透明質(zhì)酸酶的制備可以通過冷凍干燥(低壓凍干法)液體物質(zhì)來進(jìn)行，并將其通過已知技術(shù)例如造粒等轉(zhuǎn)化為粉末。在使用之前，如此制備的粉末制劑有利地被包裝，并能穩(wěn)定的保持和儲(chǔ)存在室溫下，而不會(huì)顯示出降解或稀釋。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，該單元?jiǎng)┬涂梢允菃蝹€(gè)單元?jiǎng)┬停蚨褂眠^的分配器、容器等可以在使用后丟棄。 可以用于制備第二組分的合適的麻醉藥是眾所周知的，且它們的使用和流通為時(shí)已久，以非限制性實(shí)例方式包括局部麻醉藥例如利多卡因(lidocaine)、丁哌卡因(marcaine)、鹽酸普魯卡因(polocaine)、鹽酸利多卡因(xylocaine)、奴夫卡因 (novocaine)、普魯卡因(procaine)、丙胺卡因(prilocaine)、布比卡因(bupivacaine)、甲哌卡因(m印ivacaine)、卡波卡因(carbocaiine)、依替卡因(etidocaine)和左布比卡因 (chincocaine)。本發(fā)明的組合物可以按照用于這樣的制備的眾所周知的方式形成麻醉塊 (anesthetic blocks)0在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，該麻醉藥組分包含利多卡因和多種類似成分的混合物。相應(yīng)地，該麻醉藥組分可以包含利多卡因和選自甲哌卡因和布比卡因中的另外的麻醉藥的混合物。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述麻醉藥組分只包含利多卡因。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以制備成具有ι. O重量％ -至約5. 0重量％濃度的活性成分的溶液。如上所述和根據(jù)本發(fā)明一個(gè)重要的方面，本發(fā)明的麻醉藥組合物調(diào)配為在給藥時(shí)混合的分離的組分。因此，作為一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明包含用于混合和結(jié)合給藥的麻醉藥組合物的試劑盒。這樣的試劑盒可以制備成多室注射器，或與多室注射器一起使用，其中該麻醉藥制劑保存在溶液中，該溶液通過一個(gè)不漏液體的屏障與透明質(zhì)酸酶組分分離。另外，透明質(zhì)酸酶例如以粉末形式保存在密封室中，僅僅在開始施與該組合物時(shí)靠注射器起動(dòng)來混合?？梢杂糜诒景l(fā)明的合適注射器裝置以非限制性實(shí)例的方式在Vetter等人的US專利No. 6，817，987中公開，將其全部有效(operative)公開的內(nèi)容引入本文作為參考。在該專利中，給藥組合物的組分被調(diào)配并貯存在不漏液體的分隔中，僅在使用時(shí)混合，在注射前，由插入和壓迫柱塞以對(duì)裝置中的活塞施加壓力使各室之間的屏障破裂，引起組合物的組分緊密地混合。在本發(fā)明的另一的方面，本文制備和施與的組合物可以包含其它成分，例如補(bǔ)充治療劑、藥物等，其在注射部位用于釋放并治療組織。這樣的試劑的選擇和內(nèi)容物可以在本領(lǐng)域技術(shù)內(nèi)變化，并且可以由熟練的醫(yī)師或獸醫(yī)來決定。
實(shí)施例參考下列示例性的實(shí)施例將更好的理解本發(fā)明，其中所有成分的百分比都是重量百分比。實(shí)施例I第一制劑包含約20cc的2%利多卡因和1/100，000腎上腺素(儲(chǔ)備溶液)和大約 2000單位的透明質(zhì)酸酶(其以約8-lOcc體積的稀釋液給藥)的混合物。向該混合物中加入4%的純利多卡因溶液，用4%的純利多卡因填充容器或分配器以達(dá)到總共36cc。如此制備的混合物得到總共約66cc的混合物，其包含約30單位的透明質(zhì)酸酶/cc的3%利多卡因和1/400，000的腎上腺素。塊使用4cc該混合物/患者。實(shí)施例II
在另一個(gè)制劑中，配制包含100-110單位藥物和約1. 5cc的儲(chǔ)備利多卡因/腎上 腺素1/1 00，000的約0. 5cc的透明質(zhì)酸酶溶液，然后，給得到的混合物補(bǔ)充2cc的4%單獨(dú)利多卡因溶液，得到單個(gè)4cc注射塊。實(shí)施例III在另一個(gè)制劑中，制備一種布比卡因/利多卡因的混合物。特別的，將根據(jù)實(shí)施例 I制備的2cc的制劑與包含50單位的透明質(zhì)酸酶的2cc的7. 5%甲哌卡因混合，得到的制劑即可服用。本發(fā)明的組合物和劑型對(duì)于用于多種治療目的和手術(shù)的麻醉藥施與有用。因此， 例如，該組合物可以在多種外科手術(shù)前給藥制備為塊(block)，用于治療或預(yù)防牙科疼痛和眼部疼痛，無論是在外科手術(shù)之前還是在治療已存在的病癥中；和更普遍地，用于疼痛控制，例如作為治療方案的一部分。對(duì)于多個(gè)出版物，除了本文前述剛剛引用的之外，將其全部公開內(nèi)容引入本文作為參考。在本文中引用的任何參考文獻(xiàn)都不應(yīng)該認(rèn)為是對(duì)這些參考文獻(xiàn)作為本發(fā)明現(xiàn)有技術(shù)的一種認(rèn)可。雖然本文已經(jīng)參照具體實(shí)施方案、多種特定的材料、方法和實(shí)例描述和闡述了本發(fā)明，但應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并不局限于用于所述目的選擇的特定材料、材料的組合和方法。實(shí)際上，根據(jù)前述說明，除了本文描述的那些之外本發(fā)明的多種改變對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將變得顯而易見，這些改變落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有改善的功效和室溫儲(chǔ)存穩(wěn)定性的麻醉藥組合物，其包含作為輔藥的第一組分、和包含麻醉藥制劑的第二組分，所述第一和第二組分被隔離防止彼此接觸直到使用，所述第一組分包含透明質(zhì)酸酶的儲(chǔ)存穩(wěn)定的制劑，并且所述第二組分包含選自利多卡因、丁哌卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、奴夫卡因、普魯卡因、丙胺卡因、布比卡因、甲哌卡因、卡波卡因、依替卡因和左布比卡因的麻醉藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述組分在給藥時(shí)混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述透明質(zhì)酸酶制備成粉末形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述透明質(zhì)酸酶通過冷凍干燥制備成粉末形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述麻醉藥包含利多卡因和丁哌卡因的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述麻醉藥包含利多卡因和腎上腺素的混合物。
7 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述麻醉藥包含利多卡因和布比卡因的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述麻醉藥包含利多卡因。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中所述麻醉藥制備成具有濃度范圍為1.0重量％ 約 5. 0重量％的活性成分的溶液。
10.一種用于通過注射施與麻醉藥的單位劑型，其包含用作麻醉塊的4cc量的權(quán)利要求1的組合物。
11.權(quán)利要求10的單位劑型，其中所述組合物放置在具有多腔的注射器內(nèi)，每腔包含一種所述組分，其中通過操作該注射器來分配所述組合物，引起在分配之前如通過注射混合所述組分。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的單位劑型，其制備成單個(gè)劑型。
13.一種用于施與權(quán)利要求1的麻醉藥組合物的方法，其包含制備含有權(quán)利要求11所述的單位劑型的分配裝置，和操作所述注射器以將所述組合物分配到麻醉的預(yù)期部位。
全文摘要
一種用于例如通過注射施與局部麻醉藥的麻醉藥組合物，其包含含有透明質(zhì)酸酶的第一組分，和包含麻醉藥制劑的第二組分。該組合物是有效和高儲(chǔ)存穩(wěn)定的，并且具有可在室溫下存儲(chǔ)和給藥的優(yōu)點(diǎn)。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，該透明質(zhì)酸酶制備成干粉形式，如通過冷凍干燥。所述麻醉藥組分可以選自公知的麻醉藥，例如利多卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、奴夫卡因、普魯卡因、丙胺卡因、布比卡因、甲哌卡因、卡波卡因、依替卡因和左布比卡因。該組合物可以制備成用于多種目的的單位劑型，包括單個(gè)劑型，并且這樣的單位劑型可以在多室注射器或類似分配器中制備，其中該組分直到給藥時(shí)才混合。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102159183SQ200880115067
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2008年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月6日
發(fā)明者斯圖亞特·L·韋格 申請(qǐng)人:斯圖亞特·L·韋格